1、支气管哮喘的炎性机制及 吸入治疗 定义： 支气管哮喘是由嗜酸性粒细 胞、肥大细胞和 T淋巴细胞等多种炎性细 胞参与的气道慢性炎症。这种炎症使易 感者对各种激发因子具有气道高反应性 , 并可引起气道缩窄，表现为反复发作性 的喘息、呼吸困难、胸闷或咳嗽等症状 ，常在夜间和（或）清晨发作、加剧， 常常出现广泛多变的可逆性气流受限， 多数患者可自行缓解或经治疗缓解。 过去认为 支气管哮喘是一种 型 变态反应性疾病，由抗原通过 IgE机制作 用于肥大细胞，并释放出多种介质引起 支气管平滑肌收缩。 传统的治疗方法是首先采用支气管扩张 剂，然后试用所谓的 “抗过敏剂 ”，最后才 用糖皮质激素。这样的程序现在
2、已不正 确。 目前认为 以上观点不正确，至少 不全面。现在认为支气管哮喘是一种慢 性非特异性气道炎症。这种炎症有别于 细菌或病毒引起的炎症，而类似于风湿 性疾病的炎症。 不论何种类型的哮喘 不论哮喘严重程度如何 不论处于何种临床状态 气道的基本病理改变 炎症都是存在 的，只是程度轻重不同而已。 哮喘炎症的基本病理改变 程度不一的炎性细胞浸润； 气道黏膜下水肿，分泌物增多； 微血管通透性增加； 支气管平滑肌痉挛、收缩； 纤毛上皮脱落，基底膜暴露，杯状细胞 增生； 这些病理改变是通过炎性细胞释放的炎 性介质来介导的。 炎性细胞 嗜酸粒细胞 哮喘的特征性改变之一为气道内嗜 酸粒细胞浸润。嗜酸粒细胞可
3、释放白三 烯（ LTs）、血小板活化因子（ PAF） 等多种炎性介质，并可释放主要碱性蛋 白而对气道上皮产生损害作用，在气道 高反应性的形成中起着举足轻重的作用 。 炎性细胞 肥大细胞 肥大细胞为释放炎性介质的主要细胞，在抗原致 敏及运动、冷空气、烟雾等物理因素刺激下活化 并释放炎性介质。参与哮喘的速发与迟发相反应 。 释放的炎性介质有： 组胺、嗜酸粒细胞趋化因子（ ECF）、中性粒 细胞趋化因子（ NCF）、 5-羟色胺、 LTs、 PAF、血栓素 A2（ TXA2）、前列腺素（ PGs ）等。 炎性细胞 T淋巴细胞 T淋巴细胞释放的各种淋巴因 子（ GM-CSF、 IL-5、 IL-8、
4、IL- 10、 IL-12、 IL-3等）在多个环节 发生作用，促进气道炎症的形成， 参与气道高反应性的形成。 炎性细胞 中性粒细胞 中性粒细胞与气道高反应性有 关。可产生并释放包括 LTB4、 PGs 、 PAF等在内的多种炎性介质 炎性细胞 上皮细胞 气道高反应性与上皮细胞损害 有关。上皮细胞减少可使气道收缩 反应明显增强，其本身也可释放如 LTB4、 炎性细胞 肺泡巨噬细胞 巨噬细胞与过敏性炎症反应密切相关。 在相应刺激下可释放多种炎性介质，如 TXA2、 PGs、 PAF、 LTB4等。参与 速发相哮喘反应（ IAR）。 其释放的趋化因子（ PAF、 LTB4） 启动 并维持迟发相哮喘
5、反应（ LAR） 炎性介质对气道的作用 支气管痉挛： PAF、 LTs、 TXA2、组 胺、 PGF2、缓激肽等均可作用与气道 平滑肌引起收缩。 黏液分泌和黏膜水肿： LTs、 PGs、组 胺等可刺激杯状细胞增生，刺激交感神 经引起黏液分泌增多，使毛细血管通透 性增加产生黏膜水肿。 细胞浸润：炎性趋化作用。 上皮脱落和基底膜肥厚。 气道高反应性： PAF的作用最其强， TXA2、 PGs也可引起。 炎性机制 气道炎症的原因 过敏原、非特异性刺激物 、病毒感染、职业性、过敏性因素等。 作用于炎性细胞 嗜酸性粒细胞、肥大细胞 和 T淋巴细胞等。 使其释放各种炎性介质 LTs、 PGs、 PAF 、
6、 TXA2、组胺、各种趋化因子。 引起气道的炎症 细胞浸润、平滑肌收缩、 渗出增加、上皮损伤等。 哮喘发作。 治疗目标 控制哮喘症状至最轻，乃至无任何症状 ，包括夜间无症状。 使哮喘发作次数减至最少，甚至不发作 。 2激动剂用量减至最少，乃至不用。 所用药物副作用最小，乃至没有。 活动不受任何限制，与正常人一样工作 、生活、学习。 药物治疗（ 1）糖皮质激素 糖皮质激素是目前治疗哮喘最有效的药 物，对多种炎性细胞起作用而抑制哮喘 发病的多个环节。 主要作用机制包括干扰花生四烯酸代谢 如白三烯及前列腺素合成；减少微血管 渗漏；抑制细胞因子生成；抑制炎症细 胞迁移和活化；增加气道平滑肌对 2激 动
7、剂反应性等。 药物治疗（ 1）糖皮质激素 吸入 吸入激素有较强的呼吸道局部抗炎作用 ，连续、规则吸入一周后方能奏效，因 此在哮喘急性发作时应与 2激动剂吸入 或茶碱类合用，先吸入 2激动剂， 510 分钟后再吸入糖皮质激素。中度以上哮 喘需要长期吸入糖皮质激素治疗。 已长期口服激素的患者，吸入治疗可减 少所需口服的剂量，甚至代替口服治疗 。 药物治疗（ 1）糖皮质激素 口服 急性发作病情较重的患者应早期 口服糖皮质激素，以防病情恶化。一般 用强地松。也可用于糖皮质激素吸入治 疗无效的患者，可采用大剂量、短疗程 ，病情控制后及时减量、停药。对持续 口服糖皮质激素应慎重，只有在其他方 法无效，且已
8、证实口服糖皮质激素确能 减轻严重发作次数的情况下方可考虑。 强地松的维持剂量最好 10mg/d 。 药物治疗（ 1）糖皮质激素 静脉 严重哮喘发作时应及早通过静脉给予琥 珀酸氢化可的松和（或）甲基强地松龙，但注 射 46小时侯后才能起效，因此应尽早用药并 同时给予支气管扩张剂。极严重的病例应在短 期内（ 35天）使用较大剂量的糖皮质激素， 最好应用琥珀酸氢化可的松和（或）甲基强地 松龙（ 100300mg ）。待病情得到控制和缓 解后再逐渐减量，改为口服给药。临床症状控 制后再应用一周左右。连续用药两周以上者， 不应骤然停药，应先减量维持，以免复发。 药物： 二丙酸倍氯米松：必可酮（葛兰素）
9、布地奈德：普米克（阿斯特拉） MDI 布地奈德：普米克（阿斯特拉）都保 丙酸氟替卡松 布地奈德：令舒（阿斯特拉）压力雾化 疗程与剂量： 吸入激素使用多长时间多大剂量，尚无 统一的标准。剂量根据病情的轻重决定 ，一般为 200400 ug/d， 600g/d 可提高疗效，但不主张长期使用。使用 时间也因人而异，但不应少于一年，有 人主张终生使用。 副作用 ：吸入用药主要作用于呼吸道局 部，所用剂量较小，药物进入血液循环后在肝 脏迅速被灭活全身性不良反应发生较少。局部 不良反应为口咽部念珠菌感染、声音嘶哑或上 呼吸道不适，喷药后用清水漱口可减轻局部反 应和胃肠吸收。近年来有人认为，大剂量吸入 治疗
10、（ 600g/d）可提高疗效，但长期应用 可能对肾上腺皮质功能产生轻度抑制。 药物治疗（ 2）茶碱 茶碱具有舒张支气管平滑肌的作用 ，并具有强心、利尿、扩张冠状动脉的 作用，此外还可以兴奋呼吸中枢和呼吸 肌，为常用平喘药物，近几年研究结果 还显示小剂量茶碱具有抗炎和免疫调节 作用。 药物治疗（ 2）茶碱 口服 常用的有氨茶碱和控释型茶碱，用 于轻 中度哮喘发作，剂量通常为每日每 公斤体重 610mg 。控释型茶碱用后昼 夜血药浓度稳定，作用持久，尤其适用 于控制夜间发作。茶碱与糖皮质激素、 抗胆碱药联合用具有协同作用。但慎与 2激动剂联合使用，因为这样易于诱发 心律失常，如欲两药合用应适当减少
11、剂 量。 药物治疗（ 2）茶碱 静脉 氨茶碱加入葡萄糖溶液中，缓慢静脉注 射（注射时间不得少于 10分钟）或静脉点滴， 用于哮喘急性发作，重症病例且 24小时内未用 过氨茶碱者首次剂量为每公斤体重 46mg ， 继之以 0.60.8mg 的速度静脉点滴以维持其 平喘作用。务必注意药物浓度不宜过高，滴注 速度不能过快，以免引起心律失常、血压下降 、甚至突然死亡。对于老人、幼儿，心、肝、 肾功能障碍及甲状腺功能亢进者更需慎用。 药物治疗（ 2）茶碱 几个问 题 影响其代谢的因素及药物间相互作用： 多种药物可相互作用干扰茶碱的 清除。由于茶碱治疗浓度范围窄，对清 除率造成 25% 的改变即可影响临床
12、应用 ，当患者伍用有关药物时应尽量调节掌 握并加强治疗药物监测。 减少茶碱清除（一般 25% ）的 药物有：红霉素、环丙沙星、氧氟沙星 、诺氟沙星、甲氰咪胍、心得安、心痛 定、异博定、速尿等。 促进茶碱清除的药物有：异丙肾上腺素 、叔丁喘宁、糖皮质激素、苯妥英钠、 苯巴比妥、活性炭等均可使茶碱清除率 提高 25-80% 。 此外，茶碱的清除率个体差异大，且受 年龄、伴发病、吸烟、饮食等因素影响 。新生儿茶碱清除率明显低，肝脏疾病 及心功能不全清除率下降，吸用烟草及 大麻可加速清除。 副作用： 茶碱的不良反应包括胃肠道症 状（恶心、呕吐）、心血管系统症状（心动过 速、心律紊乱、血压下降），偶可心
13、奋呼吸中 枢，严重者可引起抽搐乃至死亡。由于茶碱的 有效血药浓度与中毒浓度接近，且个体代谢差 异较大，因此用药前须仔细询问近期是否用过 茶碱。有效安全的血药浓度应保持在 515g/ml ，如 20g/ml ，则不良反应明显 增多。最好在用药一开始即监测血药浓度。当 患者应用常规剂量治疗出现不良反应，或疗效 不明显，或有其他影响茶碱代谢因素时（如发 热、妊娠、肝脏疾患、充血性心力衰竭、合用 甲氰咪胍、喹诺酮类、大环内酯类药物），更 应监测血药浓度。 药物治疗（ 3） 2激动剂 2激动剂可舒张支气管平滑肌， 增加黏液纤毛清除功能，降低血管通透 性调节肥大细胞及嗜碱粒细胞介质的释 放。 2激动剂的分
14、类激动剂的分类 (Politiek法法 ) 4类类 起效迅速，维持时间短 q吸入型特布他林 q吸入型沙丁胺醇 1类类 起效迅速，维持时间长 q吸入型福莫特罗 3类类 起效慢，维持时间短 q口服型特布他林 q口服型沙丁胺醇 q口服型福莫特罗 2类类 起效慢，维持时间长 q吸入型沙美特罗 q口服型班布特罗 起效时间 作用 时间 维持治疗 按需治疗 药物治疗（ 3） 2激动剂 吸入 短效制剂：沙丁胺醇、叔丁喘宁，通过 MDI或 干粉剂吸入（ 200400g）， 510分钟即 可见效，疗效维持 46小时。全身不良反应轻 ，用于治疗轻度哮喘急性发作，或预防运动性 哮喘， 新一代长效制剂： salmete
15、rol 和 formoterol 吸入后药物作用持续 812小时， 适用于防治夜间和清晨哮喘发作和加剧者。 哮喘急性发作因呼吸困难不能有效地使用 MDI 时可将 0.5% 沙丁胺醇溶液 12ml 用生理盐水 稀释为 0.1% 的溶液，以压缩空气或压缩 O2为 动力吸入给药。 药物治疗（ 3） 2激动剂 口服 有多种短效 2激动剂供口服，常 在服药后 1530分钟起效。沙丁胺醇或 叔丁喘宁，一般用量 22.5mg ，每日 3 次，疗效维持 46小时，但心悸、骨骼 肌震颤等不良反应较多。 2激动剂的缓 释型及控释型制剂疗效维持时间较长， 用于防治反复发作性哮喘和夜间哮喘。 长期应用 2激动剂（包括
16、吸入和口服） 可造成 2受体功能下调，药物疗效下降 。 药物治疗（ 3） 2激动剂 静脉 哮喘严重发作时由于气道阻塞， 吸入用药效果较差，可通过肌肉或静脉 途径紧急给药，如沙丁胺醇，一次用量 一般为 0.5mg ，滴速 2-8 ug /min ， 全 身不良反应发生率较高，故应尽量少用 。 药物治疗（ 3） 2激动剂 几个问题 装置与方法同糖皮质激素 药物： 沙丁胺醇，喘乐宁气雾剂（葛兰素） 特布他林，喘康速气雾剂（阿斯特拉） ，博利康尼气雾剂 博利康尼干粉剂（都保） 博利康尼悬液（压力雾化） 长效：氟美特罗、沙美特罗，班布特罗 吸入 2激动剂的副作用 2激动剂用于哮喘治疗已数十年 。近年来，
17、一些研究在肯定气疗效的同 时也对应用价值提出了质疑。主要在以 下几个方面： “反跳性支气管收缩 ”：应用一段时间后肺 功能下降。 增加气道反应性（短期降低，长期增加 ） 潜在的影响：可抑制糖皮质激素的作用 快速耐受性：峰效应降低作用时间缩短 Spitzer的流行病学研究提出证据： 2 激动剂增加了死亡和濒临死亡的危险。 在以上几个方面也有许多研究提出了相 反的结论。 由于相互矛盾结果的出现，提醒人们在 研究其副作用时，应严密设计。 目前认为其对缓解哮喘患者的症状是有 益的，但同时存在上述令人困惑的问题 ，因而要避免滥用。对缓解期的患者不 应长期规律使用。而应以抗炎治疗为主 。 白三烯调节剂的作
18、用 白三烯（ LTs）是花生四烯酸酯氧化酶途径产生的一 组炎性介质。它对支气管平滑肌的收缩作用最强。参 与哮喘发病的各个环节。 降低气道的炎症反应 减少哮喘的发作 改善肺功能 减少哮喘症状 一定的支气管扩张作用 白三烯调节剂 药物治疗（ 5） 抗胆碱药 吸入抗胆碱药，如溴化异丙托品 ，可阻断节后迷走神经支，通过降低迷 走神经张力而舒张支气管，尚可防止吸 入刺激物引起的反射性支气管收缩，其 扩张支气管的作用较 2激动剂弱，起效 也较缓慢，但不良反应很少。可与 2激 动剂联合吸入治疗。某些哮喘患者应用 较大剂量 2激动剂不良反应明显，可换 用此类药物。尤其适用于夜间哮喘及痰 多的哮喘患者。可用 M
19、DI每日 3次，每次 2575g，或用 100150g/ml 的溶 液持续雾化吸入。 药物治疗（ 6） 其它 色甘酸钠：吸入，用于预防哮喘发作。 尼多酸钠：一种新的吸入抗炎药物。 酮替酚：口服，用于预防发作 速尿：吸入，可缓解哮喘症状 曲尼斯特： H1受体拮抗剂，可稳定肥大 细胞膜 吸入治疗药物、装置、方法 吸入疗法的地位 吸入治疗是哮喘治疗 (无论是急性发作治 疗还是维持治疗 )的首选方法 吸入皮质激素是哮喘的基本治疗药物 吸入疗法的优点吸入疗法的优点 l 作用直接迅速 l 局部药物浓度高，疗效好 l 所用药物剂量小 l 避免或减少全身用药可能产生的副 作用 影响药物沉积的因素 雾粒大小 5
20、 m 太大 20ml)用药量大， 浓度低 颗粒大小无选择性 不能雾化某些药物（如大分子化 合物和类固醇类药物） 病人耐受性差 不能彻底洗涤和消毒 机器寿命短 吸 入 装 置 年 龄 范 围 5 岁 雾 化 器 成 人 带 面 罩 的 储 雾 罐 储 雾 罐 都 保 不同年龄适用的吸入装置 理 想 的 可 用 的 不 能 用 的 4-5岁 方 法 MDI的方法 气雾剂的四步吸入法 (一 ) 1.移开喷口的盖，如 图所示拿着气雾剂 ，并用力摇匀。 气雾剂的四步吸入法 (二 ) 2.轻轻地呼气直到不 再有空气可以从肺 内呼出，然后立即 . 气雾剂的四步吸入法 (三 ) 3.将喷口放在口内， 并 合上
21、 嘴唇含着喷口。在 开始通过口部深深 地，缓慢地吸气同 时，马上按下药罐 将药物释出，并继 续深吸气。 气雾剂的四步吸入法 (四 ) 4.屏息 10秒，或在没有不 适的感觉下尽量屏息久 些，然后才缓慢呼气。 若需要多吸一剂，应等 待至少一分钟后再重做 第二、三、四步骤。 用后，将盖套回喷口上 。 气雾剂及储雾罐常发生的错误 不开盖 不充分摇匀 不同步 不屏气 忘漱口 与直接吸同样的错 误 气雾剂位置上下不 正 短而快的吸呼气 使用干布擦洗罐体 直接吸直接吸 +储雾罐储雾罐 pMDI(气雾剂 )的优点和不足 使用快捷 携带方便 多剂量装置 价格便宜 吸入技巧要求高 需要抛射剂 (氟利昂 ) 口咽
22、部沉积量高 优点 不足 pMDI加储雾罐的优点和不足 使用较 pMDI方便 无严格的协调性要求 无吸气流速要求 明显减少口咽部沉积 减少副作用 可用于几乎所有病人 包括老人，小孩 体积较大 ,携带不方便 仍需要抛射剂 塑料储雾罐由于静电作用可使 吸入量受到影响，使用金属储 雾罐可增加吸入量 优点 不足 DPI(干粉剂 )都保 的优点和 不足 与 pMDI相似的优点 肺沉积率较高 吸气启动，病人协 调性要求低 使用较 pMDI方便 不需抛射剂，纯药 粉，对病人无刺激 吸气流速依赖性，不适合 6岁儿童及严重哮喘发作 剂量定量时容易不准确 病人吸后无感觉 无准确计数装置 优点 不足 Accuhale
23、r准纳器的优点与 不足 低吸气阻力，病人只需较低 吸气流速，适合更小病人 协调性要求低，使用方便 , 预先设置好的剂量 ,输出稳定 性好 每一剂量铝箔塑封包装 , 防潮性能好 准确计数装置 不需抛射剂，无刺激 但病人吸后有感觉 吸气流速仍有依赖性，不 适合 20kg 5mg 一次， 24小时不超过四 次 q 体重 20kg 2.5mg 一次， 24小时不超过 四次 全乐宁雾化溶液的用法 1.50ml0.50ml儿童 1.50ml0.50ml 0.50ml1.50ml 成人及 12 岁 以上的儿 童 0.00ml2.00ml 加生理盐水全乐雾化溶液 每天可用药四次 视 病 情 而 定 谢谢大家
