1、肝性骨病的发病机制及诊疗进展 中华肝脏病学杂志 2014-03-04 发表评论 分享 慢性肝脏疾病（CLD）患者中出现骨矿物质密度（BMD ）整体改变的一种代谢性骨骼 疾病，称为肝性骨病（HO），表现为骨软化症和骨质疏松症，是 CLD 患者常见而又经常 被忽视的并发症。 HO 可严重影响患者的生活质量和长期预后。现通过对 HO 病因及发病机制、诊断、 治疗、预防等方面的研究进展进行综述，以期增加临床医生对 HO 的认识，达到预防 HO 发生，减少骨折风险，提高患者生活质量的目的。 一、病因及发病机制 HO 的病因是多因素的，根据基础肝脏疾病的不同其病因和严重程度也不同，HO 在 CLD 患者中
2、的发病率约为 20%50%，可发生于慢性胆汁淤积性肝病、慢性病毒性肝炎和 肝硬化、酒精性肝病、血色病、肝脏良恶性肿瘤及肝移植等患者中。其中慢性胆汁淤积性 肝病、慢性病毒性肝炎和病毒性肝硬化的平均患病率约为 13%-60%、20%和 55%，酒精 性肝病与骨质疏松的关系尚不十分明确。 CLD 患者骨质疏松症的发病机制尚未完全清楚。正常的骨代谢是骨组织不断进行改建 活动的一个复杂过程，主要包括破骨细胞介导的骨吸收和成骨细胞介导的骨形成。 在骨代谢过程中，每天都有一定量的骨组织被重吸收，又有相当数量的骨组织合成， 两者保持动态的平衡。当骨吸收增加或骨形成减少，则可引起骨质的丢失和骨质疏松症。 所有可
3、导致破骨细胞活性增加或成骨细胞功能受损的因素均可引起骨质疏松。HO 的发生 大多数被认为是由于成骨细胞功能受损，导致骨形成率降低。以下原因可能增加 HO 的发 生。 性别和激素： 睾酮与成骨细胞表面的睾酮受体结合，参与成骨细胞增生、生长因子及骨基质蛋白形 成等一系列代谢过程，对正常骨生长、代谢、骨量维持起到重要的调节作用。 男性 CLD 患者由于雌激素的灭活能力下降及雄激素转化为雌激素能力增加，使血中 雌激素水平相对升髙，后者通过反馈作用抑制下丘脑-垂体性腺轴导致促性腺激素和促肾上 腺皮质激素分泌减少，最终导致性腺功能低下，睾酮水平下降。 女性 CLD 患者除促卵泡成熟素和促黄体生成素水平显着
4、降低外，睾酮水平比男性降 低更明显 t51。睾酮水平低下使成骨细胞功能受损，引起骨质流失。 CLD 患者自身雌激素高于雄激素，但明显低于正常水平。雌激素对骨代谢的作用主要 表现为抑制破骨细胞活性，减少骨吸收。低水平的雌激素使破骨细胞活性增加，引起骨转 化降低，骨形成减少，特别是女性 CLD 患者绝经后会加速骨质流失。 遗传因素： 已经有研究证明某些基因的遗传多态性可促使慢性胆汁淤积性肝病患者发展为骨质疏 松症，包括 I 型胶原蛋白1 基因，维生素 D 受体和雌激素受体基因，低密度脂蛋白受体 结合蛋白 5 基因，胰岛素样生长因子基因等，但基因多态性尚未证明与具体骨折风险的增 加相关。 细胞因子：
5、 CLD 患者血清中细胞因子水平增加也会引起 HO。酒精性肝炎和肝硬化组与其年龄匹 配的对照组相比，血清白细胞介素-I、白细胞介素-6 和肿瘤坏死因子- 的水平较髙，后者 是强大的骨吸收刺激因子，并可直接抑制成骨细胞功能且增加其他细胞因子的形成，并可 刺激培养的成骨细胞合成 RNA 和前列腺素 E2，抑制胶原和骨钙素的合成以及 1,25（OH）维生素 D3 刺激的碱性磷酸酶活性。但也有报道认为细胞因子不是引起 HO 的 直接原因。 维生素 K 缺乏： 除肠道细菌合成的维生素 K 外，脂溶性维生素 K 的吸收需要胆汁协助。由于 CLD 患 者肝细胞功能受损，胆汁合成减少，肠道菌群失调，导致维生素
6、 K 合成和吸收减少。 除参与凝血外，维生素 K 的重要功能之一是成骨细胞合成骨钙素 骨软骨蛋白的一个 重要辅助因子 。骨钙素是骨组织中 3 种维生素 K 依赖蛋白之 I 具有调节破骨细胞活性， 偶联骨吸收和骨形成的作用。维生素 K 还可通过调节钙代谢影响骨代谢，可抑制成骨细胞 凋亡和破骨细胞活性。因此当维生素 K 缺乏时，骨钙素活性下降，破骨细胞活性增加，骨 形成减少。 钙和维生素 D 代谢异常： 维生素 D3 可促进小肠黏腆和肾小管上皮细胞对韩、磷的重吸收，并能通过增加破骨 细胞的数量使钙、磷释放人血，使血钙升高。 CLD 患者体内 25OH-D3 水平降低，使血钙降低，继发性甲状旁腺功能
7、亢进增加骨 转换并加快骨量丢失。引起 CLD 患者维生素 D 缺乏的主要因素是有限的紫外线照射和营 养不良或肠道吸收不良。然而，在慢性胆汁淤积性肝病患者中骨质疏松和维生素 D7JC 平 减少之间并没有显著的联系。 高胆红素血症： 动物实验证明非结合型胆红素的增加会损害成骨细胞的功能，这种作用是剂量依赖性 且是可逆的。 临床研究结果显示，血淸胆红素水平与骨破坏之间呈正相关，即原发性胆汁性肝硬化 和原发性硬化性胆管炎患者中骨质疏松与黄疽以同样的速度进展。但也有认为髙胆红素血 症不是慢性肝病患者骨密度改变的主要因素，两者关系还有待研究。 核因子 KB： 核因子 KB 受体活化因子配体和骨保护素（RA
8、NKL/0PG）系统通过调节破骨细胞活 性调节骨代谢 ll5a 破骨细胞的活性受患者 OPG/RANKL 比值的调控，即 RANKL 配体对破 骨细胞具有激活作用，而 OPG 起抑制作用。 CLD 患者的 0PG/RANKL 比值较髙，表明在激活破骨细胞活性时有配体的消耗，并 为防止骨量丢失代偿性的产生过量的 OPG。 胰岛素样生长因子 I 缺乏： 胰岛素样生长因子 I 是调节成骨细胞增殖和功能的旁分泌及自主分泌细胞因子。胰岛 素样生长因子 I 可刺激 I 型胶原合成，提髙基质沉积速率，抑制胶原降解，对于形成新骨 和维持骨基质具有重要作用。肝硬化患者肝脏合成胰岛素样生长因子 I 显著减少，导致
9、成 骨细胞数目和功能受损，引起骨质流失。 药物： 糖皮质激素（治疗3 个月或长疗程），袢利尿剂，消胆胺，免疫抑制剂等均可导致 Hd101。类固醇激素直接作用于骨细胞，通过增加破骨细胞活性，提高白细胞介素-I 和白 细胞介素-6 水平，减少成骨细胞分化、生成及寿命。 乙醇： 饮酒是 HO 的一个独立危险因素。它既是导致患者 BMD 降低的独立危险因素，又与 患者的年龄、低体质量指数和消极的生活方式有关。 酒精直接抑制成骨细胞的活性，增加骨质流失，即使不酗酒的长期持续饮酒的酒精性 肝病患者也有较低的 BMD，尤其是年轻的患者， BMD 甚至低于比其年长 10 岁的正常人。 二、诊断 CLD 的患者
10、出现骨痛、背痛、身高变矮、脆性骨折、脊柱后凸/脊柱侧弯时应瞀惕 HO 的发生，应及时检测血象和基本的生物化学指标，包括肝功能、钙磷代谢、性腺激素 和甲娜功能等，有条件时舰行骨代谢标志物和 BMD 检测。 双能 X 线骨密度仪是测量和评估 BMD 的最好方法酬。T 积分表示受检者 BMD 与同 性别骨峰值的差别，Z 积分表示受检者 BMD 在同性别同年龄组平均值的差别，当 T 积分 和（或）Z 积分低于正常参考值-I 个标准差时称为骨质疏松，低于正常参考值-2.5 个标准 差以上时称为骨质疏松症。 三、治疗 1.一般措施： 改变生活方式，经常进行适度的体育锻炼，并在戒烟、戒酒的同时加强营养支持。
11、建 议每天摄入 800IU 的维生素 D3 和 Ig 钙。 2.双膦酸盐类药物： 双膦酸盐类药物是强大的抗骨吸收的药物，它可以选择性的抑制破骨细胞的活性，减 少脊椎和非脊椎骨折的风险，有效防止原发性胆汁性肝硬化患者因激素引起的骨质疏松。 阿仑膦酸钠可以提髙原发性胆汁性肝硬化患者的 BMD，每周服用 I 次阿仑膦酸钠 70mg 比每日服用 10mg 更有效且具有较好的耐受性，避免与钙同服，并注意对食管的潜 在不良反应，利塞膦酸钠对食管黏膜的毒性作用较低，可以用来治疗伴食管静脉曲张的 HO1241。尽管双膦酸盐类药物治疗 CLD 患者的数据有限，但目前为止双膦酸盐类药物仍 是治疗 HO 的主要药物
12、。 3.雌激素受体调节剂： 雷洛昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂，已被批准用于预防和治疗绝经后骨质 K 松 症。它对腰椎和股骨颈的骨量方面有积极的影响，可降低椎体骨折，并减少绝经后骨质疏 松症的风险。 4.激素类药物： （1）甲状旁腺激素能促进骨形成，增加绝经后骨质疏松症患者的 BMD 并减少椎体 骨折的风险，但其在治疗 CLD 继发的骨质疏松症的数据有限； （2）降钙素能够抑制破骨细胞活性和数量，对 BMD 的影响小于双膦酸盐类药物， 其喷鼻剂已被批准用于治疗绝经后5 年的骨质疏松症妇女， CLD 患者应用的效果还不明 确； （3）皋丸激素替代治疗 CLD 相关性腺功能低下的男性患者，能有效
13、的增加 BMD， 雌激素和孕激素可替代治疗 CLD 相关性腺功能低下的女性患者，但可能会增加肝癌、乳腺 癌和心血管疾病的风险，应权衡它的利益和风险，使其得到更好的应用。 5.肝移植： 尽管原位肝移植术后，CLD 仍存在骨质流失和骨折风险增加的可能，但对接受原位肝 移植术后的原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎患者的前瞻性研究结果显示，移植 患者的骨质疏松得到长期改善因此，肝移植是慢性胆汁淤积性肝病患者治疗骨质疏松症的 一种长期有效的方法。 四、预防 骨质疏松症可以导致骨折发病率增加，并影响生活质量。因此，要对所有 CLD 患者 进行风险评估并及时预防 HO 的发生。特别是原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎 和酒精性肝硬化患者，以及性腺功能低下症的患者，要尽量避免负重运动和过量的乙醇摄 入，戒烟，摄入充足的钙和维生素，及时筛査和发现 BMD 的降低，特别是重复双能 X 线 骨密度仪检査。 长期皮质类固酵激素治疗时，要最大限度地减少剂量，并在 I 年内重复双能 X 线骨密 度仪检査，有比较明显的骨质疏松症倾向者，及时应用双膦酸盐类药物，双能 X 线骨密度 仪检碰行随访。 关键词： 慢性肝脏疾病 肝性骨病 骨矿物质密度
