血液中同型半胱氨酸的检测及意义[1].doc

1、1) 骨代谢指标是罗氏骨代谢全套检查（早晨空腹静脉血） 。 （1）骨形成标志物：P1NP（总 1 型原胶原氨基端延长肽） 、N-端骨钙素； （2）参与骨形成的标志物：25-羟维生素 D3、PTH（甲状旁腺素） ； （3）骨吸收标志物：-CTX（I 型胶原 C 端肽 CTX） 。 （4）影响骨代谢激素类：睾丸酮、雌二醇、性激素结合球蛋白、脱氢异雄酮硫 酸盐 （5）骨矿物：钙、镁、磷元素 血液中同型半胱氨酸的检测及意义 发布时间 02 年 09 月 11 日 09 时 20 分 卫生部临床检验中心 肖飞 郭健 由于同型半胱氨酸检测技术的发展，对其研究逐渐深入，近年来的研究表明同型半胱氨酸可 以作为

2、判断心务管疾病危险性的独立指标，并认为与传统的指标相比，同型半胱氨酸具有更高的 应用价值。本文综述了同型半胱氨酸的测定方法和临床意义。 1 同型半胱氨酸的代谢过程 人体内同型半胱氨酸作为蛋氨酸代谢的中间产物，其本身并不参与蛋白质的合成。蛋氨酸分 子含有 S 甲基；在与 ATP 作用生成 S 腺苷蛋氨酸后，可通过各种转甲基作用为体内已知的约 50 多 种具有重要生理活性的物质提供甲基。S 腺苷蛋氨酸在甲基转移酶作用下将甲基转移至另一物质后， 生成 S 腺苷同型半胱氨酸，后者进一步脱去腺苷，生成同型半胱氨酸。而同型半胱氨酸则可通过 N5 甲基四氢叶酸转甲基酶（EC1.1.1.68）及其辅酶维生素

3、B12 的催化作用，接受 N5 甲基四氢叶酸 提供的甲基，重新生成蛋氨酸。而此过程又是已知的体内能利用 N5 甲基四氢叶酸的唯一反应。故 同型半胱氨酸与体内一碳单位代谢有着密切关系。另外，同型半胱氨酸在胱硫醚-合成酶 （EC4.2.1.22）催化下也可与丝氨酸缩合生成胱硫醚，后者近一步生成半胱氨酸和 酮丁酸。 2 影响同型半胱氨酸水平的因素 血浆中的同型半胱氨酸约 70%与白蛋白结合，为结合型。其余的游离型则主要以二硫同型半胱 氨酸和以二硫键结合的同型半胱氨酸-半胱氨酸化合物形式存在，只有少量以还原型同型半胱氨酸 存在于血浆中。我们通常所指的是总的同型半胱氨酸浓度。 影响同型半胱氨酸水平最主要

4、的因素莫过于遗传与食物营养缺乏。遗传因素主要包括 N5 甲基 四氢叶酸转甲基酶及胱硫醚-合成酶的基因发生突变，引起酶的活性降低，从而导致高同型半 胱氨酸血症。现在已经证明 N5 甲基四氢叶酸转甲基酶的缺陷，在体内叶酸缺乏的情况下，可以引 起同型半胱氨酸浓度的明显升高。而根据 Mudd 等的研究，由遗传缺陷引起的胱硫醚-合成酶的 活性降低，可导致血浆中同型半胱氨酸的浓度超过正常值的十倍左右。 对近 1200 名老人的研究表明，体内同型半胱氨酸的水平与饮食有着密切的关系，血浆中维生 素 B6、B12 和叶酸的浓度越低，其同型半胱氨酸的浓度越高。由于动物蛋白中蛋氨酸的含量比植 物蛋白约高三倍左右，可

5、以产生较多的同型半胱氨酸，因此可对人体的动脉组织造成损伤。 其它因素包括性别、年龄、肾功能的损害、以及服用影响叶酸和 B 族维生素的药物，都可影 响同型半胱氨酸的水平。尤其是肾功的损害，会严重影响那些含硫氨基酸的排出，因为肾小管内 皮细胞的胱硫醚-合成酶对同型半胱氨酸的转化作用，被认为血液中的非蛋白结合型同型半胱 氨酸很重要的代谢途径。 3 同型半胱氨酸与心血管疾病 目前，对同型半胱氨酸的致病机理方面已经有了较为深入的研究。虽然过量胆固醇沉积是造 成动脉壁损伤的直接原因，但是临床上胆固醇的水平并不能作为动脉粥样硬化疾病的指标，这是 因为胆固醇在动脉壁的堆积与多种脂蛋白，尤其是低密度脂蛋白和高密

6、度脂蛋白有着密切的联系。 根据研究，如果当体内同型半胱氨酸代谢紊乱，浓度升高，就会形成同型半胱氨酸巯基内酯，可 与低密度脂蛋白形成复合体，随后被巨噬细胞吞噬，形成堆积动脉粥样硬化斑块上的泡沫细胞。 而且，同型半胱氨酸还可自发氧化，形成超氧化物和过氧化氢，这些产物会导致内皮细胞的损伤 和低密度脂蛋白的氧化，并可造成血管平滑肌持续性的收缩，引起缺氧，从而加速动脉粥样硬化 的过程。 不仅如此，同型半胱氨酸自发形成的巯基内酯化合物，可以和反式视黄酸共同引起血小板的 凝集，与此同时，同型半胱氨酸巯基内酯还可引起血栓素（TXB2）以及 PGF1R 的形成。这样就 会促进血凝块的形成，从而引起临应酬上常见的

7、梗塞性疾病。这在动物实验中也得到了验证。 当然，同型半胱氨酸还可通过其它一些途径诱发心血管疾病。它可诱导血管平滑肌细胞中新 的 mRNA 的形成，使动脉壁平滑肌细胞增殖，并造成动脉内皮细胞的脱落，加速粥样硬化的过程。 另外，由于 S 腺苷同型半胱氨酸是依赖 S 腺苷蛋氨酸的甲基化反应潜在的抑制物，所以同型半胱 氨酸浓度的升高，会影响体内许多物质的甲基化过程，从而影响机体的正常代谢。 4 同型半胱氨酸的检测方法 目前，同型半胱氨酸最主要的两种检测方法是高效液相（HPLC）方法以及荧光偏振免疫检测 （FPLA）方法。但已经有采用酶联免疫技术测定同型半胱氨酸的报道。 4.1 HPLC 法 HPLC

8、方法多采用柱前衍生化荧光检测技术。由于同型半胱氨酸在血液中以多 种形式存在，所以标本的收集和处理就比较重要。所采集的抗凝血液应立即分离出血浆。Pastore 等提出的衍生化方法较为简单，该法的衍生化过程全部在高效液相自动加样器内进行。首先将含 有硼氢化钠、二甲基亚砜和氢氧化钠的溶液，含有 EDTA 和二巯基苏糖醇的溶液，以及 1-辛醇，盐 酸溶液共同加入标本中，室温下混匀 1 分钟后，加入含有衍生化试剂 bromobimane 的缓冲液，混 匀 1 分钟后进样。色谱柱采用 150mm4.6mm 的反相 C18 柱,进样前用 pH3.6 的硝酸铵和甲酸铵缓 冲液平衡,然后用乙腈进行梯度洗脱.半胱

9、氨酸和同型半胱氨酸的保留时间分别为 3.76 和 4.14 分 钟。此方法灵敏度高，最低检测限可达 50nmol/L,在其线性范围内相关系统 0.99; 批内不精密 度为 3.3%,批间不精密度为 4.9%(n=10); 分离效果好,不仅能分析血液中的多种含硫氨基酸,还能 对尿液标本进行测定。 但是，由于 bromobimane 衍生化的产物较多，会产生较多的杂峰。故目前也有不少研究人员 使用特异性高的 SBD-F 作为衍生化试剂，但这种试剂以光不稳定，应避光操作，增加了操作的复 杂性。不过，也有研究人员使用其它试剂进行柱后衍生化，紫外检测方法，但其操作较为复杂。 4.2 荧光偏振免疫检测（F

10、PIA）法 FPIA 法灵敏度高，检测速度快，但价格昂贵，故短时间 期内不易普及。进行该检测时。首先也要用二巯基苏糖醇将结合型同型半胱氨酸还原出来，然后 通过物异性的 S 腺苷同型半胱氨酸合成酶催化同型半胱氨酸转变为 S 腺苷同型半胱氨酸类似物， 对特异性的单克隆抗体进行竞争性结合，引起示踪物偏光性的改变，从而检测出同型半胱氨酸的 浓度。这种方法检测速度每小时可达 20 个标本。 4.3 酶转换免疫测定法 这种方法也需要将同型半胱氨酸先转化为 S 腺苷同型半胱氨酸，然 后加入辣根过氧化物酶标记的单克隆抗体，最后加入辣根过氧化物酶的底物，并在 450nm 处检测。 加入蛋氨酸与半胱氨酸对检测结果

11、均无影响，无交叉反应。这种方法的检测结果与高效液相的检 测结果比较，相关系数为 0.986;经过 Bland-Altman Plot 方法比较的差异值小于2s。 5 同型半胱氨酸的参考值及临床意义 根据国外的报道，同型半胱氨酸的平均浓度男性约为 8.5mol/L,参考范围(4.5-13.9mol/L)。 近年来，同型半胱氨酸在临床上的应用主要作为心血管疾病，尤其是冠状动脉粥硬化和心肌梗塞 的危险指标，它的浓度升高程度与疾病的危险性成正比。另外，根据同型半胱氨酸的代谢特点， 维生素 B12、叶酸缺乏症以及遗传性 N5 甲基四氢叶酸转甲基酶、胱硫醚-合成酶基因缺陷也与 同型半胱氨酸浓度有密切关系，

12、但这些因素与心血管疾病的联系有待进一步研究。 摘自：临床检验杂志2000 年第 18 卷第 1 期 同型半胱氨酸 你知道吗? 2009-05-11 09:21:00 来源: 天津网- 天津日报(天津) 跟贴 3 条 手机看新闻 记者 任 勇 专家指出：血中同型半胱氨酸超标直接损伤神经血管，引发动脉硬化，是导致心 脑血管病、某些癌症、老年性痴呆等多种疾病的重要危险因素，人们至少应像对待血压、 血脂、血糖一样重视它 提起冠心病、中风等心脑血管病，人们很自然会想到血压、血脂、血糖。然而， “奇怪”的是，临床上有些心脑血管病患者并没有高血压、高血脂、高血糖、吸烟等情况； 还有些中风患者，虽然较好地控制

13、了血压、血脂、血糖，但仍会复发，这又是为什么？难 道除了血压、血脂、血糖外，另有“凶手”？ 近 10 余年来，医学家们通过大量研究，一个始终躲在公众视线之外，默默影响 着人体健康的重要指标逐渐浮出水面。它，就是“同型半胱氨酸”！ 长期从事同型半胱氨酸相关研究的天津医学会神经病学分会副主任委员、市第三 中心医院神经内科主任张哲成和天津中医二附院营养科主任张秋莲两位专家，日前接受本 报记者采访时一致指出，同型半胱氨酸是一个近年新发现的反映身体健康状况十分重要的 指标，对预测心脑血管病、恶性肿瘤、老年性痴呆等多种疾病的发病危险具有重要意义， 人们至少应像对待血压、血脂、血糖一样重视它！ 血同型半胱氨

14、酸水平 正常不超过 15mol/L 什么是同型半胱氨酸？对于大众的陌生，张哲成解释说，这是人体必需的氨基酸 蛋氨酸的中间代谢产物，在体内多种生物酶和维生素的协同作用下，它会进一步分解 为其他物质，经尿液排出体外或再次合成蛋氨酸，使血浆同型半胱氨酸维持在相对恒定水 平。正常情况下，它在人体血液中的含量很低，不超过 15mol/L。若超过这一数值，就为 高同型半胱氨酸血症，会对人体产生毒性作用，导致多种疾病。 同型半胱氨酸在体内的分解代谢，受两方面因素影响最大。一是与先天遗传有关 的某些生物酶的缺乏，另一个就是体内叶酸、维生素 B6、维生素 B12 等营养元素的缺乏 。这两种缺乏都会影响同型半胱氨

15、酸转化为其他物质，导致高同型半胱氨酸血症。 血液同型半胱氨酸水平还与年龄和性别有关。一般，年龄越大其水平越高，女性 低于男性，绝经前女性低于绝经后女性，这可能与雌激素对同型半胱氨酸的代谢调节有关 。此外，慢性肾功能不全、甲状腺功能低下、肝病、牛皮癣等慢性疾病，也会影响同型半 胱氨酸的分解代谢。还有研究显示，大量吸烟、酗酒、过多喝咖啡及长期精神压力大等， 会干扰机体整体代谢，间接造成高同型半胱氨酸血症。 高同型半胱氨酸血症 会直接损伤神经血管 高同型半胱氨酸血症有哪些危害呢？为搞清高同型半胱氨酸血症与脑卒中的关系 ，张哲成率领科研人员历时 10 余年，进行了系统深入的研究。近日，其两项子课题通过

16、市 科委专家鉴定，分别达国际先进和国内领先水平。他们调查发现，临床上近 40%的脑梗死 病人有高同型半胱氨酸血症，进一步对 150 余位脑梗死患者进行 5 年随访研究发现，在同 样严格控制血压、血糖、血脂的情况下，存在高同型半胱氨酸血症者有 44.26%复发，是正 常组的 3.62 倍。他们又通过动物实验显示，高同型半胱氨酸血症确实可直接损伤血管和神 经。从而有力证明，高同型半胱氨酸血症是导致缺血性脑卒中的一个重要独立危险因素。 国际营养学权威专家、英国帕特里克霍尔福德教授，在其撰写的营养圣经 中提出：同型半胱氨酸与心血管病显著相关，心血管病患者血液同型半胱氨酸水平往往超 过 15mol/L，

17、将其从 16mol/L降到最理想的 6mol/L，可把心血管病危险降低 75%。血液 同型半胱氨酸水平超过正常值后，每增加 5mol/L，脑卒中的发病危险就会上升 1.59 倍； 若在原水平降低 3mol/L，则脑卒中危险会降低 24%。乳腺癌、结肠癌、白血病等一些癌 症的发生，与同型半胱氨酸的相关性很明显，降低其水平可把患癌危险降低约 30%。血液 同型半胱氨酸水平超过 15mol/L的老人，患老年性痴呆的危险成倍增加 同型半胱氨酸 是人体最重要的健康指标之一，延长寿命的一个最佳方法，就是降低血液同型半胱氨酸水 平。 “过多同型半胱氨酸在血液中积蓄，会产生兴奋性毒性和神经毒性，直接损伤神 经

18、元，同时通过氧化应激反应，损伤血管内皮，导致动脉粥样硬化。这就是高同型半胱氨 酸血症会导致诸多疾病的原因。”张哲成表示。 预防应多吃果蔬均衡膳食 同型半胱氨酸每年都要查 高同型半胱氨酸血症，如何预防，又如何早发现呢？张秋莲表示，预防上最重要 的就是均衡膳食，避免蛋氨酸过量摄入，同时保证叶酸、维生素 B6 和维生素 B12 的摄入 。 她说，蛋氨酸在红肉、白肉、豆类、海产品中含量较多，叶酸主要存在于绿叶蔬 菜、水果、坚果、蛋、豆类、酵母及动物肝脏、肾脏中，维生素 B6 主要来源于瘦肉、花 生、糙米、绿叶蔬菜、香蕉等食物，维生素 B12 主要存在于肉类、动物内脏、鱼、禽、蛋 及贝类食品。可见，红肉

19、、白肉等高蛋白、高脂肪食物摄入过多，而富含叶酸、维生素 B6 、维生素 B12 的绿叶蔬菜、水果、动物肝脏和肾脏等摄入不足，是导致现代人高同型半胱 氨酸血症的主要原因。 因而，人们应适当多吃蔬菜、水果，每天保证摄入 500 克蔬菜、200 克水果，尤 其绿叶蔬菜要多吃；不吃肥肉，瘦肉每日摄入量不超过 100 克；豆类可适当多吃，每周 5 次，每次在 50 克左右；动物肝脏、肾脏每周应吃 1 至两次，每次约 25 至 50 克；适当多吃 糙米、全麦食物等粗粮。此外，戒烟限酒、少吃盐（每日不超 6 克）、少喝咖啡等，也对 降低同型半胱氨酸有益。 “血液同型半胱氨酸水平现已能临床检测，这一检查真应该

20、纳入健康体检常规项 目。”张哲成、张秋莲两位专家提醒说，人们应像测量血压、血脂、血糖一样，每年定期检 测同型半胱氨酸，一旦发现异常，需及时在专家指导下调整饮食，或补充叶酸、维生素 B6 、维生素 B12 制剂。 高同型半胱氨酸血症 百科名片 甲硫氨酸代谢障碍会导致高同型半胱氨酸血症，引起甲硫氨酸代谢障碍的原因有遗传和环 境营养两种因素。遗传因素引起三种关键酶即甲烯四氢叶酸还原酶(MTHFR)、胱硫醚缩合 酶(CBS)、甲硫氨酸合成酶(MS)缺乏或活性降低。先天性胱硫醚缩合酶缺陷症或胱氨酸尿 症纯合子表现为 CBS 酶严重缺乏，患者常早年发生动脉粥样硬化，而且波及全身大、中 、小动脉，病变弥漫且

21、严重，多较早死亡。 高 同 型 半 胱 氨 酸 血 症 简 介 六 十 年 代 末 ， Mc Cully 从 病 理 上 发 现 高 胱 氨 酸 尿 症 和 胱 硫 醚 尿 症 患 者 早 期 即 可 发 生 全 身 动 脉 粥 样 硬 化 和 血 栓 形 成 ， 七 十 年 代 初 他 又 通 过 动 物 模 型 证 实 同 型 半 胱 氨 酸 血 中 蓄 积 可 导 致 类 似 血 管 损 害 ， 八 十 年 代 人 们 提 出 高 同 型 半 胱 氨 酸 血 症 是 动 脉 粥 样 硬 化 和 冠 心 病 的 一 个 独 立 危 险 因 素 。 编 辑 本 段 同 型 半 胱 氨 酸 的

22、 代 谢 及 测 定 1. 代 谢 过 程 同 型 半 胱 氨 酸 又 称 为 高 半 胱 氨 酸 (Homocysteine,Hcy)， 是 甲 硫 氨 酸 的 中 间 代 谢 产 物 ， 在 体 内 由 甲 硫 氨 酸 转 甲 基 后 生 成 ， 有 两 种 去 路 ， 一 是 Hcy 可 在 胱 硫 醚 缩 合 酶 (C BS)和 胱 硫 醚 酶 的 催 化 下 生 成 半 胱 氨 酸 ， 需 要 维 生 素 B6 的 参 与 ， 或 经 巯 基 氧 化 结 合 生 成 高 胱 氨 酸 ， 另 外 Hcy 还 可 在 叶 酸 和 维 生 素 B12 的 辅 助 作 用 下 再 甲 基 化

23、 重 新 合 成 甲 硫 氨 酸 ， 此 过 程 需 甲 硫 氨 酸 合 成 酶 (MS)的 催 化 ， 并 且 必 须 有 N5-甲 基 四 氢 叶 酸 作 为 甲 基 的 供 体 ， 后 者 是 四 氢 叶 酸 经 5， 10-甲 烯 四 氢 叶 酸 还 原 酶 (MTHFR)催 化 而 产 生 。 2. 存 在 形 式 及 测 定 高 半 胱 氨 酸 在 体 内 主 要 以 还 原 型 、 胱 氨 酸 (氧 化 型 )、 高 半 胱 氨 酸 -高 半 胱 氨 酸 及 高 半 胱 氨 酸 -胱 氨 酸 二 硫 化 物 混 合 氧 化 型 等 形 式 存 在 ， 在 血 浆 中 有 游 离

24、和 蛋 白 结 合 体 两 种 ， 前 者 占 20%， 后 者 与 清 蛋 白 结 合 ， 占 70% 80%， 所 有 统 称 为 总 Hcy。 有 人 发 现 不 同 情 况 下 游 离 形 式 和 蛋 白 结 合 体 可 重 新 分 布 ， 较 高 的 温 度 或 储 存 时 间 较 长 ， 则 高 半 胱 氨 酸 迅 速 与 蛋 白 结 合 ， 而 游 离 体 含 量 很 少 。 血 液 离 体 后 红 细 胞 仍 可 不 断 地 释 放 Hcy 到 细 胞 外 液 中 ， 因 此 一 般 研 究 均 以 测 定 血 浆 标 本 为 主 ， 并 且 采 血 后 应 及 时 分 离 测

25、 定 或 冰 冻 。 Hcy 测 定 过 去 曾 用 氨 基 酸 分 析 仪 测 定 ， 比 较 复 杂 且 不 稳 定 ， 八 十 年 代 开 始 应 用 高 压 液 相 色 谱 技 术 (HPLC)检 测 ， 质 控 稳 定 ， 应 用 广 泛 。 Hcy 的 正 常 参 考 值 随 测 定 方 法 和 种 族 人 群 的 不 同 而 有 所 不 同 ， 一 般 正 常 空 腹 血 浆 总 Hcy 水 平 为 5 15mol/L。 3. 影 响 因 素 (1)性 别 和 年 龄 ： 血 浆 总 高 半 胱 氨 酸 水 平 存 在 男 女 性 别 差 异 ， 可 能 与 雌 激 素 调 节

26、Hcy 的 代 谢 有 关 ， 研 究 发 现 女 性 的 水 平 低 于 男 性 。 Jacobsen 等 人 应 用 HPLC 检 测 健 康 男 性 血 浆 总 Hcy 水 平 为 9.261.88mol/L， 女 性 水 平 为 7.852.29mol/L。 绝 经 前 女 性 水 平 (8.91.0mol/L)低 于 绝 经 后 女 性 水 平 (10.22.5mol/L)， 因 此 有 人 认 为 绝 经 前 女 性 较 低 的 同 型 半 胱 氨 酸 水 平 为 防 止 动 脉 粥 样 硬 化 和 心 血 管 疾 病 的 预 防 因 素 之 一 。 年 龄 越 大 其 高 半 胱

27、 氨 酸 水 平 越 高 。 (2)饮 食 和 药 物 ： 高 动 物 蛋 白 饮 食 中 甲 硫 氨 酸 含 量 较 高 ， 摄 入 过 多 易 引 起 Hcy 水 平 升 高 ， 蔬 菜 和 水 果 中 叶 酸 和 维 生 素 B 含 量 高 ， 往 往 有 助 于 降 低 Hcy 水 平 。 药 物 中 如 长 期 口 服 避 孕 药 的 女 性 易 致 维 生 素 B6 缺 乏 ， 氨 甲 喋 呤 、 三 乙 酸 氮 尿 苷 等 抗 肿 瘤 药 物 由 于 抑 制 叶 酸 代 谢 可 引 起 同 型 半 胱 氨 酸 水 平 升 高 ， 而 青 霉 胺 可 降 低 血 浆 Hcy 水 平

28、 。 (3)某 些 疾 病 状 态 ： 慢 性 肾 功 能 不 全 患 者 血 浆 Hcy 水 平 升 高 ， 并 且 与 血 清 肌 酐 值 呈 正 相 关 。 接 受 肾 脏 移 植 的 患 者 测 定 Hcy 水 平 也 高 于 正 常 对 照 组 。 甲 状 腺 功 能 低 下 、 肝 病 、 牛 皮 癣 等 患 者 均 可 有 轻 中 度 高 半 胱 氨 酸 水 平 升 高 。 编 辑 本 段 高 同 型 半 胱 氨 酸 血 症 的 发 病 原 因 目 前 研 究 较 多 的 主 要 是 轻 中 度 高 同 型 半 胱 氨 酸 血 症 ， 发 现 编 码 MTHFR、 CBS、 MS

29、 酶 的 基 因 发 生 碱 基 突 变 或 插 入 、 缺 失 ， 引 起 相 应 的 酶 缺 陷 或 活 性 下 降 。 环 境 营 养 因 素 指 代 谢 辅 助 因 子 如 叶 酸 、 维 生 素 B6、 B12 缺 乏 ， 这 些 因 子 在 同 型 半 胱 氨 酸 代 谢 反 应 中 为 必 需 因 子 ， 均 可 导 致 高 同 型 半 胱 氨 酸 血 症 的 发 生 。 许 多 研 究 已 经 证 实 冠 心 病 患 者 血 浆 同 型 半 胱 氨 酸 升 高 以 及 血 清 叶 酸 、 维 生 素 B6、 B12 水 平 下 降 高 同 型 半 胱 氨 酸 血 症 和 冠 心

30、 病 的 关 系 1970 年 McCully 利 用 高 同 型 半 胱 氨 酸 饮 食 制 作 动 物 模 型 ， 结 果 小 鼠 发 生 全 身 动 脉 粥 样 硬 化 ， 累 及 大 、 中 、 小 动 脉 ， 引 起 各 脏 器 如 心 、 脑 、 肺 、 脾 、 肾 等 组 织 梗 塞 。 临 床 上 发 现 高 胱 氨 酸 尿 症 患 者 早 年 多 因 全 身 动 脉 粥 样 硬 化 和 血 栓 形 成 ， 死 于 脑 梗 塞 和 心 肌 梗 塞 ， 与 其 血 中 同 型 半 胱 氨 酸 水 平 升 高 有 关 。 近 年 来 发 现 一 些 冠 心 病 患 者 不 存 在

31、传 统 的 危 险 因 素 如 高 血 压 、 高 脂 血 症 、 糖 尿 病 、 吸 烟 等 ， 其 中 轻 、 中 度 高 同 型 半 胱 氨 酸 血 症 占 一 定 比 例 ， 尤 其 较 年 轻 发 病 者 ， 因 此 高 同 型 半 胱 氨 酸 血 症 作 为 一 种 新 的 独 立 的 动 脉 粥 样 硬 化 和 冠 心 病 危 险 因 素 在 近 十 年 来 受 到 人 们 关 注 。 研 究 显 示 ， 10%的 冠 心 病 患 者 与 同 型 半 胱 氨 酸 升 高 有 关 ， 轻 、 中 度 同 型 半 胱 氨 酸 水 平 升 高 可 使 心 血 管 疾 病 死 亡 危 险

32、 性 增 加 4 6 倍 ， 血 浆 总 Hcy 水 平 每 升 高 5 mol/L 则 冠 心 病 危 险 性 男 性 增 加 60%， 女 性 增 加 80%， 相 对 危 险 性 男 性 为 1.6， 女 性 为 1.8， 相 当 于 总 胆 固 醇 每 升 高 20mg/dL 的 危 险 性 ， 因 此 成 为 冠 心 病 的 一 个 独 立 危 险 因 素 。 Stampfer 等 人 对 血 浆 高 半 胱 氨 酸 水 平 和 心 肌 梗 塞 危 险 性 进 行 前 瞻 性 研 究 ， 结 果 表 明 患 者 组 Hcy 水 平 高 于 对 照 组 (分 别 为 11.14.0mm

33、ol/ml 和 10.52.8mmol/ml， P =0.03)， 位 于 最 高 5%区 间 与 90%以 下 区 间 的 人 群 相 对 危 险 性 为 3.1(95%可 信 区 间 1.3 6.9)。 Arnesen 等 研 究 表 明 冠 心 病 患 者 组 血 清 Hcy 水 平 明 显 高 于 正 常 组 (分 别 为 12.7 4.7mol/L 和 11.33.7mol/L,P=0.002)， 血 清 Hcy 水 平 每 升 高 4mol/L 则 冠 心 病 相 对 危 险 性 为 1.41。 血 浆 同 型 半 胱 氨 酸 水 平 与 冠 状 动 脉 病 变 血 管 的 支 数

34、 有 一 定 关 系 ， 有 人 研 究 结 果 表 明 ， 单 支 、 双 支 、 多 支 血 管 病 变 的 患 者 血 浆 Hcy 水 平 呈 逐 级 上 升 趋 势 。 并 且 与 血 管 病 变 的 严 重 程 度 有 关 ， 研 究 表 明 ， 冠 状 动 脉 狭 窄 99%的 患 者 血 浆 Hcy 水 平 明 显 高 于 狭 窄 75%的 患 者 。 血 浆 同 型 半 胱 氨 酸 水 平 还 与 冠 心 病 患 者 的 远 期 预 后 、 生 存 率 、 病 死 率 有 关 。 发 病 机 制 高 胱 氨 酸 尿 症 患 者 尸 检 病 理 可 见 动 脉 内 膜 纤 维 性

35、 斑 块 ， 弹 力 层 破 坏 ， 疏 松 结 缔 组 织 增 生 ， 间 质 细 胞 部 分 溶 解 ， 线 粒 体 破 坏 。 同 型 半 胱 氨 酸 水 平 升 高 引 起 动 脉 粥 样 硬 化 和 冠 心 病 的 作 用 机 制 可 能 有 以 下 几 种 。 1. 内 皮 毒 性 作 用 同 型 半 胱 氨 酸 可 引 起 内 皮 细 胞 损 伤 ， 尤 其 合 并 高 血 压 时 更 易 受 损 ， 并 且 破 坏 血 管 壁 弹 力 层 和 胶 原 纤 维 。 机 制 可 能 是 ： (1)自 身 氧 化 作 用 ， 产 生 羟 自 由 基 、 过 氧 化 氢 等 氧 自 由

36、 基 ， 引 起 蛋 白 质 损 伤 ， 酶 、 受 体 功 能 障 碍 ， 以 及 诱 导 产 生 应 激 蛋 白 ， 清 除 氧 自 由 基 的 酶 活 性 降 低 。 (2)一 氧 化 氮 合 成 酶 受 到 抑 制 ， 内 皮 依 赖 性 血 管 舒 张 因 子 (EDRF)产 生 减 少 ， 生 物 活 性 下 降 ， 使 内 皮 依 赖 性 血 管 扩 张 作 用 严 重 受 损 。 (3)内 皮 细 胞 表 型 发 生 改 变 ， 干 扰 纤 溶 酶 原 激 活 物 的 结 合 位 点 。 (4)改 变 内 皮 细 胞 基 因 表 达 ， 诱 导 细 胞 凋 亡 。 2. 刺 激

37、 血 管 平 滑 肌 细 胞 增 生 同 型 半 胱 氨 酸 可 直 接 诱 导 血 管 平 滑 肌 细 胞 增 殖 。 与 fos 基 因 、 ras 基 因 、 促 有 丝 分 裂 原 、 促 丝 裂 素 激 酶 等 均 有 关 。 并 通 过 信 号 传 导 方 式 ， 干 扰 血 管 平 滑 肌 细 胞 的 正 常 功 能 。 3. 致 血 栓 作 用 Hcy 促 进 血 栓 调 节 因 子 的 表 达 ， 激 活 蛋 白 C 和 凝 血 因 子 、 ， 血 小 板 内 前 列 腺 素 合 成 增 加 ， 从 而 促 进 血 小 板 粘 附 和 聚 集 。 4. 脂 肪 、 糖 、 蛋

38、 白 代 谢 紊 乱 动 脉 内 皮 损 伤 ， Hcy 可 促 进 脂 质 沉 积 于 动 脉 壁 ， 泡 沫 细 胞 增 加 ， 还 可 改 变 动 脉 壁 糖 蛋 白 分 子 纤 维 化 结 构 ， 促 进 斑 块 钙 化 ， Hcy 可 促 进 低 密 度 脂 蛋 白 氧 化 。 治 疗 对 于 高 同 型 半 胱 氨 酸 血 症 的 治 疗 ， 针 对 其 发 病 原 因 ， 一 方 面 补 充 叶 酸 和 维 生 素 ， 有 人 研 究 发 现 即 使 叶 酸 水 平 未 降 低 的 患 者 ， 补 充 叶 酸 和 维 生 素 也 可 促 进 Hcy 代 谢 ， 降 低 同 型 半

39、 胱 氨 酸 的 水 平 ， 而 且 二 者 应 联 合 补 充 效 果 更 好 ， 每 天 口 服 200g 叶 酸 可 使 高 半 胱 氨 酸 水 平 降 低 4mol/L。 另 一 方 面 限 制 甲 硫 氨 酸 的 摄 入 ， 饮 食 中 减 少 动 物 蛋 白 摄 入 量 。 对 于 相 关 酶 基 因 突 变 的 基 因 治 疗 尚 未 研 究 。 目 前 对 于 高 同 型 半 胱 氨 酸 血 症 与 冠 心 病 的 因 果 关 系 尚 存 在 分 歧 ， 降 低 同 型 半 胱 氨 酸 水 平 是 否 降 低 冠 心 病 的 危 险 性 尚 缺 乏 大 型 临 床 研 究 。