1、欧 盟 药 品 管 理 规 则 第 4 卷 药 品 生 产 质 量 管 理 规 范 1998 版 欧洲共同体 （译文： 肖文森 译文日期 2004-9-13） 前言 欧洲共同体制药工业在药品的开发，生产和控制过程中保持高标准的质量保证。 上市许可系统保证由有能力的权威机构对药品的安全，质量和有效性是否达到相应的规定进行评估。生产许可 系统保证在欧洲市场上获准销售的药品是由授权的生产商生产，其日常活动由权威机构定期检查。无论是在欧 共体之内销售，还是在欧共体之外销售，所有欧共体的药品生产企业都必须通过生产许可。 有两个药品生产和质量管理指导原则，药品生产和质量管理规范(GMP)和指南来源于两个指
2、导原则, 一个是人 用药物指导原则(指导原则 91/356/EEC) 一个是兽用药物指导原则(指导原则 91/412/EEC)，这两个指导原则1991年被欧共体采纳。 根据这些原则，制定了详细的药品生产和质量管理规范，用于对申请生产许可的企业进行评估和对药品生产企 业进行检查的基础。 GMP的原则和详细的指南适用于需要按照第16条75/319/ EEC和修改的第24条81/851/EEC 要求认证的所有的操 作。也与所有其它大规模药品生产过程,诸如医院负责的临床试验用药的制备有关。 所有的成员国和工业企业本身都同意GMP适用于人用药物的生产，也适用于兽用药物的生产。 在两个附录中对兽用药品和兽
3、用免疫药品的GMP指南做了详细的调整。 指南用章来表述，每章用标题来概括章节的原则内容。第一章质量管理列出了药品生产的质量保证的基本概念。 后续各章的原则列出了质量保证的目标和提供了足够的让生产商在执行这一原则时所必须考虑的基本要素。 这一指南除了在9个章节中表述了GMP的基本要素外, 还包括一系列附录提供了与之有关的活动的特定范围的 细节。有时几个附录同时使用，如关于无菌制剂，辐射性药物，生化药物的附录。 在附录后还列出了这一指南所使用的术语表. 指南的第一版在 1989 年出版, 包括一个无菌药品生产的附录。 第二版在1992 年1月出版; 欧共体指到原则包括给人用药品和兽用药品的GMP提
4、供原则和指南的欧共体于1991 年6月 13 日颁布的91/356指导原则和 1991 年7月 23 日颁布的91/412 指导原则。第2版还包括12个附录。 第三版中指南的基本要求无修改，增设共14个附录。 附录1 无菌药品的生产有修改。附录13 关于临床试验用药的生产，在第2版中未收载，在该版中修改录入。 附录14关于用人的血液和血浆制备的药品，第二版中未收载，收载在该版中，1998年更改。 该指南不包括生产过程中生产人员的安全方面的内容。这在某些药品如高活性，生物制品或放射性药品的生产 过程中可能尤其重要，但这方面的问题有专门的国家法律和其他共同体部门负责。 该指南说明了上市许可与产品质
5、量、安全和疗效的联系及与获得生产许可的生产企业的所有的生产、控制和放 行销售的系统的协调和合作的要求。 药品的生产多年来是按照药品生产质量管理规范来进行的，药品生产不是由 CEN/ ISO 标准来管理。欧洲标 准组织可能采纳统一后的标准用于药品部分关于质量体系的执行的工具。CEN/ ISO 标准正在被考虑但其标准 的术语尚未在该指南第3 版中执行。 公认有一些可接受的方法，在该指南叙述的内容之外，可以满足质量保证的原则。该指南不是用来限制经过验 证和能够保证不低于该指南的质量保证水平的新概念和技术的发展。 该指南定期校订. 目次 目录表 序 . iii 指导原则. 1 欧共体1991 年6月
6、13 日颁布的指导原则91/356/ EEC指导原则 制定人用药品的生产质量管理规范的原则和指南 . 3 欧共体1991 年7月 23 日颁布的指导原则91/412/ EEC指导原则 制定兽用药品的生产质量管理规范的原则和指南 . . 11 药品生产质量管理规范. 19 基本要求 . 21 第 1 章: 质量管理 . 23 原则 . 23 质量保证 . 23 药品生产质量管理规范. . 24 质量控制 . 25 第 2 章: 人员 . 27 原则 27 一般要求 27 关键人员 27 培训 . 29 人员卫生 29 第 3 章: 厂房设施及设备 . 31 原则 31 厂房设施. 31 一般要求
7、. . 31 生产区域 . 31 储藏区域 32 质量控制区域 . 33 辅助区域 33 设备 . 34 第 4 章: 文件 35 原则 . . 35 一般要求. . 35 必需的文件 . 36 质量标准 36 原料和包材的质量标准 . 36 中间体和半产品的质量标准 . 36 成品的质量标准 . 36 生产处方和生产方法 . 37 包装方法 . 37 批生产记录 . 38 批包装记录 . 39 程序和记录 . 39 接收 39 取样. 40 检验 40 其他. 40 第 5 章: 生产 . 43 原则 43 一般要求. . 43 交叉污染的预防 . 44 验证 45 原辅料 . 45 生产操
8、作: 中间体和半产品 . 46 包装材料 . 46 包装操作 . . 46 成品 48 不合格品，返工和退货 . 48 第 6 章: 质量控制 49 原则 49 一般要求 . . 49 实验室管理规范. . 49 文件 . 50 取样. 50 检验 . 51 第 7 章: 委托加工和检验 . 53 原则 53 一般要求 53 委托方 53 受托方 54 合同 . 54 第 8 章: 投诉及产品召回 55 原则 55 投诉. 55 召回 55 第 9 章: 自检. 57 原则 57 附录. 59 附录1 无菌药品的生产 61 原则. 61 一般要求. 61 隔离技术 . 64 吹/填充/密封技术
9、. 64 最终灭菌产品. 65 无菌制备 . 65 人员 . 65 厂房设施. 67 设备 68 消毒 . 68 加工 68 灭菌 70 热灭菌 . 70 湿热 71 干热 71 辐射灭菌 71 环氧乙烷灭菌 72 在最终容器中不能灭菌的药品的过滤. 73 无菌产品的完成 73 质量控制 74 附录2 人用生物制品的生产 .75 范围 75 原则. 75 人员 . 76 厂房设施和设备 .77 动物房和饲养 . 78 文件 . 78 生产 78 原辅料. 78 菌种批和细胞库系统 79 操作原则 79 质量控制 80 附录3 放射性药物的生产 . . 81 原则. 81 人员 . 81 厂房设
10、施和设备 .81 生产 82 质量控制 . 82 销售和召回 . 82 附录4 除免疫药品外兽用药品的生产 . 83 药用和食品混合品的生产 . 83 外寄生虫杀灭剂的 生产 84 兽用药物的生产 84 样品的 留样 84 无菌兽用药品 . .84 附录5 兽用免疫药品的生产 . .85 原则. 85 人员 .85 厂房设施. 86 设备 . 88 动物和动物房. 90 消毒废物处理 .90 生产 90 原辅料 .90 质量控制 93 附录6 药用气体的生产 95 原则. 95 人员. 95 厂房设施和设备. 95 生产和质量控制 . 96 标签 98 储藏放行. 98 附录7 植物药品的生产
11、 . 99 原则. 99 厂房设施. 99 储藏区. . 99 生产区域 99 文件. 99 原辅料的质量标准. 99 生产方法 100 取样 100 质量控制 100 附录8 原辅料和包材的取样 . 103 原则 103 人员 103 原辅料 103 包装材料 104 附录9 液体制剂，乳剂，软膏剂的生产 105 原则. 105 厂房设施和设备. 105 生产 . 105 附录10 压力定量计量吸入气雾剂的生产 . 107 原则 107 一般.要求. 107 厂房设施和设备 107 生产和质量控制 . 107 附录11 用计算机处理系统 109 原则. 109 人员. 109 认证 . 10
12、9 系统. 109 附录12 离子化辐射生产药品 113 介绍 113 职责. 113 放射量测定 114 过程的验证 114 厂房设施的确认 115 一般要求 115 伽马射线辐射器. 115 电子光束辐射器 116 再确认 . 117 厂房设施. 117 生产 . 117 伽马射线辐射器. 117 电子光束辐射器. 118 文件 . 118 微生物监测 118 附录13 临床试验药品的生产 . .119 介绍 119 术语 120 质量管理 121 人员 121 厂房设施和设备. 121 文件 . 122 订单 122 产品质量标准文件 122 生产处方和生产方法 122 包装管理 . 1
13、23 标签管理. 123 生产和包装批记录 . 124 生产 124 原辅料 124 生产操作. 124 比较用产品的原则 125 随机化 编码 125 质量控制 125 批放行 . 126 自由移动 126 委托加工和检验. . 126 投诉. 126 召回和退货货 127 运输，退货货，和销毁 . 127 运输 . 127 退货 . 127 销毁 . 128 附录14源於人血液或血浆产品的生产 129 原则. 129 质量管理. 130 厂房设施和设备 .130 血液采集 . 130 生产和质量控制 . 131 分离/纯化程序. 132 a) 沉降方法 132 b) 固相和过滤方法 . 1
14、33 样品的 留样 . 133 细胞的产品和全血 . 133 术语. 136 第 1 章 质量管理 原则 生产许可的持有人必须生产适用于最终使用目的的药品，符合上市许可的要求，保证药品使用的安全、质量和 有效性。达到该质量目标，需要公司管理人员行使其职责和各阶层各部门所有职员以及公司供应商和分销商的 参与和承诺。达到该质量目标必须有一个综合设计和正确执行的贯彻精神的质量保证体系并按其实施， ，应记录齐全和有效监控。质量保证体系的各部分应配备有能力的人员，足够的相适应的厂房，设备和设施。 对生产许可持有者和具备资格人员有另外的法律责任。 1.1 质量保证，药品生产和质量管理规范，质量控制的概念互
15、有联系。在此说明，以强调它们之间的联系和它 们对药品生产和质量控制的重要性。 质量保证 1.2 质量保证是一个广义的概念 ，涉及影响产品质量的所有方面。它是系统的组织的活动的总和， 目的是保 证生产的药品质量符合最终使用的要求。质量保证因此包括药品生产和质量管理规范及该规范外的其他内容。 药品生产质量保证体系应保证： i. 药品生产和开发应考虑药品生产管理规范和好的试验室管理规范的要求。 ii. 符合GMP ，明确规定生产和质量控制的操作； iii 管理责任人职责明确。 iv. 对正确的包装材料，原辅料的生产，供应和使用做出适当的安排。 v. 对中间产品，中间过程控制，验证等应有必要的控制。
16、vi. 成品按规定的程序进行生产和检查。 vii. 只有在具备资格人员证明药品按照上市许可要求和其他与药品生产控制和放行的法律要求，进行生产和控 制的产品批,才能放行销售。 viii. 为药品在有效期内能保持其质量，对药品的储存，分发和后续处理应尽可能做出合理的安排。 ix. 有自检和质量审计程序定期评价质量保证系统的适应性和有效性. 1.3 药品生产质量管理规范是质量保证的一部分，保证药品符合上市许可和产品质量标准的要求，持续达到满 足最终使用目的的质量标准。 GMP 关系生产和质量控制两个方面，GMP 的基本需求： i. 所有的生产过程有明确规定 , 经验上系统回顾表明能保证持续生产出符合
17、质量标准的药品 ii. 生产过程的关键步骤和工艺上重大变化要经过验证。 iii.为 GMP提供的所有必需的要素包括: a. 具备相应资格而且经过训的人员; b. 适当的厂房和空间; c. 适当的仪器和服务设施; d. 正确的物料，容器和标签; e. 批准的程序和方法; f. 适当的储藏和运输; iv. 方法和程序以指令的形式编写，语言清楚，内容明确，适用于相关的设施。 v. 操作人员经过培训且操作正确。 vi. 生产过程中要有人工或设备的记录来证明执行了规定程序和指令要求所有的步骤，并且产品达到预期的数 量和质量。所有明显的偏差应全部记录且进行调查。 vii.生产记录和销售记录等使整批产品具有
18、可追踪性，记录以便于检索的方式留存。 viii. 销售（批发）产品应使质量风险最小化。 ix. 应建立一个系统，能够从从销售和供应渠道召回任何一批产品。 x. 上市产品的投诉要检查，质量缺陷要调查，采取合适的步骤防止类似问题再次发生。 质量控制 1.4 质量控制是GMP 中关于取样，质量标准，检验，组织，文件和放行程序的部分。主要是保证必要的相关 的检验工作准确进行，在检验合格之后，物料才能放行使用， 产品才能发放或销售供应。 质量控制的基本要求是: i. 配备适当的设备、经过培训的人员、批准的操作规程进行取样、检查和检验原材料、包装材料、中间产品、 包装前产品和成品，按GMP 规定进行环境检
19、测。 ii. 原辅料、包装材料、中间产品、包装前产品和成品的取样由 QC批准的人员和取样方法取样。 iii. 检验方法经过验证。 iv. 关于取样，检验和检验过程的记录，无论是手工记录或设备记录，应准确。任何偏差都要完整记录并进行 调查。 v. 按上市许可的要求，成品含有的主药的定性和定量组成符合规定。达到规定的纯度，在最终容器中包装且 标签完好。 vi. 记录包括：原辅料、中间产品、包装前产品、成品按质量标准检验的记录，产品评价包括对产品生产文件 的审核和评价和与标准的偏差的评估。 vii. 只有按上市许可的要求由具备资格的人员发证后产品才能发放销售或供货。 viii. 原辅料和产品应留取足
20、够的样品供将来考察。产品应以最终包装形式留样，大包装除外。 第 2 章 人员 原则 令人满意的质量保证系统的建立和维护，药品的正确生产，依靠人的工作。为此生产企业必须配备足够的合格 的人员来完成各种工作职责。个人的工作职责明确且建立记录。所有人员应了解GMP的原则，为此要进行与 之有关的最初和后续的培训，包括相关的卫生培训等。 一般要求 2.1 生产企业应配备足够的具有必要资格和实践经验的人员，每人的工作职责适当，不得影响产品的质量。 2.2生产企业必须有组织结构图。在负责岗位上的人员应有明确的成文的工作职责，并具有履行职责的权限。 他们的职责可由相应资历的指定的人员代理，但在执行GMP 方面
21、工作相关的人员的工作职责之间的衔接不得 有空缺或重叠。 关键人员： 2.3 关键人员包括生产负责人,质量控制负责人，至少其中一人不负责 75/319/EEC指导原则中22条所给出的具备资格人员的职责。 . 一般关键岗位人员都是全职人员，质量控制负责 人和生产负责人应彼此独立。在某些大组织机构中有必要分别授权 2.5,2.6 和 2.7中的一些职能。 2.4 指导原则75/319/EEC的22条中，全面描述了具备资格人员的工作职责，概括如下： （a） 在欧共体之内生产的药品，必须有一具备资格人员，保证每批产品均按照指导原则和上市许可的要求 经过生产，检验或检查。 （b） 在欧共体之外生产的药品，
22、必须有一具备资格人员，保证每批产品在进口来源国进行了22条第一节b中 的检验。 (1) 依照指导原则 75/319/ EEC 和欧洲法庭的规定 (情形 247/81) 在欧共体内由一具备资格人员检查很好的药品，无必要由欧共体内其他成员国重新检查或控制。 （c） 具备资格人员必须签发证书或相当的文件，证明每批产品都符合22条的规定，然后才能放行。 具备资格人员 承担这些职责的人员必须符合该指导原则的23条中关于人员资历的规定，他们应持续不变地为上市许可生产许 可持有者行使其职责。他们的职责可以由他人代替,但代替者也必须是具备资格人员。 2.5生产部门负责人通常有下列职责： i. 保证按相关的文件
23、的规定生产和存放产品，保证产品的质量。 ii. 批准生产操作指令并保证操作严格执行。 iii. 保证批生产记录有授权人员评价和签字，然后才能送QC部门。 iv. 检查生产部门厂房设备维护情况。 v. 保证进行了适当的验证。 vi. 保证部门人员经过入职和后续的培训并能适应工作的需求。 2.6质量控制部门负责人通常有下列各项职责: i.根据情况，否决或放行原辅料，包装材料， 中间产品，包装前产品，成品。 ii. 评价批记录; iii. 保证所有的检验工作已完成。 iv. 批准质量标准、取样指南、检验方法和其他的质量控制规程。 v.批准和监控所有的委托检验人员 vi. 检查本部门的厂房设备维护情况
24、， vii. 保证进行了必要的验证工作。 viii. 保证部门人员经过入职和后续的培训并能适应工作的需求。 质量控制部门的其他责任在第6章中概述。 2.7 生产部负责人和质量部负责人对保证产品质量分担责任，按照国家规定，这些职责包括： 书面的程序和其他的文件的批准,包括更改的内容， 生产区环境的监测和控制; 工厂卫生; 过程验证; 培训; 物料供应商的批准和监控; 合同生产商的批准和监控; 物料和产品储藏条件的设计和监控; 记录的保存 对符合GMP 要求的执行情况的监控; 对影响产品质量的因素的监控，包括检查，调查，取样等。 培训 2.8 生产商应该给在生产区工作的人员和在受控的试验室工作的人
25、员（包括技术人员、维修人员和清洁人员） 以及其他工作行为可能会影响到产品质量的人员进行培训。 29 对新进的人员除了进行 GMP 的理论和实践方面的基本培训外，还要进行与所承担的工作直接相关的培训。 培训应该是一项持续进行的工作，并需要定期对培训的结果进行评估。应制定培训计划，并由生产负责人或质 量负责人批准。培训活动要进行记录。 210 在污染高危区域工作的人员，如洁净区或处理高活性、毒性、感染或过敏性材料的区域，需要进行特别培 训。 211 参观人员和未经培训的人员，最好不要进入生产区或质量控制区，如果不可避免，他们必须事先进行培训， 特别是针对人员洁净和个人防护用品的使用方面。同时陪同他
26、们进行密切指导。 212 对质量保证的概念，和所有其他有助于理解和应用的方法，都应该在培训中进行全面的讨论。 人员卫生 213 应建立详细的卫生清洁程序，适用于工厂的各种需要。应包括健康、清洁方法和工作服使用方面的操作程 序。在生产区或质量控制区工作人员必须对这些程序理解并严格执行，卫生规程必须由管理层进行审定，并在 培训过程中进行广泛的讨论。 214 所有人员必须自招聘开始进行健康检查。生产商必须根据自己的产品情况，制定相关的人员卫生要求。 在首次健康检查之后，还要在工作需要的时候或个人健康状况需要的时候进行检查。 215 采取有效的防御措施，保证参与药品生产人员没有传染病和体表暴露伤口。
27、216 每个进入生产区的人员，都必须穿戴与生产操作相适应的工作服。 217 在生产区或储存区吃、喝、嚼或吸烟，或在上述区域储存食品、饮料、香烟或个人药品都是不允许的。 218 应避免用裸手直接接触暴露的药品或与药品有直接接触的设备的表面。 219 要对人员进行洗手设施使用方面的培训。 220 对不同类型产品的特殊要求，例如无菌制剂，在附件中分别说明。 第 3 章 厂房设施和设备 原则 设施和设备的选址、设计、建造、改造和维护，必须适应预期的运行的需要。布置和设计必须立足于最大限度 地减少差错的风险，保证有效的清洁和维护，以防止交差污染、粉尘和污物的累积，广义上讲，任何对产品质 量的负面影响。
28、设施 一般要求 31 工厂要建在合适的环境、采取适当的措施保护生产操作，将对原料和产品的污染程度，降低到最低限度。 32 对设施必须进行认真维护，保证维修和维护操作不会给产品质量带来任何影响。必须按照详细的书面规程 对设施进行清洁或必要时消毒。 33 必须有适当的照明、温度、湿度和通风，保证其无论直接地或间接地，都不会对产品的生产和储存带来负 面影响，或设备的正常功能。 34 设施在设计上和在措施上，都能最大限度地防止昆虫或其他动物进入。 35 应该有适当的措施防止未经批准人员的进入。对生产区、储存区和质量控制区，非在此工作的人员不得穿 过。 生产区 36 为了最大限度地减少由于交叉污染造成的
29、严重医疗问题的风险，特殊产品，例如高过敏性材料（青霉素） 或生物制剂（生物活体组织制品） ，要有专用设施。其他产品例如抗生素、激素、毒素、高活性或非医药产品 的生产，不应在同一厂房进行。对这些产品，在特殊情况下，按照阶段性使用的原则，在采取特别预防措施和 进行充分验证后，可以在同一厂房内进行。毒性物品如杀虫剂和灭草剂不得在药品生产的厂房内生产。 37 厂房的布置，应该按照使各生产工作的场所，按照生产操作的顺序，和洁净级别的要求进行安排。 38 操作场所和中间暂存要有足够的空间，便于设备和材料合理地放置，最大限度降低产品之间或原材料之间 混淆的风险，以避免交差污染，同时避免遗漏或错误执行生产或控
30、制步骤。 39 在原材料、内包装材料、中间产品或半成品暴露的地方，房间的内表面（墙、地面和吊顶）应光滑、无裂 缝和开口的连接，不脱落颗粒，便于清洁和必要时的消毒。 310 管道、灯具、通风点和其他设施的设计和安装，必须避免难清洁的死角。从维护的角度，他们应尽可能地 方便从生产区外面进行维护。 311 地漏应足够大和有密封圈，尽量不设开口水槽，如确实必要，必须浅且容易清洁和消毒。 312 生产区应有有效的通风和控制设施（包括温度、湿度和过滤） ，适应产品和操作的需要，以及外部环境的 需要。 313 原材料的称量通常要在独立的房间内进行。 314 在产生粉尘较多的地方（如取样、称量、混合和生产操作
31、、干燥产品的包装） ，应采取特殊措施防止交差 污染和利于清洁。 315 药品的包装区应进行专门设计和布置以避免混淆和交差污染。 316 生产区要有充分的照明，特别是要进行在线目检的生产区。 317 生产区可以有过程控制，但避免给生产带来负面影响。 储存区 318 储存区要有足够的空间，便于有序地储存各类原材料和产品：原材料和包装材料、中间产品，半成品和成 品，待验品、合格品、不合格品、退货或召回产品。 319 储存区的设计和安装要保证良好的储存条件。特别重要的是，要清洁、干燥和保持在一定的温度范围内。 有特殊储存条件要求时（如温度湿度） ，应该提供、检查并控制。 320 原料和产品的接收、发放
32、装卸台，要有防止天气影响的设施。接收区的设计和建造应能对来料在入仓前进 行外部的清洁。 321 待验品分区存放以明确其状态，这些区域必须明确标记，且只有授权的人员才可以进入。任何改变这种物 理隔离的做法都要同等保证待验品的安全。 322 原材料一般都要有一个独立的取样区，如果要在储存区内取样，其方法必须能够防止污染和交差污染。 323 不合格品、召回或退货的产品或原材料，应该在隔离的区域存放。 324 高活性的原料或产品，应该储存在有安全保护的区域。 325 印刷包装材料被认为是保持产品一致性的关键，要对其储存的安全和保护特别注意。 质量控制区 326 通常质量控制试验室要和生产区分开，特别是
33、生物、微生物和放射检检验验室，也要互相分开。 327 试验室的设计应与其内部运作相适应，应该有充分的空间以防止混淆和交叉污染，应有足够的空间储存样 品和记录。 328 精密仪器可能有必要放在专用房间内，以防止震动、潮湿和电磁干扰。 329 处理特殊物品如生物和放射性物，要有特殊的要求。 辅助区 330 休息和进餐房间要和其他区域分开； 331 更衣、洗衣和厕所等设施应方便使用，大小与人数相适应。厕所不要和生产区或储存区直接相连。 332 维修间要尽可能与生产区分开。储存在生产区内的零件和工具，要存放在专用的房间内或锁在柜内。 333 动物房要与其他所有区域分开，有分开的入口和空调系统。 设备
34、334 生产设备的设计、安装和维护要与操作使用相符合。 335 修理和维护不应给产品质量带来任何危害。 336 生产设备的设计必须容易进行彻底清洁，必须按照详细的书面操作规程进行清洁，并储存在清洁干燥的条 件下。 337 洗涤和清洁设备必须正确选择，保证在使用时不会带来污染。 338 设备的安装的方式，必须是能够防止任何差错和污染的风险。 339 生产设备必须不给产品带来任何危害，与产品接触的设备部件，必须是不反应、不吸附、不黏附以至会导 致影响产品的质量和给产品带来危害。 340 生产和质量控制中使用的天平和其他测量仪器，必须有适当的量程和精确度。 341 测量、称量、记录和控制仪器必须用适
35、当的方法在规定的期限内校验和检查。 342 固定安装的管道必须清楚标记内容物，可能的话表明流动方向。 343 蒸馏水、纯化水或其他的水输送管道，应按照书面的、对微生物污染有控制限度的、以及控制措施的操作 规程进行消毒。 344 废弃的设备可能的话要离开生产区和质量控制区，至少应该清楚标明。 第 4 章 文件 原则 好的文件管理，是质量保证系统的一个关键部分，清楚的书面描述避免了口头传达产生的错误，并形成可追踪 的批产品历史。质量标准、 生产处方和说明 、程序和记录必须是正确无误和书面备查的。文件的清晰是极其重 要的。 一般要求 41 质量 标准 ，是对产品或所用原料或中间产品所必须符合的要求的
36、详细说明。这是质量评价的一个基础。 生产处方，生产和包装说明 ，规定了所有使用的原材料，确定了所有生产和包装的操作。 规程 ，是对某一项工作的说明，如清洁、更衣、环境控制、取样、检验、设备操作。 记录 ，是形成每一批产品的历史，包括发送给客户，也包括其他相关的可能会影响最终产品质量的因素。 42 文件的设计、编写、审核和发放必须认真对待。他们应与生产和上市许可授权的相关文件相一致。 43 文件必须是批准的，由适当的授权人签署名字和日期。 44 文件必须有清晰的内容，清楚说明题目、内容和目的。版面必须是规范和容易查看的。复印件必须清晰可 读，工作文件由原版进行复制，复制过程必须保证不产生任何错误
37、。 45 必须对文件进行定期审核，以保持即时有效的版本。当一个文件进行了修订之后，必须有系统保证，过期 的文件不会被使用。 46 文件不能是手写的，有时日期是手写的，此时要保证其书写清楚可读、不易涂抹。签字的地方要留有充足 的空间。 47 任何修改必须有签名和日期，修改后原内容必须清楚可读。必要时要对修改原因进行说明和记录。 48 记录必须在工作过程中即时填写，所有的与产品的生产有关的活动都是可追踪的。记录要至少保留到超过 产品效期一年后。 49 可以采用电子数据处理系统、图象或其他可靠的手段来记录数据，但是应该有所采用的系统的详细工作程 序，并对记录的准确性进行检查。如果记录采用电子数据处理
38、方法处理，只有授权人才能进入电脑或在电脑中 修改数据，并且要对更改和删除做记录；系统要有密码或其他方法才能进入，而且输入关键数据的结果要另外 独立的检查。对于电子化的批记录要有转移至磁带，胶卷，纸张或其他手段的备份来保护。在保存期内能容易 地获取储存的数据是非常重要的。 要求的文件 质量标准 410 应该有经过授权的现行有效的原材料、包装材料和产品的质量标准，也应该有中间产品和半成品的质量标 准。 原料和包装材料的质量标准 411 原料、内包装材料和印刷包装材料的质量标准应该包括： a) 原料的说明包括 正式名称和内部编号 参考的药典 批准的供应商，或产品的原生产商 印刷包装材料的样品 b)
39、取样和检验程序，或参考规程 c) 定性和定量要求及其接受限度 d) 储存条件和注意事项 e) 复检前的最长储存期 中间产品和半成品的质量标准 412 在中间产品或半成品是外购或外销，或中间产品的数据用于最终产品的质量评价时，要有中间产品或半成 品的质量标准。此标准应该类似于原材料或最终产品的质量标准。 最终产品的质量标准 413 最终产品的质量标准应包括 a) 产品正式名称，必要时连同其参考代号 b) 相应的处方资料 c) 关于药物剂型和产品包装情况的说明 d) 取样和检验方法，或参考的规程 e) 定性和定量要求，以及接受限度 f) 储存条件，必要时对特殊要求进行说明 g) 有效期 生产处方和
40、生产方法 应该有每个产品的正式批准的生产处方和生产方法，以及生产的批量。通常这些内容可以放进一个文件里。 414 生产处方应包括 a) 产品名称，与产品质量标准相一致的产品代号 b) 对药物剂型、剂量和产品批量的描述 c) 所有使用的原材料，包括每种原料的正式名称、专一代号和需要的数量，对那些在生产过程中消失的原材 料要予以说明。 d) 对产品收率的说明和可接受的限度，必要时也说明中间产品的收率。 415 生产方法应包括 a) 对生产场所和主要生产设备的说明 b) 用于关键设备准备的方法或参考方法（如清洁、装配、校验、灭菌） c) 对各个生产步骤的详细说明（如对原材料的检查，预处理，加入原料的
41、次序，混合时间，温度等）。 d) 中间过程控制的操作程序和接受限度 e) 必要时，要有半成品的储存条件，包括容器、标签、和要求的特殊储存条件 f) 需要注意的其他特殊事项 包装方法 416 每个产品都应该有正式批准的包装方法、包装规格和类型，应包括如下内容或有相应的参考： a) 产品名称 b) 药物的剂型，必要时说明剂量 c) 对最终包装的产品，用数量、重量或体积表示的产品包装规格 d) 一个标准批次产品包装所需要的所有使用的包装材料的列表，包括数量、规格和类型，以及与包装材料的 质量标准相对应的代号 e) 应包括一个示例或包装材料的一个复印件，用一个样品说明产品批号的打印及有效期的打印 f)
42、 应该包括特别注意事项，包括在包装操作前认真检查工作场所和设备，确认清场已经正确完成 g) 对包装操作的说明，包括一些重要的附加操作和设备操作 h) 详细的过程控制，包括取样方法和检查项目的接受限度 批生产记录 417 每一批生产的产品，都要有一份批生产记录。它必须是根据现行的批准的生产处方和生产方法中的相应部 分编写。这样一份文件的编写过程中，必须要避免信息传递产生的错误，批记录必须有所生产的产品的批号。 在任何一批产品开始生产前，必须对设备和生产场所进行检查和记录，保证没有上一批生产遗留的产品、文件 或原材料，以及本批产品生产不需要的其他材料，还有设备是清洁的，符合使用要求。 在生产过程中
43、，下列信息必须在操作中即时记录以及在完成后进行记录，记录必须由生产操作的负责人签名认 可。 a) 产品名称 b) 每个重要的中间产品生产步骤和产品生产完成的开始时的时间和日期 c) 每个重要生产步骤的生产负责人 d) 每个重要生产步骤的操作人员的签名，必要时包括复核（如对重量）人员的签名 e) 每个原材料的批号、质量控制号和所用的实际数量（包括加入的回收或返工的原料的批号和数量） f) 所有的生产操作步骤和主要使用的设备 g) 中间过程控制记录，包括执行人员的签名和检查结果 h) 各个生产步骤的产品收率 i) 特别问题的说明，包括详细的内容，任何与生产处方和生产方法有偏离时要有授权人的签名 批
44、包装记录 418 每一批或一批的一部分产品的包装，都要有一份批包装记录。它必须是根据现行的批准的包装方法中的相 应部分编写。这样一份文件的编写过程中，必须要避免信息传递产生的错误，批包装记录必须有所包装的半成 品的批号和数量，以及最终产品的批号和预期的产品数量。 在任何一批产品开始包装前，必须对设备和包装场所进行检查和记录，保证没有上一批生产遗留的产品、文件 或原材料，以及本批产品包装不需要的其他材料，还有设备是清洁的，符合使用要求。 在操作过程中，下列信息必须在操作中即时记录以及在完成后进行记录，记录必须由包装操作的负责人签名认 可。 a) 产品名称 b) 包装操作的时间和日期 c) 包装操
45、作的生产负责人 d) 每个重要操作步骤的操作人员的签名 e) 中间过程控制记录，包括对产品标识和与包装方法一致性的检查和过程控制的结果 f) 所有的包装操作步骤的详细说明，包括与所使用的设备和包装线有关的内容 g) 可能的情况下，留取印刷包装材料的样品，包括批号、有效期和其他内容的打印的样本 h) 对特别问题或异常情况的详细说明，任何与生产处方和生产方法有偏离时要有授权人的签名 i) 所有印刷包装材料和半成品发放、使用、报废或退回仓库的数量、代号或标识，以及最终产品的数量，以 提供足够的数据进行物料平衡检查。 规程和记录 接收 419 对每次送到的原材料、印刷包装材料和内包装材料，都要有接收记
46、录，同时有书面的操作规程。 420 接收记录应包括 a) 货物运单和货物包装上的品名 b) 货物的内部名称和代号 c) 接收日期 d) 供应商名称，可能的话著明生产商名称 e) 生产商的批号和代号 f) 收到的包装数和总量 g) 接收后给定的内部批号 h) 其他有关说明（如包装情况） 421 应该有原材料、包装材料和其他材料的内部标识、待验、储存的书面操作规程。 取样 422 应有取样的书面规程，包括指定的取样人员、方法、使用的设备、取样量和其他防止对原料产生污染或影 响其质量的注意事项（见第六章，13条） 检验 423 应有书面的操作规程，说明检验的方法和需要的设备，用于检验原材料和不同阶段
47、生产的产品，检验结果 要进行记录（见第六章，17条） 其他 424 应有书面的规程，用于原材料和产品放行和不合格的判定，特别是由具备资格的人员，按照指导原则 75/319/EEC第22章的要求进行的最终产品销售的放行 425 每个产品的每次发放都要进行记录，以便在必要的时候能够对产品进行追回（见第8章） 426 应该有关于下列方面的书面操作规程和相应的记录，以记录有关的工作活动和结论： 验证 设备安装和校验 维护、清洁和消毒 人员管理包括培训、更衣和卫生 环境控制 昆虫控制 投诉 产品召回 退货 427 有关于生产和主要检验仪器的清楚的操作规程。 428 应有主要或关键设备的使用日记，用于记录验证、校验、维护、清洁和修理的操作，包括日期和实施操作 的人员。 429 设备使用日记应按照时间顺序，记录主要或关键设备的使用，以及产品生产的地点。 第 5 章 生产 原则 生产操作必须严格按照明确规定的规程。这些规程必须与GMP的原则相符，以保证达到要求的质量，与生产和 销售批准文件要求相一致。 一般要求 5.1 生产应由合格的人员进行操作和管理。 5.2 所有物料和产品的处理，例如
