1、选择性 5-羟色胺再摄取阻滞剂(SSRI)的临床精神药理学 概 论 国际上常用的 SSRI 为氟西汀、帕罗西汀、氟伏草胺、舍曲林、西酞普兰 (citalopram)。 药代动力学 口服均易吸收。以氟西汀为例， 进食不影响药物吸收， 生物利用度约 100%，易通过 BBB 进入中枢，血浆蛋白结合率约 94.5%。服单剂氟西汀 40mg 的 Tmax 6-8h，Cmax 为 15-55ng/ml，代谢产物去 甲氟西汀活性为氟西汀的 1/10，约 80%从尿排泄，15%从粪便排泄（表 1-1 和 1-2） 。 表 1-1 SSRI 剂量，血药浓度，与 5-HT 再摄取阻滞作用 SSRI 剂量 血药浓
2、度 半数抑制 IC50 以舍曲林 阻滞 5-HT (mg/d) (ng/ml) 量(IC50) 为基准（倍） 再摄取(%) 氟西汀 20 200 6.8* 36.0 80 帕罗西汀 20 40 0.29 1.5 80 氟伏草胺 200 250 3.8 20.0 70 舍曲林 50 20 0.19 1.0 80 西酞普兰 40 60 1.8 10.0 60 * 氟西汀的活性代谢产物去甲氟西汀的 IC50 为 3.8 表 1-2 SSRI 临床应用的主要药代动力学参数 氟西汀 氟伏草胺 帕罗西汀 舍曲林 西酞普兰 药物代谢的自我抑制作用 有 有（弱） 有 无 无 T1/2（天） *2-4(7-15
3、) 0.5-1 1 1 1.5 达稳态血药浓度时间（天） 30-60 3-5 4-5 4-5 6-7 剂量与血药浓度相关性 无 几乎没有 无 有 有 * 氟西汀的活性代谢产物去甲氟西汀能明显加强氟西汀对 CYP 酶的阻滞作用，使 T1/2 延长，氟西汀需 2 周 达到稳态血药浓度，其活性代谢产物去甲氟西汀则约需 2 月。氟西汀与帕罗西汀均能阻止机体对其本身的清 除。氟西汀单次用药 T1/2 约 48h，多次用药 T1/2 长达 132h，增加约 300%，因此在用药初期需缓慢小量增加 剂量，长期应用氟西汀时，偶尔停药不会明显影响疗效，这给病人带来了方便。其他 SSRI 仅原药有活性， T1/2
4、 均约 1 天，反复用药经 5-7 天可达稳态血药浓度。停药时，约经 9-10 周 95%可从体内清除（表 1-3） 。 表 1-3 SSRI 多次应用时的半衰期(T2/1)变化 单次(T2/1) 多次(T2/1) 改变( %) 西酞普兰 33h 33h 氟西汀 1.9d 5.7d 升高 300 氟伏草胺 15h 22h 升高 50 帕罗西汀 10h 21h 升高 200 舍曲林 26h 26h 近年来，人们对细胞色素 P450 酶(CytochromeP450，CYP)的了解越来越多， 由于其酶蛋白中所含血红素 与一氧化碳结合后在可见光 450nm 处有最大吸收峰，故也称 P450 酶。迄今
5、为止，有机体中已发现 500 种以 上与 CYP 相关的基因。遗传因素对 CYP 活性有重要作用，人类因种族和个体差异，使有些人酶的活性和数 量超过一般正常人，属快代谢型。而另一些人则低于正常人，属慢代谢型。例如 CYP2D6 的慢代谢者在白种 人中占 5一 10， 在黄种人中占 1一 2；而 CYP2C19 慢代谢者在白种人中占 3-5 ，在黄种人中占 15-20。CYP2D6 参与丙咪嗪的羟化代谢，CYP2C19 参与丙咪嗪的去甲基代谢，慢代谢者用药时丙咪嗪代 谢慢，血药浓度高，易引发副反应。总体上看，黄种人的 CYP2D6 和 CYP2C19 的活性低于白种人，因此黄 种人应用某些药物（
6、如安定）的剂量较低。又如，可待因必须有 CYP2D6 参与，将其代谢成吗啡才能发挥镇 痛作用，而 510的高加索种白人缺乏此酶，因此，可待因对他们没有镇痛作用。许多药物采用同一剂量 个体间的血药浓度可以相差很大，如去甲替林同一剂量血药浓度可相差 3040 倍，而 CYP 酶活性的不同是 决定其差异的主要因素。吸烟、饮酒和某些药物（如利福平、巴比妥类及抗癫痫药）可以诱导 CYP 酶使其代 谢活性增强，从而降低并用药物的浓度。药物的代谢过程可被摄入体内的物质诱导或抑制。同样，氟西汀、帕 罗西汀是高效 CYP2D6 抑制剂，但是对 5-10的高加索种白人没有作用，因为他们先天缺乏 CYP2D6 酶。
7、 氟伏草胺和 2 型组织胺受体阻滞药西咪替丁抑制 CYP1A2，不应与茶碱和氯氮平并用。由于对 CYP2C9 和 CYP2C19 的抑制，使氟西汀与苯妥英并用、舍曲林与降糖药甲苯磺丁脲并用、氟伏草胺与抗凝剂华法林并用， 必须慎重。 现对精神科用药关系比较密切的 CYP 酶简介如下： 1. CYP1A2： TCA 的丙咪嗪、氯丙咪嗪、阿米替林等具有相似的化学结构，CYPlA2 在这类药物的去甲 基代谢中可能有相似作用。氯氮平、奥氮平在体内也是通过 CYPlA2 催化 N 去甲基代谢。由 CYPlA2 参与 代谢的还包括 SSRl 的氟伏草胺、戒毒药美沙酮、用于 Alzheimer 病的他克林。被
8、 CYP1A2 代谢的其它药物还 有茶碱、非那西丁、华法令。咖啡因是一种中枢兴奋剂，CYP1A2 几乎参与了咖啡因所有途径的代谢，90以 上的咖啡因经由 CYP1A2 介导被清除。 吸烟、 碳烤食物， 及抗溃疡药奥美拉唑、 抗癫痫药苯妥因和巴比 妥均可使肝细胞 CYPlA2 活性增高。有的药物可抑制 CYPlA2 的活性，包括氟伏草胺、呋喃茶碱、西咪替丁、 喹诺酮类抗生素如伊诺沙星和环丙沙星、维拉帕米及口服避孕药等。氟伏草胺是唯一抑制 CYP1A2 的 SSRI ， 每天给予 10mg，可使咖啡因的半衰期从 5 小时延至 31 小时。有报道，与氟伏草胺合用， 氯氮平的血药 浓度增加 510 倍
9、。 由于氟伏草胺能使茶碱的清除率减为原来的 l3，所以氟伏草胺与茶碱并用，茶碱剂量 应减至原来的 13。氟伏草胺还能抑制 CYP2C19 和 CYP3A4 酶活性，从而增加安定、阿普唑仑、三唑仑的 血药浓度。 2. CYP2C19：其作用底物有苯妥因、 S-美酚妥因、奥美拉唑、安定、心得安、 TCA、西酞普兰、吗氯贝 胺、甲苯磺丁脲、华法令和非甾体消炎镇痛药等。CYP2C19 催化 TCA 的丙咪嗪、氯丙咪嗪、阿米替林、 MAOI-A 的吗氯贝胺、SSRI 的西酞普兰的去甲基代谢。抗抑郁药反苯环丙胺、 SSRI 的氟伏草胺、舍曲林是 CYP2C19 的抑制剂。 3. CYP2D6：其基因具有常
10、染色体隐性特征（位于 22 号染色体上） ，突变形成慢代谢表型。若等位基因为 纯合子时，其底物代谢速率较正常快（快代谢型） ，因此携带此种基因型的病人如果要达到治疗血药浓度，所 需药物剂量大得多。被 CYP2D6 代谢的药很多，包括抗心率失常药物、 TCA 抗抑郁药、 受体阻滞剂、万拉 法新、可待因、右旋美沙芬和某些抗精神病药物（如利培酮、硫利达嗪和奋乃静） 。 TCA 的羟化代谢均由 CYP2D6 催化，而且该类药物在体的羟化代谢比去甲基代谢更为重要。丙咪嗪、氯丙咪嗪、阿米替林除了本身 的羟化代谢以外，它们的去甲基活性代谢产物如去甲丙咪嗪、去甲氯丙咪嗪和去甲替林等也需进一步羟化代谢 清除。S
11、SRI 除舍曲林外，氟西汀、帕罗西汀、氟伏草胺的代谢都由 CYP2D6 介导。其他抗抑郁药万拉法新、 奈法唑酮和曲唑酮的代谢物 mCPP、麦普替林、米安舍林，以及多数抗精神病药也由 CYP2D6 介导代谢，例如 还原型氟哌啶醇转化为氟哌啶醇由 CYP2D6 所介导，因此 CYP2D6 慢代谢者的氟哌啶醇和利培酮血药浆浓度 高。SSRI 帕罗西汀、氟西汀和去甲氟西汀对 CYP2D6 有强抑制作用，因此与 TCA、抗精神病药并用需慎重。 健康志愿者每天给予 20mg 帕罗西汀，可使去甲丙咪嗪的血药浓度增加 400%。对 CYP2D6 具有抑制作用的药 物还包括西咪替丁、美沙酮、吗氯贝胺、 TCA、
12、某些抗精神病药（如氟奋乃静、氟哌啶醇和硫利达嗪）和减 肥药芬氟拉明等。 4. CYP3A4：主要存在于肝细胞和肠粘膜上，参与神经类固醇和精神药物（如阿普唑仑、三唑仑、安定、 卡马西平、舍曲林、奈法唑酮和文拉法新等）的代谢。该酶的底物很多，包括环孢霉素、钙通道阻滞剂、华法 令、大环内酯类抗生素（如红霉素） 、抗组胺药物等。CYP3A4 也参与氯氮平和 TCA 的丙咪嗪、氯丙咪嗪、 阿米替林的去甲基代谢。非经典抗精神病药奎太平和吉布利酮也由 CYP3A4 代谢。CYP3A4 的诱导剂有酒精、 巴比妥类、苯妥因、卡马西平、利福平、糖皮质激素（如地塞米松、强的松） 。例如在卡马西平、苯巴比妥和 利福平
13、诱导下，氟哌啶醇血药浓度可降低 50，导致临床用药效果不佳的后果。而抗抑郁药奈法唑酮、氟伏 草胺、西咪替丁、某些钙通道阻滞剂，以及抗真菌药酮康唑、大环内酯类抗生素是 CYP3A4 的强抑制剂。由 于抗抑郁药奈法唑酮以及氟伏草胺对 CYP3A4 有较强抑制作用，因此不应并用抗组胺药阿司咪唑（息斯敏） 、 阿普唑仑、三唑仑以及卡马西平。 5. CYP2B6：是氨非他酮的主要代谢酶，也涉及到米安舍林和安定的代谢。研究表明 CYP2B6 能将丁螺环 酮转化为羟基丁螺环酮，卡马西平和苯巴比妥对 CYP2B6 酶有诱导作用。 6. CYP2E1：位于第 10 号染色体上，主要参与低分子量物质的代谢，如乙醇
14、、苯氟烷、茶碱、乙酰氨基 酚、氯唑沙宗和四氯化碳。CYP2E1 是某些致癌物的激活剂，可把苯代谢为有细胞毒性的物质。乙醇对 CYP2E1 的诱导作用非常显著，饮酒后肝组织 CYP2E1 活性可增强 5-10 倍。经乙醇的诱导后，该酶毒性更大。 表 1-4 负责 SSRI 生物转化的 CYP 酶 CYP 酶 氟西汀 2D6 负责一部分，其余尚不清楚 帕罗西汀 主要为 CYP-2D6 氟伏沙明 不清楚 舍曲林 3A3/4 负责去甲基代谢 西酞普兰 由 2C19 起步，然后由 2D6 负责 * 帕罗西汀对 2D6 呈非线性抑制，氟西汀对 2D6 的抑制至少部分为非线性抑制 。 SSRI 对 CYP
15、酶三种亚类即 CYP2D6，1A2 与 3A3/4 有抑制作用，抑制强度由抑制率常数(Ki) 表示，抑制 作用越强，Ki 越小。von Moltke 等(1994)报导氟西汀对 2D6 的抑制作用 Ki3.0， 其代谢产物去甲氟西汀 3.5，帕罗西汀 2.0，而舍曲林和氟伏草胺的抑制作用很弱。对 CYP1A2 的抑制作用，Brosen 等(1993)报告氟西 汀、去甲氟西汀和西酞普兰 Ki 均大于 100，舍曲林 75，帕罗西汀 45，抑制作用均弱，而氟伏草胺 Ki 为 0. 2 抑制作用很强。 说明五种 SSRI 对 CYP 酶的亚类抑制作用强度差异较大。去甲氟西汀对 CYP2D6 的抑制作
16、用 与氟西汀相似，但对 CYP3A3/4 抑制作用比氟西汀强，停用该药时，体内药物 95%清除时间会延长至 2 个月。 这可解释帕罗西汀与氟伏草胺停药时较易产生撤药反应，而长半衰期的氟西汀很少出现这类反应。因此停用帕 罗西汀与氟伏草胺应逐步减量（表 5-11） 。 表 1-5 5 种 SSRI 对 CYP 酶的三个亚类 (2D6,1A2,3A3/4)的抑制作用 CYP 氟西汀 / 去甲氟西汀 帕罗西汀 氟伏草胺 西酞普兰 舍曲林 Ki 2D6* 3.0 强 3.5 强 2.0 强 16.6 无 22.7 无 1A2 100 无 100 无 45 无 0.20 强 100 无 75 弱 3A3/
17、4 83.3 弱 11.1 强 39 无 10 强 23.8 无 * 数字为试管实验结果：Ki抑制常数；中文为临床实验结果。 药物相互作用有药效学与药代学类型。前者指两种药物及其代谢产物在同一作用部位作用时，一种药物作用的 增强或减弱，直接影响另一药物的作用。如 SSRI 并用 MAOI 时，SSRI 的选择性 5-HT 再摄取阻滞作用加强 MAOI 的 5-HT 能阻滞作用，可引起严重中枢性 5-HT 综合征。主要表现为高热、大汗淋漓、胃肠道症状、精 神错乱、肌阵挛，甚至死亡。为此用 MAOI 的病人如换用 SSRI，须停用 MAOI 2 周以上，方可开始应用 SSRI。反之，应用 SSRI
18、 的病人如需换用 MAOI，也须停用 SSRI 2 周以上，方可应用 MAOI。尤其需要注意的 是，应用一般剂量氟西汀（如 20mg/d）的病人如要改用 MAOI，必须在停药 5 周后方可应用 MAOI。目前已 有大量关于 SSRI 和 MAOI 引起致死性 5-HT 综合征的报道，常发生于停用 SSRI，开始服用 MAOI 时。但可逆 性和选择性 MAOI 吗氯贝胺与 SSRI 并用时药物相互作用较少。治疗剂量 SSRI 与吗氯贝胺并用时有较好的耐 受性，但过量服用吗氯贝胺和 SSRI 会引起死亡，仍需高度谨慎。 药物相互作用药代学类型的例子很多。药酶可被摄入体内的物质诱导或抑制，因而影响药
19、物代谢。吸烟、 饮酒和某些药物（如利福平、巴比妥类及抗癫痫药）可以诱导 CYP 酶使其代谢活性增强，从而降低并用药物 的浓度。氟伏草胺和西咪替丁抑制 CYPlA2，也不应与茶碱和氯氮平并用。由于对 CYP2C9 和 CYP2C19 的抑 制，所以氟西汀与苯妥英、舍曲林与降糖药甲苯磺丁脲、氟伏草胺与抗凝剂华法林并用时，必须慎重。 SSRI 与其它药物相互作用的进一步举例 1.锂盐是 5-HT 直接激动剂，能通过增加 5-HT 的生物合成或通过受体调节来加强 5-HT 能活性。多项研究证实， 锂盐能加强多种抗抑郁剂的疗效，如有人报告氟西汀与锂盐并用，治疗重性抑郁、分裂情感性抑郁、强迫观念、 伴食欲
20、亢进性抑郁均获成功，且无严重不良反应。 2.丁螺环酮能加强 SSRI 治疗抑郁症、强迫症、社交恐怖症的疗效，并且对减轻 SSRI 的副作用有效。但应注意， 有报告个别病人用氟伏草胺、西肽普兰或曲唑酮合并丁螺环酮引起非致死性 5-HT 综合征。 3.受体阻断剂心得安和心得乐可能通过阻滞神经元树突的 5-HT1A 自身受体加强 SSRI 的疗效，心得乐也能 加强环苯丙胺、曲唑酮和纳发唑酮的疗效。但应注意，对老年、身体虚弱或合并躯体疾病的人，如并用 受 体阻滞剂和抑制 CYP2D6 的 SSRIforest fire 时，可使 受体阻滞剂的血药浓度升高，引起心动过缓。 4.抗抑郁剂曲唑酮、奈法唑酮和
21、多数非经典抗精神病药都是 5-HT2A 拮抗剂。曲唑酮与 SSRI 并用，常用于睡 眠障碍，因个别病人会出现 5-HT 综合征，故必须慎用。 SSRI 并用非经典抗精神病药的报道较少，有人报告 氟伏草胺并用氯氮平，可使氯氮平血药浓度明显上升。 在研究药理学时，药物的立体异构性也需重视，例如已上市的外消旋体药物有丁螺环酮、氟西汀、华法令和心 得安等。因为消旋体不同，其对酶的抑制程度也不同。氟西汀的对映异构体中，左旋氟西汀对 CYP2D6 的抑 制作用较右旋体强 56 倍。此外，还应注意另一种酶系统即核苷酸单加氧酶系统。例如奥氮平的代谢不仅涉 及 CYP1A2 和 CYP2D6 酶，还涉及核苷酸单
22、加氧酶系统 (FMO)。 由于这两个酶系统会同时参与一种药物代 谢，其相互作用也不可忽视。 作用与用途 SSRI 对突触前膜 5-HT 再摄取的阻滞作用以舍曲林与帕罗西汀最强。分析 SSRI 剂量，血药浓 度，和阻滞 5-HT 再摄取的关系，发现多数病人应用低剂量治疗，就能使 70%-80% 的 5-HT 再摄取受阻，这 为 SSRI 奏效所必需（表 1-6 ） 。 表 1-6 SSRI 剂量，血药浓度，与 5-HT 再摄取阻滞作用 SSRI 剂量 血浓度 半数有效 阻滞 5-HT (mg/d) (ng/ml) 量(EC50) 再摄取(%) 氟西汀 20 200 6.8* 80 帕罗西汀 20
23、 40 0.29 80 氟伏草胺 200 250 3.8 70 舍曲林 50 20 0.19 80 西酞普兰 40 60 1.8 60 * 氟西汀的活性代谢产物去甲氟西汀的 EC50 为 3.8 SSRI 由于共同的选择性 5-HT 再摄取阻滞作用，使各种 SSRI 具有下述相似性：剂量效应曲线很平坦； 氟西汀和帕罗西汀 20mg/d、舍曲林 50mg/d、西酞普兰 40mg/d，阻滞 5-HT 再摄取的作用强度相似（约 60- 80%） ，且疗效也相似； 用于预防抑郁症恶化复发的维持治疗时，疗效相似；与 TCA 相比，副反应均轻 而少。目前 SSRI 已用于治疗抑郁症、强迫症、焦虑症、慢性疼
24、痛、神经性贪食与早泄等。实际上迄今为止， 所有的精神药物的治疗性质，均为对症治疗，而不是对因治疗，因此病人如有抑郁症状或强迫症状时，均可试 用 SSRI。但应指出，考虑到 SSRI 与其他药物的相互作用了解还不够深入，对文献报导较少者，应在密切观察 下慎用。在抑郁症和强迫症的治疗中，临床疗效在用药 5-6 周后较明显。SSRI 用于治疗强迫症则需更长的时 间。SSRI 因为安全，有效，副反应较轻而少，有利于开展社区精神障碍防治工作。应用氟西汀，帕罗西汀， 或舍曲林预防抑郁症复发，维持用药约 1 年的研究，发现药物组与空白对照组相比，复发率要低 30%左右。 西酞普兰只有随访半年的结果，显示药物
25、组比对照组复发率低 20.5%。此外，SSRI 因为安全，有效，副反应 较轻而少，也越来越广泛地被其它非精神科医生用于抑郁症状明显的各种躯体疾病（如各种慢性疼痛、神经性 头痛、癌肿、更年期综合征、胃肠神经症等） 。实际上，临床药理学的最广泛的分类方法之一，就是根据各种 精神药物的主要适应症状（靶症状）进行分类。例如，抗精神病药、抗抑郁药、抗焦虑药、抗癫痫药等。尽管 如此，还是要强调应用时要注意：要在安全第一的前提下，开始剂量要小、增量要慢。以氟西汀为例，开 始用 10mg/d，在用药 1 周后（必要时每隔 2 周） ，增加 10mg/d；用药要遵循个别化原则，通过较长的时间， 逐步确定适合每一
26、具体病人的剂量。如氟西汀一般用量为 20-40mg/d，qd，最高剂量 80mg/d，而少数病人 10mg/d 已经获得较好疗效。 剂量与用法 口服：一般起始剂量就是有效治疗量，氟西汀、西酞普兰、帕罗西汀与舍曲林 T1/2 较长，因 此一天一次用药即可。 不良作用 SSRI 的副反应发生率与剂量正相关。SSRI 增量过快能过度激活 5-HT 能系统，产生失眠，恶心， 腹泻，性功能障碍等副反应。SSRI 有时能诱发轻躁狂，大剂量可诱发癫痫。 SSRI 不能与 MAOI 并用，必须在 MAOI 停药后 2 周才能使用；或停用 SSRI 2 周（氟西汀 5 周）后方可使用 MAOI。否则，会引起 5
27、-HT 综合 征，表现高热，强直，肌痉挛，甚至昏迷死亡，因此所有 SSRI 均禁止与 MAOI 并用。SSRI 主要副反应是指 各种 SSRI 副反应发生率减去空白对照组发生率后，比其他 SSRI 相应副反应高出至少 1%者。氟西汀主要副反 应为神经质（也包括焦虑、激动） ，呼吸道症状（包括鼻窦充血等）和头痛；帕罗西汀主要为性功能障碍（包 括射精障碍，性欲减退和其他性功能障碍） ，尿频、排尿困难，疲乏，眩晕和出汗；舍曲林为腹泻、震颤和口 干。SSRI 副反应有时与抑郁症本身存在的症状不易区别，如神经质、焦虑、性功能障碍、疲乏、软弱感等均 如此。如将这些副反应误认为是抑郁症本身的症状加重，不必要
28、地增加用药剂量，会更加重副反应（表 1-7） 。 表 1-7 五种 SSRI 主要副反应比较 氟西汀* 氟伏草胺 帕罗西汀 舍曲林 西肽普兰 神经质 恶心 性功能障碍 腹泻 恶心 呼吸道症状 嗜睡 尿频等 震颤 呕吐 头痛 便秘 疲乏 口干 头痛 厌食 眩晕 出汗 出汗 口干 * 每种 SSRI 的副反应至少比其他 SSRI 高 1% 注意事项 1. SSRI 的血药浓度在老年人比年轻人要高约 50-100%。尤以老年女性较明显， 这是因为老年人用药对 CYP 酶抑制作用较强，其年龄因素的影响程度依次为西酞普兰帕罗西汀氟西汀舍曲林氟伏草胺。由于老年 人并用其他药物的可能性较大，因此更应注意药物
29、对 CYP 酶影响所产生的药物相互作用。 2. SSRI 均通过氧化代谢被清除，终极代谢产物多经尿路排泄，因此心、肝、肾等脏器病损，可影响药物及 代谢产物的血药浓度和清除。肝硬化病人单次服用 SSRI 后，几乎所有 SSRI 的 T1/2 都延长一倍，尤其老年病 人血药浓度更高。因此肝病病人宜减少 SSRI 剂量与使用频率。为安全起见，脏器疾病与老年病人使用 SSRI 时应适当减量。 3. SSRI 有很高的治疗安全指数（为药物中毒剂量/药物治疗量） ， 已有较多报导指出病人应用过量（至 少为每种 SSRI 治疗量的 5 倍） ，也没有明显的心律失常血压改变、抽搐、 昏迷和呼吸抑制。 4. 服
30、用过量 SSRI 时，常见的症状为恶心、呕吐，其次为兴奋、躁狂发作、烦躁不安。一旦发现病人服 药过量应及时处理，首先建立并维持呼吸道通畅，确保足够氧气吸入；然后立即洗胃和给予活性炭。密切观察 生命体征，作必要的对症处理。SSRI 过量时，并无特异性解毒药物。药物所致癫痫发作可用安定控制。同时 必须考虑到多种药物过量的可能性，以便采取更切实的措施。 第 2 节 我国 5 种常用的 SSRI 氟西汀 Fluoxetine L110.140 别名 氟苯氧丙胺 百忧解 Prozac Fluctin Adofen 结构式 3-(p- trifluoromethyl) phenoxy - N- methy
31、l- 3- phenyl-propylamine (hydrochloride) 药代动力学 口服易吸收，进食不影响吸收，Tmax 4-6h，T1/2 为 1-3 天， 生物利用度近 100%，血浆蛋白 结合率 94%。主要代谢途径为在肝脏经 N-去甲基生成有活性的去甲氟西汀，服 2-4 周可达稳态血药浓度。大 部份与葡萄糖醛酸结合，少量以原药排泄。肾损害时对本药的药动学过程无明显影响，而肝损害时显著影响本 药的药代学过程。本药 80% 从尿排泄，15% 从粪便排泄。 作用与用途 应用最广泛的 SSRI，能选择性阻滞突触前膜 5-HT 再摄取，对 NE 影响小。有抑制 CYP2D6 和 CYP
32、3A4 的效应。易通过 BBB。多个双盲对照研究证明抗抑郁作用与三环、四环抗抑郁药相当，不良反应 轻微。一般在治疗 1 周后起效， 2-4 周症状显著改善。因其 T1/2 长，一旦达到稳态血药浓度后，即使偶有漏 服亦影响不大，停药亦可逐渐减量较快。用于各型抑郁症，因不良反应轻微，尤适用于器质性疾病伴有的抑郁 症状及老年期抑郁症。也用于治疗分裂症后抑郁。还用于神经性贪食、减肥及作为戒烟的辅助治疗。 剂量与用法 口服：20-40mg/d ，每日一次，最大剂量 80mg/d。 制剂 片剂、胶囊剂：20mg 。 不良反应与注意事项 不良反应较轻。早期常见恶心、失眠、头痛、口干、出汗、视物模糊、焦虑、震
33、颤 等，这些反应通常较轻，且多在开始治疗几周内消失。皮疹发生率为 3%。大剂量 可诱发癫痫。有时能诱发轻躁狂。无 TCA 的抗胆碱能及心血管系统的不良反应，这使其安全性大为提高。氟 西汀与 TCA 并用可增加后者的血药浓度，可能导致不良反应增加。 帕罗西汀 paroxetine BRL 29.060 别名 氟苯哌苯醚 赛乐特 Paxil Seroxat 结构式 3S-反式-3-(1,3 一苯二口恶烷 -5-)甲基-4-(4-氟苯) 药代动力学 口服易吸收，服单剂 30mg，Tmax 6.3h，Cmax 17.6ng/ml，T1/2 为 24h，个体差异明显。Vd 为 25-28L/kg。血浆蛋
34、白结合率 95%。7-14 天内达到稳态血浆浓度， 稳态时生物利用度高于单剂量用药。吸 收不受食物或抗酸药的影响，并迅速分布到各组织器官。具有亲脂胺特性，给药后仅 1%存在于体循环中。经 肝脏代谢，先氧化成儿茶酚中间产物，然后在间位甲基化，最后与葡萄糖醛酸或硫酸结合，生成尿苷酸化合物。 约 2%以原型从尿排泄，其余以代谢产物形式从尿液排泄，小部分通过胆汁从粪便排泄。 作用与用途 为苯基哌啶类 SSRI。抗抑郁作用与 TCA 相似，不良反应小。适用于各种抑郁症,尤其伴有明 显焦虑症状、睡眠障碍的抑郁症。 对重型抑郁自杀意念的消除和预防作用较好。也可用于社交恐惧症。 剂量与用法 口服：20-50m
35、g/d ，早晨服。老人灼减。 制剂 片剂：20mg，30mg。 不良反应与注意事项 心血管系统副反应小是本药的特点。不良反应主要有口干、恶心、呕吐、食欲减退。 其它尚有失眠、嗜睡、乏力、多汗、性欲减退、头痛、眩晕、震颤。与西咪替丁合用，可增加本药 ACU50%。高钠症病例较其他 SSRI 常见。应避免突然中断治疗。瑞典健康委员会报告与抗精神病药有相互作 用及致心律失常。与氟西汀和氟伏草胺相似，已有数例出血性疾病的报告，可能与血小板功能减低有关。 氟伏草胺 Fluvoxamine MK264 AME3110 别名 氟伏沙明 兰释 Floxyfral Dumirox Luvox Maveral 结
36、构式 (E)-5-methoxy- 4- trifluoromethylvalerophenone o- ( 2-amino-ethyl)oxime(hydrogen maleate) 药代动力学 口服易吸收，服单剂 100mg，Tmax 3.5-8h，Cmax 31-88 ng/ml。生物利用度 60%，血浆蛋白 结合率 77%。在肝、肾、 肺、 肾上腺等脏器的组织浓度高于血药浓度。T1/2 约 15h，一般在 10 天内达到稳 态血药浓度。经肝脏代谢，代谢产物有 11 种，主要为去甲基和甲氧基代谢产物，无药理活性，但代谢物 M2 是很强的 CYP2D6 抑制剂。药物 90%从尿中排泄。老年
37、人药物动力学和药代动力学参数与年轻人相似。 作用与用途 对 NE 或 DA 的抑制作用很弱。对脑内乙酰胆碱受体的亲和力很低，不引起中枢及外周的抗胆 碱能效应。对神经内分泌，心血管系统影响小。无抗组织胺作用。用于各种抑郁症，尤其自杀企图明显的病人 或强迫性神经症。也可用于伴有青光眼、前列腺肥大、心脏病的抑郁症病人。 剂量与用法 口服：开始 50mg，qn。治疗量 100-200mg/d，分次服或睡前顿服。最高剂量 300 mg/d。 制剂 片剂：50，100mg。 不良反应与注意事项 早期常见恶心、呕吐、嗜睡、便秘、焦虑不安、厌食、震颤、运动减少、疲乏等。 偶有血小板减少，继续治疗反应可消失。无
38、心血管反应，少有抗胆碱能副反应。服用过量较安全。癫痫、肝、 肾功能不全者慎用，不宜与 MAOI 合用，与锂盐或色氨酸合用，可增强 5-HT 效应。 舍曲林 Sertraline 别名 舍曲拉灵 氯苯奈胺 左洛复 Zoloft Lustral 结构式 顺（1S，4S ）N-甲基-4（3，4-二氯苯基）-1 ， 2，3，4 四氢- 1-奈胺 药代动力学 口服易吸收，Tmax 6-10h，T1/2 约 26h，服药 4- 7 天可达稳态血药浓度。血浆蛋白结合率 97%。 在肝脏代谢，代谢产物为 N-去甲舍曲林，活性为母药的 1/10。药物血药浓度与剂量呈正相关。主要从尿排泄， 药物廓清时间短，1 周
39、可清除 97%。 作用与用途 强效 SSRI，抑制 5-HT 再摄取效价比氟伏草胺大 12 倍，比齐米利定大 6 倍，比氟苯氧丙胺大 16 倍。动物实验证实能使 受体功能下调。用于治疗各类型抑郁症、强迫症、心境恶劣、性欲倒错等，并能 预防抑郁症早期发作的复发。亦用于可卡因成瘾和戒断综合征。 剂量与用法 口服：开始 50mg/d，1-2 周后增加到 100-200mg/d，qd 或 qn。标准剂量也适用于老年病人。 制剂 片剂：50mg。 不良反应 抗组织胺及抗胆碱能作用较 TCA 小，大剂量服用少见不良反应。不易改变心脏的传导作用和引 起心血管并发症，有利于老年病人的治疗。常见不良反应为嗜睡、
40、恶心、腹泻及大便不成形、口干、失眠、男 性性功能障碍，如射精延迟等。偶见直立性低血压、神经症、焦虑及激动。不能与 MAOI 并用，必须在 MAOI 停药后 14 天才能使用本药，或停用本药 2 周后才可使用 MAOI。因与血浆蛋白结合牢固，与华法令、 地高辛等药并用时，可能会改变后者的血药浓度而出现严重不良反应。禁用于已知高敏者，癫痫病人、肝、肾 功能不良者慎用。 制剂 片剂：25mg，50mg，100mg。 不良反应与注意事项 抗组织胺及抗胆碱能作用较 TCA 小，大剂量服用少见不良反应。不易改变心脏的传 导作用和引起心血管并发症，有利于老年病人的治疗。常见不良反应为嗜睡、恶心、腹泻及大便不
41、成形，口干、 失眠、男性性功能障碍，如射精延迟等。偶见直立性低血压，神经症，焦虑及激动。不能与 MAOI 合用，必 须在 MAOI 停药后 14 天才能使用本药，或停用本药 5 周后方可使用 MAOI。本药与血浆蛋白结合牢固，与华 法令，地高辛等药物并用，可能会改变后者的血浓度而出现严重不良反应。本药禁用于已知高敏者，癫痫病人、 肝、肾功能不良者慎用，妊娠期和哺乳期不宜使用。 西酞普兰 Citalopram ZD211 Lu10-171 别名 Seropram Cipramil 喜普妙 Nitalopram 结构式 1-3-(2 甲氨基)丙基-1-(4 氟苯基)-1,3 一二氢-S-异苯并呋喃腈 药代动力学 口服易吸收，血浆蛋 白结合率略低于 80%，T1/2 约 33h。肝或肾功能障碍者尚无药代动力学方面的资料。 作用及用途 适用于各种抑郁、老年性痴呆、多发梗塞性痴呆、强迫症、惊恐发作、酒精滥用和脑卒中后 的病理性哭笑。 剂量与用法 口服一天一次，成人 20-60mg/d 制剂 片剂、胶囊：20mg ，40mg。 不良反应与注意事项 耐受性好，对心脏无毒性。主要有恶心，呕吐，但较轻微，持续时间短，发生率 20%， 有 15-18%的病人使用本药出现头痛，出汗，口干，震颤和失眠等。与癫痫发作无相关性，无镇静作用。
