1、 ACEI雷米普利（瑞泰）雷米普利（瑞泰） 防治心衰的临床循证防治心衰的临床循证 中国医学科学院 中国协和医科大学 心血管病研究所 阜外心血管病医院 杨跃进 教授 2019-11-15 心衰的流行病学和预后 发生率在 0.4% - 2% 随着年龄快速增长 很高的流行比率 - 1000万病人患有心衰 50%有心衰的病人在 4年内死亡 50%有严重心衰的病人在 1年内死亡 Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure, European Society of Cardiology. Eur Heart J.
2、2019;22:1527-1560. * 欧洲 * 中国 发生率 0.9% -1. 2% 心衰 - 心血管事件链的最后阶段 危险因素 糖尿病 高血压 动脉粥样硬化 左室肥厚 心肌梗死 左室重构 心室扩张 终末期心脏 病死亡 充血性 心力衰竭 心血管事件链是一系列以病生理为主线， 将心血管危险因子和临床疾病连接而成的链条 心血管事件链 “, 心脏疾病是一系列疾病延时间发展而成 的统一体。它以危险因子为开端，经过急性心 梗等事件，引发猝死或促进心功能衰竭，我认 为我们不能将不同心血管疾病割裂开来对待 .” Mandeep Mehra, M.D. Head of Cardiology Univers
3、ity of Maryland Medical Center “ 心力衰竭 心脏病最后的大战场 ” E Braunwald ACC 2019 心脏病（任何）心脏病（任何） 高血压高血压 糖尿病糖尿病 .高血脂高血脂 家族史家族史 Cardiotoxins 无症状的左室功能不全无症状的左室功能不全 Systolic / Diastolic 静止时显著的症状，静止时显著的症状， 无论是否得到治疗无论是否得到治疗 呼吸困难呼吸困难 , 疲乏疲乏 运动耐受性降低运动耐受性降低 心衰的分期及临床特征 A B C D AHA / ACC HF guidelines 2019 （有危险因素，无病理变化） （
4、有病理变化，无症状） （症状性心衰） （终末期 ） 心衰相关危险因素： Framingham心脏研究 高血压 心肌梗塞 心绞痛 糖尿病 左室肥厚 心脏瓣膜疾病 男性 女性 HF相对危险性 0 2 4 6 8 10 Wilson PWF. Am J Cardiol. 2019;80(9B):3J-8J. 心衰 危险因素 高血压 是 心衰最主要的危险因子 使 心衰危 险增加 3倍 (AHA 2019) 75% 的心衰患者曾患 高血压 (AHA 2019) 约 65% 的心衰由冠状动脉疾病引起 。 35% 由非 缺血性疾病如瓣膜疾病、心脏毒性药物、心肌炎 或原发性心肌病引起 (Chobanian e
5、t al. 2019) 年龄和冠心病是心衰的主要决定因素，其他预测 因子包括 高血压、糖尿病 、吸烟和肥胖 异常的血管收缩异常的血管收缩 激活激活 SNS 醛固酮醛固酮 血管加压素血管加压素 肌细胞增生肌细胞增生 血管血管 平滑肌增生平滑肌增生 胶原胶原 重构重构 PAI-1/ 血栓形成血栓形成 血小板聚集血小板聚集 超氧化产物超氧化产物 内皮素内皮素 Ang II RAS系统和血管紧张素 II在心衰形成中 的有害作用 Adapted from Burnier M, Brunner HR. Lancet. 2000;355:637645. Brown NJ, Vaughan DE. Adv I
6、ntern Med. 2000;45:419429. 心肌梗死心肌梗死 ACEI 醛固酮受体拮 抗剂 左室重构 危险因素危险因素 高脂血症高脂血症 高血压高血压 糖尿病糖尿病 吸烟吸烟 肥胖肥胖 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 动脉粥样硬化动脉粥样硬化 左室肥厚左室肥厚 血管内皮功能不全血管内皮功能不全 微小血管病微小血管病 冠状动脉疾冠状动脉疾 病病 心力衰竭 死亡死亡终末期微小血管 肾病 SAVE TRACE AIRE EPHESUS CONSENSUS SOLVD RALES HOPE HOPE HOPE ACEI及醛固酮拮抗剂在心衰形成中及醛固酮拮抗剂在心衰形成中 的保护作用及循证的保护作用及循
7、证 心脏疾病心脏疾病 无症状无症状 /无症状的无症状的 左室功能不全左室功能不全 HF 高危因素高危因素 无心脏疾病无心脏疾病 无症状无症状 难以控制的难以控制的 心衰心衰 症状症状 当前有当前有 心衰心衰 症状症状 ACEI对心衰各期均有防治的证据 A B C D AHA / ACC HF guidelines 2019 ACEI ACE-i 阻滞剂阻滞剂 ACE-i 阻滞剂阻滞剂 利尿剂利尿剂 / 洋地黄洋地黄 ACE-i 阻滞剂阻滞剂 利尿剂利尿剂 / 洋地黄洋地黄 辅助器械辅助器械 心脏移植心脏移植 治疗心衰的目标 存活率 生活质量 运动能力 神经激素的改变？ CHF的进展 症状 发病
8、率 ACEI治疗心衰的临床效果 改善症状 减少左室重构 / 疾病进展 减少住院治疗 提高生存率 抑制神经内分泌激活 瑞泰 大规模临床研究 抗高血压 : CARE 研究： 上市后降压疗效研究 心脏保护： RACE 研究 : LVH vs 阻滞剂 HYCAR 研究 : LVH AIRE 342:821-828 试验设计：国际多中心随机双盲安慰剂对照试验 剂量：瑞泰 初始剂量 2.5mg bid， 逐渐增加至维持剂量 5mg bid 观察时间： AMI后 3-10天开始用药，随访 6- 48 个月，平均 15 个月。 瑞泰 - AIRE 研究 终点 主要终点：各种原因所致死亡率 次要终点：死亡，严重
9、顽固性心衰，再梗 塞，卒中 (心梗后的第一有效事件 ) 瑞泰 总死亡率 27% ， p=0.002 瑞泰 显著降低心梗患者死亡率 安慰剂 27 % 瑞泰 相对可信区间 0.73(95% Cl 0.60 to 0.89) p=0.002 35 30 25 20 15 10 5 0 累计死亡率 (%) 0 6 24 30 时间 (月 ) 12 18 治疗的获益在用药后 30天即可显现 ; 并在各个亚组中保持一致 瑞泰 组获益极早显现 ? 累计死亡率 % 安慰剂 瑞泰 8 6 4 2 0 0 5 10 15 20 25 30 时间 (天 ) 瑞泰 - AIRE 研究 其他试验结果 瑞泰显著减少次要终
10、点，即严重进行性的心衰 ，再梗塞，脑卒中或死亡 19% (p=0.008)。 研究结论 “ AMI后伴心衰的患者 2 9天给予瑞泰治疗， 可降低死亡率 27 ，且尽快显效。 ” 瑞泰 - AIREX 研究 The AIRE Extension (AIREX) Study AIRE延伸研究 研究目的 通过核实 AIRE 研究中患者的生存情况，评价瑞泰对生存率的 长期影响 (AIRE结束后 3年 ) 研究方法 病人：入组 AIRE研究的 603例英国患者 观察时间：平均随访 59个月 AS. Hall AS - Lancet 2019;349:1493-97 AIREX研究：瑞泰显著延长心梗患者存
11、活率研究：瑞泰显著延长心梗患者存活率 0 0 60 70 80 90 100 1 % cu mu lat ive su rvi via l 2 Time from randomisation (years) Relative risk reduction 36% Ramipril Placebo 3 4 5 Lancet 2019; 349: 1493-1497 n=603 P=0.002 对对 AMI有临床心衰证据患者，瑞泰治有临床心衰证据患者，瑞泰治 疗有长期效益疗有长期效益 研究结果： 瑞泰治疗组相对危险性减少 36% , 绝对危险性减少 11.4% 即每治疗 1000例病人减少 114
12、例患者死亡 相对危险减少相对危险减少 36% (95% CI, 15-32%) P=0.002 雷米普利雷米普利 安慰剂安慰剂 0 1 2 3 4 5 100 90 80 70 60 0 随访时间（年）随访时间（年） 累计存活率 累计存活率 瑞泰 显著延长心梗后患者的 5年存活率 结论和建议 对 AMI伴心衰者，给予瑞泰治疗 具有长期的效益 上述病人应长期治疗，除非不能 耐受 瑞泰每治疗 1000例患者挽救病人数 与其他 ACEI比较 AIRE 瑞泰 GISSI-3 赖诺普利 ISIS-4 卡托普利 SAVE 卡托普利 AIRE 瑞泰 TRACE 群多普利 AIREX 瑞泰 30天 n=201
13、9 6周 n=19,394 5周 n=58,050 12月 n=2,231 26月 n=2,606 59月 n=603 15月 n=2019 瑞泰 -AIRE342:145-53 入选病人 9,541 例老年患者，年龄 55岁 有既往的心脏事件 , 如 MI, UAP, CABG/PTCA (86%入组患者 ) 外周血管病 (20%) 既往的中风病史 (5-10%) 有发展至 MI 或中风的高危因素 糖尿病 伴一个心血管危险因素如高血压，高胆固醇，吸烟 或微蛋白尿 (38%) HOPE 研究入选病人 试验设计 国际 (19个国家 )，多中心 (269个中心 ) 前瞻性，随机，双盲，安慰剂对照试
14、验 22 阶乘设计 观察设计 患者平均 6个月随访一次 共随访 4.5年 HOPE 研究设计 随机，双盲， 22阶乘设计 雷米普利 (+,-)维生素 E(+,-) 雷米普利 + 维生素 E 1/4 雷米普利 + 维生素 E-安慰剂 1/4 维生素 E + 雷米普利 -安慰剂 1/4 维生素 E安慰剂 + 雷米普利 -安慰剂 1/4 患者随机分组情况 药物组 安慰剂组 SECURE 低剂量组 雷米普利雷米普利 4546 4652 244 维生素维生素 E 4761 4780 雷米普利组入组例数雷米普利组入组例数 N=9297 维生素维生素 E组入组例数组入组例数 N=9451 S.Yusuf,
15、et al NEJM 2000;342:145-153 HOPE研究入选患者一般资料 平均年龄： 66 岁 血压： 139+20/79+11mmHg 体重指数： 28 kg/m 女性： 26.7% 吸烟： 14.2% 高血压 (已控制 )： 46.5% 微量白蛋白尿： 21% 总胆固醇增高： 65.9% l 9,297 例被随机分组患者 ： 患者病史 各种心血管病 : 80.6% 既往心梗 : 52.8% 稳定性心绞痛 : 54.9% 既往 CABG: 25.6% 既往 PTCA: 17.9% 卒中 /TIA: 10.8% 外周血管病 /肢体血压异常 : 43.4% ECG显示左室肥厚 : 8
16、.4% 糖尿病 : 38.4% 患者人群疾病史 主要终点 心肌梗塞，中风或心血管死亡的发生率 次要终点 因 UAP(不稳定心绞痛 ) 住院 血管重建术 (PTCA/CABG) 颈动脉内膜切除术 外周血管重建术 发展到充血性心力衰竭 HOPE 研究终点设定 主要终点发生率及任何原因死亡 终点事件 雷米普利组 (N=4645) 安慰剂组 (N=4652) 相对危险性 (95%CI) P值 * No. (%) 联合终点 (心肌梗死，中风 心血管死亡 ) 651 (14.0) 826 (17.8) 0.78 (0.70-0.86) 5.2 mmol/L (no treatment) CABG Stro
17、ke/TIA No ramipril Peripheral vascular disease Body mass index Heart rate Pulse pressure *10-yr difference 4-unit difference 10-beat difference 10-mm Hg difference 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 Risk ratio Arnold JMO, et al. Circulation. 2019;107:1284-1290. HOPE研究 : HF 的发展与年龄和体重的增长有关 Arnold JMO, et al.
18、 Circulation. 2019;107:1284-1290. Rate of developing heart failure (%) Years 72 Quartiles 20 15 10 5 0 20 15 10 5 0 AGE Body mass index P 0.0001 P 0.0014 kg/m2 31 Quartiles HOPE研究 : HF的发展与血压、脉压和心率有关 Arnold JMO, et al. Circulation. 2019;107:1284-1290. Quartiles (bpm) Quartiles (mm Hg) Quartiles (mm H
19、g) Rate of developing heart failure (%) Systolic BP P 0.0001 P 0.0001 Pulse pressure P 0.002 Heart rate Rate of developing heart failure (%) 151 71 77 20 15 10 5 0 20 15 10 5 0 15 10 5 0 HOPE研究 : 有 HF和无 HF不同的预后 Rate of death after heart failure development Arnold JMO, et al. Circulation. 2019;107:12
20、84-1290. Proportion of patients dying Days since heart failure (or day 1251*) HF No HF *Median time to development of HF 4.01-fold increase in risk of death P 0.0001 Baseline 100 200 300 400 500 0.15 0.10 0.05 0.0 HOPE研究 : 瑞泰 预防 HF的发展 Arnold JMO, et al. Circulation. 2019;107:1284-1290. Proportion of
21、 patients developing heart failure 0.15 0.10 0.05 0.0 23% Risk reduction P 0.0001 Days of follow-up 0 500 1000 1500 Ramipril Placebo HOPE研究：对所有 HF结果瑞泰 的益处是一致的 Arnold JMO, et al. Circulation. 2019;107:1284-1290. All heart failure 11.5 9.0 0.77 (0.68-0.87) 0.0001 ACEI for HF* 7.0 5.2 0.72 (0.61-0.85)
22、0.0001 HF hospitalisation* 3.5 3.0 0.87 (0.69-1.09) Fatal HF* 0.6 0.5 0.88 (0.51-1.53) HF signs and symptoms 2.6 2.5 0.95 (0.74-1.23) CV death plus all HF 17.4 13.4 0.76 (0.69-0.84) 0.0001 CI = confidence interval *All patients with this outcome are included Excludes patients who had ACEI, HF hospit
23、alisation, or fatal HF Placebo, (%) (n = 4652) Ramipril, (%) (n = 4645) Relative risk (95% CI) P Arnold JMO, et al. Circulation. 2019;107:1284-1290. HOPE研究 : 无论患者有或无 MI， 瑞泰 都能预防 HF Patients with in-study MI Patients free from MI *Median time to MI Proportion of patients developing heart failure Days
24、 since MI Ramipril (n = 435) Placebo (n = 547) Placebo (n = 4105) Ramipril (n = 4210) Days since day 710* 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0.05 0.04 0.03 0.02 0.01 0.00 0 100 200 300 400 500 0 100 200 300 400 500 22% risk reduction P = 0.023 13% risk reduction P = 0.32 HOPE研究 : Benefit of ramipril in patients wi
25、th and without risk factors for HF Arnold JMO, et al. Circulation. 2019;107:1284-1290. Age (yrs) 65 184 (8.7%) 139 (6.8%) 65 350 (13.8%) 278 (10.7%) Systolic BP (mm Hg) 139 220 (9.5%) 203 (8.6%) 139 314 (13.5%) 214 (9.3%) Heart rate (bpm) 0.40 317 (13.2%) 243 (10.2%) 0.40 86 (37.6%) 65 (33.9%) Total
26、 534 (11.5%) 417 (9.0%) 0.920 0.024 0.948 0.648 0.500 0.640 0.479 0.202 0.318 Placebo n(%) Ramipril n(%) RR (95% CI) Test of interaction (P value) Ramipril better Placebo better 0.5 1.0 1.5 HOPE: 基线药物的使用与瑞泰 预防 HF无关 Arnold JMO, et al. Circulation. 2019;107:1284-1290. Ramipril better 0.5 1.0 1.5 Place
27、bo better Aspirin None 110 (9.1%) 104 (8.1%) Yes 424 (12.3%) 313 (9.3%) Beta-blocker None 319 (11.4%) 252 (8.5%) Yes 215 (11.6%) 165 (9.1%) Diuretic None 392 (9.9%) 300 (7.6%) Yes 142 (20.1%) 117 (16.4%) 0.254 0.986 0.696 Placebo n (%) Ramipril n (%) RR (95% CI) Test of interaction (P value) HOPE研究
28、: 瑞泰 预防 HF Arnold JMO, et al. Circulation. 2019;107:1284-1290. 使危险性降低 23% (P 65 岁 Prior MI (or other CAD) 高血压 糖尿病 治疗益处独立于 : 性别 基线用药 Ramipril significantly reduces rate of development of heart failure in patients at high risk of cardiovascular events 瑞泰 :HOPE 研究 全球意义 全球每年将预防大约 1-1.5百万例死亡，心肌梗塞， 中风或血管重
29、建手术。 另外通过预防充血性心力衰竭，糖尿病并发症以及预 防糖尿病，预计每年将能额外预防 50至 60万个事件 如果发展中国家有 1/4,发达国家有 1/2 符合入选条件的心血管病患者使用雷米普利治疗： 总共预计每年能预防约总共预计每年能预防约 200万个心血管事件万个心血管事件 同时在英国，法国，葡萄牙，罗马尼亚，爱沙尼亚，菲律宾，俄罗斯 联邦，泰国 , 澳大利亚等国 该适应证已经批准。 瑞泰瑞泰 唯一通过唯一通过 FDA&SFDA批准批准 用于预防高危人群心脑血管事件的用于预防高危人群心脑血管事件的 ACEI HOPE研究 FDA approval Oct.5th 2000 瑞泰 唯一可以预防高危人群心脑血管事件的 ACEI q 2000 年 10 月获 FDA 批准的该适应症 q 2019 年 7 月获 SFDA 批准的该适应症 瑞泰瑞泰 唯一通过唯一通过 FDA&SFDA批准批准 用于预防高危人群心脑血管事件的用于预防高危人群心脑血管事件的 ACEI
