1、* 1 CRRT时抗生素使用规范 * 2 概 述 连续性肾脏替代治疗（ CRRT) 是抢救危重患者的重要措施 之一。在急性肾功能衰竭、全身炎症反应综合征、急性呼 吸窘迫综合征、多器官功能障碍综合征和急性坏死性胰腺 炎等危重病的救治中， CRRT有着独特的优势。 然而，接受 CRRT治疗的患者对药物的清除率变异极大。这 些患者接受抗感染药物治疗时，有些药物不能达到有效的 血药浓度或维持有效时间，不仅不能产生疗效，反而容易 诱导耐药菌株的产生，造成药物使用不当。 抗感染药物治疗中最主要的问题不仅有因药物过量导致的 毒性反应，还包括对病原体治疗无效和出现耐药。 * 3 药物性质 CRRT机体疾病 抗
2、菌药物 临床疗效 影响 抗菌药物 CRRT清除的因素 * 4 代谢途径 蛋白结合率 分布容积 分子量 电荷 抗菌药物性质 * 5 CRRT时药物的清除途径 抗感染药物代谢途径是影响药物清除的关键，通 常为肾脏清除、肾外器官清除和体外清除的总和 。 体内清除 -肝、肾及其他代谢途径 体外清除 -透析、滤过、吸附和置换等 CRRT主要影响通过肾小球滤过清除的药物 药物的体外清除率占总清除率的 25 30以上时 ，说明体外清除对药物的清除影响较大， CRRT时 必须调整药物剂量 * 6 药物的清除途径 如果药物主要经肾脏清除（肾清除 30%)时 ,血透患 者在使用该药物时必须调整。 相反，主要不是通
3、过肾脏清除的药物，无需调整剂 量 例如 ：培氟沙星的肾清除占 10 无需调整 肝脏清除 90 肾脏清除 10 * 7 根据药物代谢途径调整剂量 主要经肾脏排泄的抗生素，应该根据 AKI时肾功能减退程 度进行剂量调整。如：大部分 内酰胺类 、 氨基糖苷类 、 氟喹诺酮类 以及 糖肽类 ； 肝脏代谢或主要由肝胆排泄的抗生素，在 AKI时清除所受 影响不大，多数并不需要进行药物剂量调整，如： 大环内 酯类 、 利福平 、 螺旋霉素 以及 唑烷酮类 ； 经肝肾双通道排泄的 内酰胺类药物如： 苯唑西林 、 头孢 哌酮 、 头孢曲松 等在肾功能严重减退时需要减量。 * 8 药物的表观分布容积 (Vd) 概
4、念： 当药物在血浆和组织中达到平衡后，药物总量除以其 血浆浓度，即为该药物的药物分布容积 Vd（ L/Kg） = 药物剂量 （ mg/Kg） /药物血浆浓度 （ mg/L） Vd的意义： Vd与 CRRT清除成反比。 药物 Vd1L/kg 易清除 2L/kg 难以清除 脂溶性药物与组织的亲和力高，血药浓度低， Vd大，血液净化对此 类药物的清除少。 相反，脂溶性差的药物，组织浓度低，血浆浓度高， Vd小，血液净 化对其清除多 危重病人的药物 Vd与正常值有差异，如氨基糖甙类药物 Vd增加 25%，而 万古霉素，甲硝唑及大部分 -内酰胺类药物则接近正常值。 * 9 组织 19克 血浆 1克 分布
5、容积 药物剂量 /血浆浓度 分布容积 大 CRRT清除效果 差 例如：地高辛（脂溶性高） 在体内的总量 20mg,组织 19mg,血液 1mg, 那么 CRRT清除的能力就很有限。 * 10 组织 1克 血浆 19克 分布容积 药物剂量 /血浆浓度 分布容积 小 CRRT清除效果 好 例如：庆大霉素（水溶性高），组织内量少，血中量多， 分布容积小， CRRT清除效果好 * 11 药物的分子量 常用分子量越小的药物清除率越高。 多数 抗感染 药物 的分子量小于 500Da，很少大于 1500Da。 小分子易以弥散方式通过透析膜孔，药物清除与分子 大小成反比 。 中、 大分子常以对流 清除。 清除
6、取决于超滤率。 分子量大小对药物清除的影响与滤过膜孔径的大小相 关。选择 高通量膜及延长透析时间可 促进 较大分子清 除。 * 12 小分子物质 氯化钠 Sodium Chloride 58.5 尿素 urea 60 磷酸 phosphate acid 96 肌酐 Creatinine 113 尿酸 Uric Acid 168 葡萄糖 Glucose 180 中分子物质 多肽 Peptide A 778 VitB12 Vitamin B12 1355 菊糖 Inulin 5200 微球蛋白 B2-microglobulin 11800 肝素 Heparin 11200 肌球蛋白 Myoglob
7、in 17000 因子 D Factor D 24000 白介素 1 Interleukin-1 31000 蛋白酶 Pepsin 35000 肿瘤坏死因子 Tumor Necrosis Factor 39000-225000 大分子物质 前白蛋白 Pre-albumin 55000 抗凝血酶原 3 Antithrombin 3 65000 白蛋白 Albumin 66000 血红蛋白 Hemoglobin 68000 凝血酶原 Prothrombin 68000 转铁蛋白 Transferrin 76500 免疫球蛋白 G IgG 160000 纤维蛋白原 Fibrinnogen 34100
8、0 纤维连接蛋白 Fibronectin (dimer) 450000 * 13 炎症介质 LPS 100000 TNF-a 17400 Il-b 17000 IL-6 22000-29000 IL-8 8000-9000 IL-10 35000-40000 C3a 2500 C5a 2800 TCC 1000 缓激肽 1060 B内非肽 4000 外毒素的分子量 LPS 200000-900000 类脂 A相关片断 2000-4000 肽聚糖 1000-20000 胞壁酸 400-1000 外毒素 20000-50000 外毒素片断 小于 5000 * 14 力量 血液侧 对流方式（血滤）
9、血液侧 弥散方式（血透） 透析液 * 15 原理与机制 弥散 对流 吸附 500 5000 50000 * 16 药物所带电荷 由于膜在血液侧对阴离子蛋白（如白蛋白）的吸附，增加 了阴离子的清除，减少了阳离子的清除。 如氨基糖苷类，蛋白质结合率低， Vd小、分子量小， CRRT时似乎容易被清除，但结果恰恰相反。其主要原因， 由于其携带多价阳离子，血液透析时仍有部分药物被潴留 ，这使得估计氨基糖苷类的透析清除率变得复杂。 * 17 药物的蛋白结合率 一般情况下，只有游离状态的药物才能被清除。药物的蛋白结合率越 高，越不易被 CRRT清除。但可以通过吸附、灌流方式清除。 蛋白结合率可被多种因素影响
10、，理论数值可能与实际情况有一定差异 。 影响药物 -蛋白质结合率的因素： 尿毒症毒素潴留、血 pH值、高胆红素血症、游离脂肪酸浓度、药物 之间与蛋白竞争性结合等因素的影响。 当出现严重低蛋白血症时，药物游离增多，清除也增多。 * 18 抗菌药物性质 间的关系 当药物的 肾清除 百分比 30% 时 ,血透患者在使用该药物时必须调整。 如果一个小 分子量 药物， 分布容积 小， 70的 蛋白结合率 ，那么尽管 只有 30的游离药物在血液中， 清除 比较充分。 相反，一个药物即使只有 10的 蛋白结合率， 却有很大的 分布容积 ， 尽管游离药物比率很大，也不易清除，因为药物主要存留在组织中， 而不是
11、在循环的血浆中。 提示 :清除途径、分子量、蛋白结合率及分布容积 之间的相互关系 清除途径 分布容积 蛋白结合率 分子量 * 19 药 名 半衰期 （ h） 蛋白 结 合率 (%) Vd （ L/Kg） 肾 功能 正常 剂 量 HD后 追加量 CRRT 剂 量 调 整 青霉素 V钾 0.6 50 80 0.5 0.25 q6h 透后 给药 不用 调 整 阿莫西林 1 15 25 0.26 0.25 0.5 q8h 透后 给药 不用 调 整 头孢唑 啉 2 80 0.13 0.22 0.5 1.5 q6h 0.5 1 0.5 1.5 q12h 头孢 克洛 1 25 0.24 0.35 0.25
12、0.5 tid 0.25 不用 调 整 头孢哌酮 1.6 2.5 90 0.14 0.20 1 2 q12h 透后 给药 不用 调 整 头孢呋 辛 1.2 33 0.13 0.18 0.75 1.5 q8h 透后 给药 1.0 q12h 头孢 他 啶 1.2 17 0.28 0.4 1 2.0 q8h 1.0 1 2.0 q24 48h 阿米卡星 1.4 2.3 MIC40 60% 氟喹诺酮类 及 氨基糖苷类 药物属于浓度依赖性抗生素，具 有抗菌后抑菌效应，其中氨基糖苷类抗生素疗效主要取决 于药物血浆峰浓度 (Cmax)和 MIC的比值 (Cmax MIC)；氟喹 诺酮类药物疗效主要取决于药物
13、血药浓度一时间曲线下面 积 (AUC)与 MIC的比值 (AUC MIC)。 选择：增加单次给药剂 量，以使药物有较高的峰浓度 * 29 维持剂量调整的几种常用方法 方法一：根据总体肌酐清除率 (CLCRtot)来估算药物剂量 方法二：根据现有的有关药物 CRRT时剂量研究的结果来调整 方法三：根据一些公式计算方法来调整 方法四： 血药浓度监测 运用 CLCRtot估测药物剂量的方法最为方便简单，适用于绝大多数的抗生素。 * 30 一、根据总体肌酐清除率 (CLCRtot)来估算药物剂量 对于大部分需要经肾代谢的抗菌药物，其生产厂商提供不同 GFR或 CCr 值相对应的剂量 CRRT的 Ccr
14、，早期 CRRT的 CCr大多在 10 25 ml min左右，目前 CRRT的 CCr可达到 25 50 ml s。 计算 CLCRtot CLCRtot = CRRT的 Ccr残余肾功能的 Ccr 参照厂商提供的 CCr值对应的剂量用药 注意：有些药物在肾脏清除过程中肾小管分泌或在肾小球滤过后肾小 管重吸收比例很大时，这种方法可能会出现显著的过高或过低调整剂 量。 例如：氟康唑经肾小球滤过后，肾小管重吸收比例很高，而 CCr同样为 0.33 0.50 ml s的 CRRT没有肾小管的重吸收作用，此时的氟康唑清除率明显增 加，每日需要剂量在 800 1000 mg。 * 31 CVVH下药物
15、的清除 l 总体肌酐清除率 (CLCRtot) l CRRT的 Ccr l 残余肾功能 Ccr的计算 Ccr = (140-年龄年龄 ) 体重体重 (kg)/0.82Scr( mol/L) 或 Ccr = (140-年龄 ) 体重 (kg)/72Scr(mg/dl) （女性按计算结果 0.85 ） 注： Ccr为肌酐清除率； Scr为血清肌酐；年龄以岁为单位；体重以 kg为 单位 l 肾小球滤过率（ GFR） GFR 186 （ Scr） -1.154 （年龄） - 0.203 （ 0.742女性） 正常值： 10815.1 ml/min 1.73m2 CVVH下可被认为是一个额外的肾脏，超滤
16、率即肾小球滤过率 例如： 70kg男性，置换液流量为 20ml/kg/h Ccr = 20ml/kg 70 kg60=23 ml/min * 32 二、根据现有的有关药物 CRRT时剂量研究的结果来调整 尽管已经有了一些关于危重患者 CRRT时抗生素推荐调 整剂量的文章 ,但不可能为各种抗生素在 CRRT时的使用制 定统一指导剂量，必须根据患者的特点、疾病状态、药物 特性以及 CRRT本身综合评价，为每位患者制定个体化的治 疗方案 * 33 * 34 方法三：根据一些公式计算方法来调整 这需要仔细查询相应抗生素的某些药代动力 学参数，然后运用公式来计算需要的调整剂量。 这些繁杂的公式很少用于临床实践中，更多是用 于研究 ，而且任何公式推算都不能代替临床方面 的评价。 * 35 四、血药浓度监测 CRRT 时抗菌药物调整的金标准 测定血药浓度 l 血浆药物浓度监测是一个最可靠调整药物剂量的方法，并 且应实时监测，尤其是对于抗菌谱窄的药物如：万古霉素 和氨基糖苷类抗生素。 l 在 CRRT时，推荐的抗感染药物浓度与其 MIC范围上限相关 。在达到最小毒性的同时保持必要的血药浓度是合理用药 的目标。因此，最合理的给药方案应建立在药物浓度的监 测基础上。 给予药物的剂量 =差异浓度（理想浓度 实际浓度）（ g/L） 分布容积（ L/Kg） 体重（ Kg） 36
