1、粘膜相关淋巴组织(mucosa associated lymphoid tissue ,MALT) 粘膜相关淋巴组织(mucosa associated lymphoid tissue ,MALT) 淋巴瘤(MALToma) 胃肠道是结外非霍奇金淋巴瘤(NHL) 最常见的原发部位,其中又以胃最常见, 胃淋巴瘤占全 部胃肠道淋巴瘤的 50 %60 %,结外淋巴瘤的 25 % , 所有胃恶性肿瘤的 3 %5 %。过去认 为大多数胃淋巴瘤为恶性程度高的弥漫大细胞型,仅少数为低度恶性 B 细胞型 。1983 年, Isaacson 和 Wright 首先提出粘膜相关淋巴瘤的概念,他们认为早年诊断为胃假
2、性淋巴瘤的病 例,在组织学上与小肠粘膜下淋巴集结(Peyer s patch) 相似 ,而与外周淋巴结不同, 故称为粘 膜相关淋巴组织(mucosa associated lymphoid tissue ,MALT) 淋巴瘤(MALToma) 。最早发现 于胃和小肠,后来发现肺、涎腺、甲状腺、Waldeyer 环、喉、胸腺、肾、膀胱、眼结膜、肝、 硬脑脊膜等部位均可发生粘膜相关淋巴瘤。1994 年修订的欧美淋巴瘤分类(revised European American lymphoma classification ,REAL) 将结外粘膜相关淋巴瘤中作为边缘带 B 细胞淋巴瘤的一种。近期文献
3、报道低度恶性 MALT 淋巴瘤占胃原发淋巴瘤的 35 % 72 % 。 Hayes 等报道胃原发淋巴瘤的发病率上升,19781982 年胃淋巴瘤仅占胃肿瘤的 3 % ,而 19831987 年上升至 19 %。美国国立癌症研究所(NCI) 的统计 SEER( surveillance , epidemology and end results) 亦表明,在 60 岁以上的人群,不分性别,其淋巴瘤发病率均有增 加。随着对胃 MALT 淋巴瘤 (MALToma) 的深入研究,已认识到它是有明显特点的一个类型， 在侵犯范围、治疗方法和预后方面与其他类型 NHL 不同。下面就病理分型、病变特点、 影像
4、表现逐一介绍。 1 病理分类和分期 1. 1 分类 REAL 分类明确指出,恶性淋巴瘤不是一种疾病,而是一类疾病,它包含不同的病理类型,每一 种病理类型即一种疾病,有着各自的形态学、免疫表型、基因特征、相应的正常组织来源、 临床病程和预后等方面的特点14 。在过去的多种淋巴瘤分类方法如 Rappaport、Kiel 、Lukes Collins 和供临床应用的工作分类 (WF) 中忽略了结外淋巴瘤,并未认识到 MALT 淋 巴瘤是一个独特的疾病单元 。REAL 分类中,MALT 淋巴瘤则作为边缘带淋巴瘤中最常见 的类型8 ,组织学上的典型表现为 MALT 淋巴瘤细胞分布在反应性 B2 细胞滤泡
5、的边缘,并 且当肿瘤累及淋巴结或脾时瘤细胞也位于边缘带；MALT 淋巴瘤的 B 细胞特征、免疫表型 亦与边缘带 B 细胞相似。MALT 中有一种具有特征性的中心细胞样细胞(centrocyte like cell ,CCL) ,它经抗原刺激离开淋巴滤泡经淋巴管 到淋巴结,再经胸导管进入血循环,最后这些细胞又定位到具有 MALT 的器官(包括胃、肺、 甲状腺、乳腺等) ,此即所谓的回归 (homing) 现象。常见的起源于咽淋巴环的淋巴瘤“回归” 至胃肠道、起源于胃肠道的仍可回归到胃肠道、起源于肺的可回归到肺,也可回归到眼结膜。 此特点可能与发生在 MALT 的淋巴瘤长期局限于局部不扩散或者 M
6、ALT 淋巴瘤可同时/ 先后在多个粘膜相关的部位发生有关 。 1998 年世界卫生组织(WHO) 对 1994 年 REAL 分类公布后的资料进行研究,制定出了新的 血液恶性肿瘤分类,该分类与 REAL 分类的原则基本相似,仅作了微小的修改,也确认粘膜相 关淋巴瘤的存在及特点。 1. 2 分期 1994 年以前, 结外淋巴瘤的临床分期一直沿用由 Musshoff 修改的 Ann Arbor 分期(表 1) , 在应用中发现该 分期对胃肠道淋巴瘤有局限性,1994 年制定了胃肠道淋巴瘤分期 (表 2) 。不少作者认为 TNM 分期也是很值得采用的方法。 表 1 Musshoff 分期(改良 An
7、n Arbor 分期) E 期肿瘤局限于胃,无淋巴结受侵 E 期肿瘤侵犯胃,伴膈下淋巴结受侵 E1 期肿瘤侵犯胃,伴区域淋巴结受侵 E2 期肿瘤侵犯胃,淋巴结受侵范围超过区域淋巴结,如腹主动脉旁淋巴结 E 期肿瘤局限于胃,伴膈肌两侧淋巴结受侵 E 期肿瘤呈团块状,局限于胃,有/ 无淋巴结受侵,伴有弥漫或播散性胃肠道外器官/ 组织受 侵 表 2 胃肠道淋巴瘤分期(1994 年) E 期肿瘤局限于胃肠道,单个或多个原发部位,病变之间不连接 期肿瘤侵犯胃肠道,伴腹内淋巴结受侵 1 期 局部淋巴结-肿瘤侵犯胃,伴胃周淋巴结受侵 2 期 远处淋巴结-肿瘤侵犯小肠,肠系膜淋巴结受侵。其他 :腹主动脉旁、下
8、腔静脉旁、 盆腔、腹股沟淋巴结 E 期肿瘤穿透浆膜达周围器官或组织, 如: E 胰腺、E 大肠、E 后腹壁。当淋巴结 和周围器官同时受侵犯时,标记为 1 或 2 和 E ,如: 1E 胰腺 期 播散性结外受侵,或胃肠道病变伴有膈上淋巴结 2 临床特点 2. 1 病因 胃 MALToma 的发生与幽门螺旋菌( Helicobacter pylori ,HP) 密切相关。文献报道在胃镜活 检或胃切除的 MALToma 的标本中阳性率达 40 %100 %。Nakamura 等报道 237 例经手 术切除证实的胃原发淋巴瘤,幽门螺旋菌的阳性率为 61 % ,其中 198 例 MALToma 的阳性率
9、 为 63 %。Nakamura 发现幽门螺旋菌的阳性率与肿瘤浸润的深浅有关,病变局限于粘膜和粘 膜下层者阳性率为 76 % ,而超过粘膜下层者为 48 %( P 0. 001)；并且低度恶性 MALToma 和高度恶性 MAL2Toma 之间的感染率不同,分别为 72 %和 55 %( P 0. 005) 。 还发现胃淋巴瘤的 HP 感染率低于慢性活动性胃炎(100 % , P 0. 001) 和消化性溃疡(91 % , P 0. 005) 。正常胃无淋巴组织,假设是胃的幽门螺旋菌慢性感染所产生的抗原刺激胃粘膜 淋巴样增生,继而发展为 MALToma,如不治疗,最终病变会进展或发展为高度恶性
10、 MALToma, 有作者将低度恶性 MALToma 看作胃淋巴瘤的早期(病变局限于胃壁粘膜层和粘膜下层,不 论有否淋巴结转移) 。部分与幽门螺旋菌相关的胃 MALToma 经抗生素治疗 12 个疗程 后肿瘤可消退,也提示了幽门螺旋菌与胃 MALToma 的因果关系, 但其中 10 %可复发。在临 床上有 MALToma 与自身免疫性疾病 Sjgren 综合征和类风湿性关节炎伴发的报道,亦支持 MALToma 的发生是慢性 B 细胞刺激的结果。 2. 2 性别与年龄 多数报道男女之比为 121,少数报道女性多于男性,美国麻省总医院报道 21 例胃 MALToma ,男女之比为 34。发病高峰年
11、龄 6070 岁。 2. 3 胃 MALToma 的病理特点 大体形态：胃粘膜相关淋巴瘤往往广泛侵犯胃壁，形成皮革状胃。 Nakamura 等将原发胃淋巴瘤的大体形态分为: (1) 表浅扩散型 ( superficial2spreading type) ; (2) 肿块型 (mass2forming type) ; (3) 弥漫浸润型( diffuse2infiltrating type) ;(4) 不能分型 (unclassified) 。 Hoshida 等将大体分型为: (1) 无溃疡表浅扩散型( superficial spreading withoutulceration) ; (2
12、) 有溃疡的表浅扩散型( superficial spreading with ulceration) ; (3) 肿块型(tumor2forming type) , 三型分别占 28 %、25 %、47 %。 有关发病部位大宗报道较少。美国麻省总医院报道手术切除的 14 例中,最常见的部位是胃 体(64 %) ,其次为胃窦 (43 %) 。肿瘤范围 1. 513. 3cm ,中位大小 7. 5cm。 镜下表现: 一般将 MALToma 分为: (1) 低度恶性 MALToma ; (2) 低度恶性 MALToma 伴 局灶高度恶性成分(亦被称为 “mixed grade”) ; (3) 高度
13、恶性 MALToma 伴有或不伴低度恶 性成分。 低度恶性 MALToma 的典型表现为中心细胞样 B 细胞、淋巴上皮病变、浆细胞分化。高度 恶性 MALToma 通常由大片类似于中心母细胞或免疫母细胞的母细胞构成,用常规的组织学 方法一般看不到淋巴上皮病变,无浆细胞分化28 。根据低度和高度恶性 MALToma 两类 细胞的多寡再区分为上述的“(2) 、(3) ”型。 恶性程度与大体分型及分期的关系: 胃 MALToma 的发病率较低,恶性程度与大体分型的关 系有待大宗病例的研 究。目前文献报道恶性程度与大体分型及分期有关。低度恶性 MALToma 多表现为表浅扩 散型。 高度恶性 MALT
14、oma 均为肿块型。恶性程度与侵犯深度有关,低度恶性 MALToma 侵犯深度较浅。低度恶性 MALToma 多为E、1E 。 2. 4 治疗方法 E、E 患者主要为局部治疗。对幽门螺旋菌阳性者,可先行 12 周期的抗生素治疗,再 行胃镜检查和活检确定肿瘤是否完全消退。对抗生素治疗无效或不适宜抗生素治疗以及幽 门螺旋菌阴性者可行手术切除和/ 或放射治疗。也有学者认为低剂量放射治疗是一个较好 的方法,可避免手术并发症,避免全胃切除,保留胃功能。但是否有长期的放射后遗症尚需长 期随诊观察。化疗并不延长E、E 期患者生存期。 非大肿块临床 I 期、幽门螺旋菌阳性病人建议抗幽门螺旋菌治疗（阿莫西林和灭
15、滴灵）3 周， 可同时合并应用 H2 受体阻滞剂。 I/II 期而幽门螺旋菌阴性病人，可抗幽门螺旋菌治疗或放 疗 30-36Gy。3 个月后重新分期检查，内窥镜检查淋巴瘤和幽门螺旋菌，如果淋巴瘤和幽门 螺旋菌均阴性，则可随访观察；如果幽门螺旋菌阳性，但淋巴瘤阴性或淋巴瘤阳性而病情 稳定，可考虑选用二线抗菌素治疗 3 周。不管幽门螺旋菌阳性还是阴性，淋巴瘤未控或者 病情进展时，必须考虑放疗。然后，6 个月时重新评价疗效，根据淋巴瘤和幽门螺旋菌情 况决定治疗方案。对于 III/IV 期胃 MALT，应该化疗合并局部放疗 2. 5 预后 预后与分期、B 细胞表型、大体病理分型有关。分期低、低度恶性
16、B 细胞 MALToma、表 浅播散型预后好。E、E 患者 5 年生存率可达 82 %91 %。低度恶性、低度恶性+ 高 度恶性、高度恶性+ 低度恶性 MALToma 的 5 年和 10 年生存率分别为 96 %和 89 %、80 %和 68 %( P 0. 001) 、67 %和 61 %；表浅扩散型与其他类型的 5 年、10 年生存率为 91 %和 83 %、66 % 和 59 %( P 0. 001)。 2. 6 回归现象及第二原发癌 Fung 等5 报道 21 例胃 MALToma 的长期随访结果,2 例有回归现象,1 例同期眼结膜受 累,另 1 例同期可疑有肝受累,分别行化、放疗和补
17、救化疗后随诊 8 年、5 年无复发。有 5 例发生 7 个第二原发癌。2 例早于、1 例同时、4 例晚于胃 MALToma。3 例发生于消化 道(胆管、直肠、胃) 、4 例发生于泌尿生殖道(肾、前列腺、膀胱、子宫内膜) 。3 例第二 原发癌可能与放射治疗有关,分别为胆管、肾、胃,与放疗相距 2 年、7 年、12 年。 Nakamura 等报道的 233 例胃原发淋巴瘤中,9 例同时发现胃腺癌。 3 胃 MALToma 的诊断 3. 1 内镜检查 早年胃淋巴瘤的术前活检诊断正确率很低。Hayes 等12 报道 19781982 年无一例在术前 作出正确诊断,19831987 年有 40 %的原发
18、胃淋巴瘤在术前作出诊断。随着内镜活检技术 的改进和活检经验的增加,活检诊断的准确率明显提高；同时还可行幽门螺旋菌染色,确定感 染情况。所以内镜检查十分重要,目前已极少需要诊断性手术； 。 内镜下低度恶性淋巴瘤常见表现为浅溃疡、红色斑块、息肉样病变、粘膜结节状；高度恶 性淋巴瘤表现为粗大粘膜皱襞、浸润性肿块、结节/ 息肉样病变、溃疡,偶见火山口状溃疡 。胃镜下往往难与胃癌、胃平滑肌瘤、转移性肿瘤、巨大肥厚性胃炎、增生性胃炎以及良 性溃疡鉴别,诊断主要依靠活检。但淋巴瘤常在粘膜下浸润,活检可能阴性。注意活检技巧能 提高准确性。Seifert 等建议多点和多次活检(每次至少间隔 4 周,或欲活检的部
19、位已愈合)； 对粘膜粗大的病变行网套活检(snare biopsy) 。内镜的另一个重要作用是随诊。用于监测抗 幽门螺旋菌治疗、放化疗的疗效及早发现复发。 3. 2 内镜超声(endoscopic ultrasonography ,EUS) 经内镜腔内超声可看到正常胃壁的 5 层结构。第一层为高回声,代表胃腔 2 胃粘膜界面；第 二层为低回声,代表胃粘膜本身；第三层高回声代表粘膜下层；第四层为低回声代表固有肌 层；第五层为高回声,代表浆膜下、浆膜及周围脂肪。EUS 是目前确定肿瘤侵犯胃深度和胃 周淋巴结的最好方法。Caletti 等报道 30 例经手术证实的胃原发淋巴瘤 ,EUS 在诊断和分期
20、 方面的敏感性、特异性、阳性预测值分别为 83 %、97 %、83 %。判断侵犯深度的准确性为 87 % ,对胃淋巴瘤分期的总准确性达 90 % ,发现胃周淋巴结的敏感性、特异性、阳性预测值、 阴性预测值分别为 56 %、100 %、100 %、82 %。肿瘤表现为低回声致正常胃壁层中断、第 二或第三胃壁层增厚或胃壁全层弥漫增厚；转移淋巴结多为低回声,边界清楚,而反应性增生 淋巴结多为高回声,边界不清,但有一定假阳性。Levy 等报道 15 例胃低度恶性 MALToma ,8 例胃壁增厚 612mm ,5 例为 5mm ,2 例正常；病变位于粘膜层和/ 或粘膜下层,无一例超过 固有肌层。对拟行
21、放射治疗的患者,当发现肿瘤达浆膜面时,应警惕放疗后穿孔的发生。EUS 用于疗后随诊优于内镜和钡餐造影,因为后两者只能观察胃腔表面,而看不到胃壁及胃壁外。 3. 3 钡餐造影 钡餐造影反映大体病理所见: (1) 低度恶性 MALToma :双对比造影表现为多个大小不等类圆 形结节,常有融合,有时与幽门螺旋菌胃炎难以鉴别,后者的病变大小更一致,形成边缘锐利的 网状结构。早期 MALToma 的改变还有在结节状粘膜中有不规则浅溃疡,为肿瘤浸润局部胃 壁所致。小结节、粘膜下肿块伴溃疡、粗大粘膜等较为少见。(2) 进展期胃 NHL :最常见的 受侵部位是胃体和胃窦。X 线表现分为浸润、肿块、多结节、溃疡
22、、粘膜粗大及混合 6 型。 肿瘤在粘膜下浸润形成局限性或弥漫性粗大粘膜。溃疡型表现为 1 个或多个溃疡,溃疡环堤 与胃癌比较相对较规则,偶尔与良性溃疡难以鉴别。结节型特征为粘膜下 1 至多个结节或肿 物,范围从数毫米至数厘米,表面产生溃疡则形成典型的“牛眼征”或“靶征” 。胃 NHL 无 成纤维反应,即使有广泛的肿瘤浸润,胃壁仍较柔软, 并有一定的蠕动, 此点与胃癌和 HD 侵 犯胃不同。 胃淋巴瘤中约 10 %可侵犯食管,30 %40 %可侵犯十二指肠；而胃癌侵犯十二指肠的几率 仅为 5 %25 %。但由于胃癌的发病率远远大于胃淋巴瘤,在实际工作中还是以诊断经验来 判断胃淋巴瘤抑或胃癌 。钡
23、餐造影对治疗后随诊仍是有效的方法,整体感强,可比较肿瘤的 消退情况。但钡餐造影正常,不能除外胃壁内有残留肿瘤,进一步检查可行 EUS。 3. 4 CT 扫描 CT 是腹部淋巴瘤治疗前分期最常用的影像检查方法 ,对胃淋巴瘤同样重要。除了观察胃病 变本身,更主要的是确定腹内淋巴结情况。不同的胃淋巴瘤 X 线类型在 CT 上有相应的表现。 最常见的是胃壁增厚,密度均匀,即使病变很大,胃壁外仍较光整。粗大的粘膜皱襞也表现为 胃壁增厚,但胃的轮廓保存。早期低度恶性 MALToma 表现阴性,当形成息肉状或溃疡型病 变时无法与高度恶性淋巴瘤鉴别 。随着螺旋 CT 和多层螺旋 CT 的应用,CT23D 重建
24、技术 VE 等有可能提高胃淋巴瘤的检出率。 3. 5 正电子发射体层摄影术(PET) Rodriguez 报道根据是否有 18FDG 的浓集、摄取值,可判断 NHL 恶性程度高低、鉴别胃 NHL 与良性溃疡。除 1 例胃低度恶性 MALToma 外,所有胃 NHL 均见摄取值增高。高度 恶性 NHL 的摄取值明显高于低度恶性 NHL。良性溃疡摄取值无增高,而胃 NHL 和胃癌摄 取值均有增高,PET 无法鉴别后两者。对确定胃壁肿瘤范围 PET 可能优于 CT 和内镜。 PET 对于治疗后随诊也是很可靠的方法。 胃 MALToma 是近 10 余年提出的一个新的疾病单元,对其各方面的认识仍在不断深化。其 影像表现有无特点、与其他类型的胃 NHL 以及胃癌的鉴别诊断尚有待与病理、临床对照, 进行大宗病例的分析,才能得出可靠的结论。
