脂肪乳的生产及工艺.doc

1、脂肪乳的生产及工艺 脂肪乳剂是肠外营养的重要组成部分，是能量的补充剂。临床上， 脂肪乳剂除了提供机体代谢所需的能量外，还为机体提供生物膜和 生物活性物质代谢所需的多不饱和脂肪酸，防止和纠正机体必需脂 肪酸的缺乏。目前，临床上常用的脂肪乳剂是长链甘油三酸酯 （LCT ）脂肪乳剂，基本处方是以大豆油（LCT ）为主要成分，用 精制卵磷脂作为乳化剂，用甘油作为等渗剂，经高压均质而成。多 年的临床应用研究发现，大剂量或长期的连续使用长链脂肪乳剂会 引起高脂血症、损害免疫系统和影响网状内皮系统、肝等重要脏器 的功能等。德国 B.Braun 公司在对长链脂肪乳剂深入研究的基础上， 在 20 世纪 80 年

2、代中期创制了新一代的脂肪乳剂中/长链脂肪乳 注射液（Lipofundin MCT/LCT） 。中/长链脂肪乳注射液的组方采用 机体更易吸收的中链甘油三酸酯（MCT）作为能源，同时保留了部 分的 LCT 作为提供必需脂肪酸的来源。该组方充分利用了 MCT 在 体内易水解，氧化迅速和代谢过程简单等特点，弥补了 LCT 脂肪乳 剂的不足。与 LCT 脂肪乳剂相比，中 /长链脂肪乳具有更快地提供 能量，更好地促进蛋白质合成，良好的肝脏耐受性和维持正常免疫 功能的营养效果。在国外，中/长链脂肪乳注射液已普遍用于临床营 养支持。该产品在 1991 年进入我国市场，其确切的临床营养效果已 为国内临床应用研究

3、证实，并被列为国家医疗保险甲类药品。为了 加快我国静脉营养事业的发展，配套国内静脉营养的品种，我们成 功地开发了中/长链脂肪乳注射液。现将制备工艺研究内容，报告如 下。 1 处方 11 10%中/长链脂肪乳注射液处方组成 注射用大豆油 50 g、 注射用中链甘油三酸酯 50 g、注射用卵磷脂 12 g、注射用甘油 25 g、注射用水加至 1000 mL。 1.1 处方依据 参照国外进口许可中/长链脂肪乳注射液的处方。 1.2 各组分在处方中的作用 大豆油和中链甘油三酸酯是主要 成分，卵磷脂为乳化剂，甘油为等渗调节剂。 2 乳化工艺优化实验 本乳化工艺优化实验方案是在长链脂肪乳注射液制备工艺的基

4、 础上，结合中/长链脂肪乳注射液的特点，对影响较大的工艺条件采 用正交试验法进行筛选，以确定适用的制备工艺。 2.1 实验材料和仪器 注射用中链甘油三酸酯（德国 CONDEA 公 司），注射用大豆油（德国 LiPoid 公司），注射用卵磷脂（德国 LiPoid 公司），注射用甘油（汕宁氨基酸有限公司）。实验型高压 均质机，库尔特微粒分析仪，酸度计，实验用玻璃仪器一套。 2.2 实验方法 脂肪乳剂的制备工艺的核心技术是乳化工艺。 根据研制和生产长链脂肪乳注射液的经验和中/长链脂肪乳注射液中 各组分的特点，列出在制备过程中对乳粒粒径和分布可能会造成较 大影响的各个因素和水平,选用 L9（34）正交

5、表设计实验。 以乳粒分布作为判断指标，用库尔特微粒分析仪检测各组实验乳粒 的分布。数据处理以 1 m 以上粒子占 0.5 m 以上粒子的百分比 作指标计算结果。数值小，表示大粒子少，乳粒分布均匀 （各因素水平见表 1）。 表 1 因素水平表 （略） 2.3 实验结果 见表 2。 表 2 L9（34）试验计划和实验结果表 （略） 通过计算综合平均值和极差，得出各因素对中/长链脂肪乳剂乳 化工艺影响的大小顺序为均质压力pH 值均质温度。实验结果显 示：对乳化工艺影响的主要因素是均质压力，其次是 pH 值和均质温 度。在实验条件下最优的水平组合为：均质压力 21 MPa，pH 值 8.0，均质温度

6、60 。 3 制备工艺 根据上述乳化工艺优化实验的结果确定中/长链脂肪乳注射液制 备工艺为：称取处方量的大豆油和中链甘油三酸酯于配液锅内，用 高速捣碎机混合均匀，加热至 80 ，加入卵磷脂，高速捣碎至完 全溶解，使成均匀澄清溶液。另取处方量注射用水加入甘油，置另 一配液锅内，在氮气保护的条件下搅拌混合均匀，加热至 60 。 在高速搅拌下将磷脂油溶液缓缓加入甘油水溶液中，用氢氧化钠调 节 pH 值至约 8.0。经高压均质机反复均质至粒子在 0.33 m 左右， 用 1 m 微孔滤膜过滤，灌装于输液瓶中，通入氮气，加丁基胶塞， 铝盖密封。115 旋转灭菌 25 min，即得。 4 制备工艺的验证

7、用上述优化水平组合的制备工艺制备 3 批样品，按中/长链脂肪 乳注射液质量标准检测，各项指标符合规定。取上述 3 批样品 25 留样观察 18 个月，除 pH 值稍有下降外，其余各项指标无明显变 化，均符合质量标准的要求，留样观察数据见表 3。 表 3 25 留样观察 18 个月情况 （略） 5 保证产品质量的其他相关措施 质量优良的脂肪乳剂要求乳粒粒径合适，分布均匀，放存期稳 定性和临床耐受性好。要达到上述要求，除了对优化实验提及到的 工艺条件进行严格的控制外，还应在原辅料的来源和质量控制，防 止氧化的工艺措施，灭菌温度和方式的选择以及在制备、贮存期间 温度控制等方面给予充分的重视，并有相关

8、的措施加以保证。按照 现行工艺条件的要求，均质过程的温度应控制在（601） , pH 值在 7.58.5 之间，并且整个配制过程应在氮气保护条件下进行。 为了保证灭菌过程已成形的乳剂不被破坏，应保证整个过程容器受 热均匀，因而必须采用旋转灭菌法。同时产品的贮存应置于 25 以下阴冷处，避光保存。 6 讨论 61 脂肪乳剂属 O/W 型乳剂，是由两种互不相溶的液相组成的 非均相分散系统，在动力学分类上属不稳定体系。中/长链脂 肪乳注射液由于其处方中含有 5%的 MCT，MCT 是由含有 612 个碳 原子的饱和脂肪酸组成，其分子量小于 LCT，而水溶性却较 LCT 高 100 倍左右。从 O/W

9、 型乳剂形成原理分析，在乳化剂确定的条件下， 油的碳氢链越长，油相亲脂性越强，乳剂的稳定性越好。反之则稳 定性相对较差。与长链脂肪乳相比，中/长链脂肪乳注射液由于 MCT 的加入使得在整个体系中油相亲脂性相对降低，在均质过程易出现 浮油，乳粒分布不均匀等现象，增大了制备难度。中/长链脂肪乳注 射液制备工艺流程，所用的设备与长链脂肪乳大致相同，但具体的 工艺条件中/长链脂肪乳注射液更为严格，主要在均质压力、均质温 度、pH 值的控制、灭菌温度和时间等方面。药学研究结果显示：用 上述工艺制备的中/长链脂肪乳注射液质量可控，贮存期产品稳定。 临床研究结果表明：其临床应用是安全的，其有效性与进口许可的

10、 中/长链脂肪乳注射液相似。 62 要制备质量稳定、临床耐受性好的脂肪乳注射液，除了有 严格的制备工艺及可控的质量标准外，原辅料的选择是相当重要的， 这是脂肪乳剂研制、生产的先决条件，它关系到临床的用药安全。 中/长链脂肪乳注射液属生化药品，所用的大豆油、MCT、卵磷脂均 从植物或动物的有关部位提取，用物理或化学方法精制得到。产地 的不同、提取工艺的不同都有可能使得原料组成发生改变，甚至引 起理化常数的变化，影响乳化效果。更为严重的是从原辅料中可能 带入质量标准无法控制的杂质。这些微量杂质对临床用药安全性的 影响已经引起了国外临床营养学家的重视。脂肪乳在临床使用中出 现的不良反应如发热、肝功能

11、异常等多是由从原辅料中带入的微量 杂质所引起，大剂量、长期使用后果更为严重，所产生的毒副作用 甚至是不可逆的。国外报道的狗的亚急性试验已经发现了不同的脂 肪乳剂会造成不同的脏器损害，甚至在试验结束前死亡。为 考察研制产品的安全性，参照国外公认的实验设计方案，进行了 Beagle 狗的亚急性毒性试验，我们用不同厂家的大豆油，MCT 和卵 磷脂用同一制备工艺制备的中/长链脂肪乳，按 9 g/kg?d-1（人的 10 倍剂量）剂量连续给药 28 d，观察狗的亚急性反应及其对其靶器 官的影响。结果显示采用不同厂家的大豆油和卵磷脂对狗肝脏的影 响有很大的差别，严重者可引起不可逆的肝灶性坏死。动物试验结

12、果提示对脂肪乳生产所需的原辅料除了按相应的质量标准进行控制 外，同时应进行狗的亚急性试验，根据实验结果确定原料厂家。通 过这一有效的措施，确保临床用药安全。 但脂肪乳注射液比较难以制备，存在的主要问题是物理稳定性与热 源不容易达到要求。其中主但脂肪乳注射液比较难以制备，存在的 主要问题是物理稳定性与热源不容易达到要求。其中主要因素是所 用磷脂的质量，这是生产脂肪乳剂的关键之一；其次是制备工艺条 件较难控制，乳匀机等设备也需进一步提高。该校对脂肪乳剂的研 究取得了较大进展，可以用国产辅料制备出合格的产品。 脂肪乳剂是肠外营养的重要组成部分，是能量的补充剂。临床上， 脂肪乳剂除了提供机体代谢所需的

13、能量外，还为机体提供生物膜和 生物活性物质代谢所需的多不饱和脂肪酸，防止和纠正机体必需脂 肪酸的缺乏。目前，临床上常用的脂肪乳剂是长链甘油三酸酯 （LCT）脂肪乳剂，基本处方是以大豆油（LCT）为主要成分，用精 制卵磷脂作为乳化剂，用甘油作为等渗剂，经高压均质而成。多年 的临床应用研究发现，大剂量或长期的连续使用长链脂肪乳剂会引 起高脂血症、损害免疫系统和影响网状内皮系统、肝等重要脏器的 功能等。德国 B.Braun 公司在对长链脂肪乳剂深入研究的基 础上，在 20 世纪 80 年代中期创制了新一代的脂肪乳剂中/长链 脂肪乳注射液（Lipofundin MCT/LCT）。中/长链脂肪乳注射液的

14、组 方采用机体更易吸收的中链甘油三酸酯（MCT）作为能源，同时保留 了部分的 LCT 作为提供必需脂肪酸的来源。该组方充分利用了 MCT 在体内易水解，氧化迅速和代谢过程简单等特点，弥补了 LCT 脂肪 乳剂的不足。与 LCT 脂肪乳剂相比，中/长链脂肪乳具有更快地提供 能量，更好地促进蛋白质合成，良好的肝脏耐受性和维持正常免疫 功能的营养效果。 在国外，中/长链脂肪乳注射液已普遍用于临 床营养支持。该产品在 1991 年进入我国市场，其确切的临床营养效 果已为国内临床应用研究证实，并被列为国家医疗保险甲类药品。 为了加快我国静脉营养事业的发展，配套国内静脉营养的品种，我 们成功地开发了中/长

15、链脂肪乳注射液。现将制备工艺研究内容，报 告如下。 1 处方 11 10%中/长链脂肪乳注射液处方组成 注射用大豆油 50 g、 注射用中链甘油三酸酯 50 g、注射用卵磷脂 12 g、注射用甘油 25 g、注射用水加至 1000 mL。 1.1 处方依据 参照国外进口许可中/长链脂肪乳注射液的处方。 1.2 各组分在处方中的作用 大豆油和中链甘油三酸酯是主要 成分，卵磷脂为乳化剂，甘油为等渗调节剂。 2 乳化工艺优化实验 本乳化工艺优化实验方案是在长链脂肪乳注射液制备工艺的基 础上，结合中/长链脂肪乳注射液的特点，对影响较大的工艺条件采 用正交试验法进行筛选，以确定适用的制备工艺。 2.1

16、实验材料和仪器 注射用中链甘油三酸酯（德国 CONDEA 公 司），注射用大豆油（德国 LiPoid 公司），注射用卵磷脂（德国 LiPoid 公司），注射用甘油（汕宁氨基酸有限公司）。实验型高压 均质机，库尔特微粒分析仪，酸度计，实验用玻璃仪器一套。 2.2 实验方法 脂肪乳剂的制备工艺的核心技术是乳化工艺。 根据研制和生产长链脂肪乳注射液的经验和中/长链脂肪乳注射液中 各组分的特点，列出在制备过程中对乳粒粒径和分布可能会造成较 大影响的各个因素和水平,选用 L9（34）正交表设计实验。 以乳粒分布作为判断指标，用库尔特微粒分析仪检测各组实验乳粒 的分布。数据处理以 1 m 以上粒子占 0.

17、5 m 以上粒子的百分比 作指标计算结果。数值小，表示大粒子少，乳粒分布均匀 （各因素水平见表 1）。 表 1 因素水平表 （略） 2.3 实验结果 见表 2。 表 2 L9（34）试验计划和实验结果表 （略） 通过计算综合平均值和极差，得出各因素对中/长链脂肪乳剂乳 化工艺影响的大小顺序为均质压力pH 值均质温度。实验结果显 示：对乳化工艺影响的主要因素是均质压力，其次是 pH 值和均质温 度。在实验条件下最优的水平组合为：均质压力 21 MPa，pH 值 8.0，均质温度 60 。 3 制备工艺 根据上述乳化工艺优化实验的结果确定中/长链脂肪乳注射液制 备工艺为：称取处方量的大豆油和中链甘

18、油三酸酯于配液锅内，用 高速捣碎机混合均匀，加热至 80 ，加入卵磷脂，高速捣碎至完 全溶解，使成均匀澄清溶液。另取处方量注射用水加入甘油，置另 一配液锅内，在氮气保护的条件下搅拌混合均匀，加热至 60 。 在高速搅拌下将磷脂油溶液缓缓加入甘油水溶液中，用氢氧化钠调 节 pH 值至约 8.0。经高压均质机反复均质至粒子在 0.33 m 左右， 用 1 m 微孔滤膜过滤，灌装于输液瓶中，通入氮气，加丁基胶塞， 铝盖密封。115 旋转灭菌 25 min，即得。 4 制备工艺的验证 用上述优化水平组合的制备工艺制备 3 批样品，按中/长链脂肪 乳注射液质量标准检测，各项指标符合规定。取上述 3 批样

19、品 25 留样观察 18 个月，除 pH 值稍有下降外，其余各项指标无明显变 化，均符合质量标准的要求，留样观察数据见表 3。 表 3 25 留样观察 18 个月情况 （略） 5 保证产品质量的其他相关措施 质量优良的脂肪乳剂要求乳粒粒径合适，分布均匀，放存期稳 定性和临床耐受性好。要达到上述要求，除了对优化实验提及到的 工艺条件进行严格的控制外，还应在原辅料的来源和质量控制，防 止氧化的工艺措施，灭菌温度和方式的选择以及在制备、贮存期间 温度控制等方面给予充分的重视，并有相关的措施加以保证。按照 现行工艺条件的要求，均质过程的温度应控制在（601） , pH 值在 7.58.5 之间，并且整

20、个配制过程应在氮气保护条件下进行。 为了保证灭菌过程已成形的乳剂不被破坏，应保证整个过程容器受 热均匀，因而必须采用旋转灭菌法。同时产品的贮存应置于 25 以下阴冷处，避光保存。 6 讨论 61 脂肪乳剂属 O/W 型乳剂，是由两种互不相溶的液相组成的 非均相分散系统，在动力学分类上属不稳定体系。中/长链脂 肪乳注射液由于其处方中含有 5%的 MCT，MCT 是由含有 612 个碳 原子的饱和脂肪酸组成，其分子量小于 LCT，而水溶性却较 LCT 高 100 倍左右。从 O/W 型乳剂形成原理分析，在乳化剂确定的条件下， 油的碳氢链越长，油相亲脂性越强，乳剂的稳定性越好。反之则稳 定性相对较差

21、。与长链脂肪乳相比，中/长链脂肪乳注射液由于 MCT 的加入使得在整个体系中油相亲脂性相对降低，在均质过程易出现 浮油，乳粒分布不均匀等现象，增大了制备难度。中/长链脂肪乳注 射液制备工艺流程，所用的设备与长链脂肪乳大致相同，但具体的 工艺条件中/长链脂肪乳注射液更为严格，主要在均质压力、均质温 度、pH 值的控制、灭菌温度和时间等方面。药学研究结果显示：用 上述工艺制备的中/长链脂肪乳注射液质量可控，贮存期产品稳定。 临床研究结果表明：其临床应用是安全的，其有效性与进口许可的 中/长链脂肪乳注射液相似。 62 要制备质量稳定、临床耐受性好的脂肪乳注射液，除了有 严格的制备工艺及可控的质量标准

22、外，原辅料的选择是相当重要的， 这是脂肪乳剂研制、生产的先决条件，它关系到临床的用药安全。 中/长链脂肪乳注射液属生化药品，所用的大豆油、MCT、卵磷脂均 从植物或动物的有关部位提取，用物理或化学方法精制得到。产地 的不同、提取工艺的不同都有可能使得原料组成发生改变，甚至引 起理化常数的变化，影响乳化效果。更为严重的是从原辅料中可能 带入质量标准无法控制的杂质。这些微量杂质对临床用药安全性的 影响已经引起了国外临床营养学家的重视。脂肪乳在临床使用中出 现的不良反应如发热、肝功能异常等多是由从原辅料中带入的微量 杂质所引起，大剂量、长期使用后果更为严重，所产生的毒副作用 甚至是不可逆的。国外报道

23、的狗的亚急性试验已经发现了不同的脂 肪乳剂会造成不同的脏器损害，甚至在试验结束前死亡。为 考察研制产品的安全性，参照国外公认的实验设计方案，进行了 Beagle 狗的亚急性毒性试验，我们用不同厂家的大豆油，MCT 和卵 磷脂用同一制备工艺制备的中/长链脂肪乳，按 9 g/kg?d-1（人的 10 倍剂量）剂量连续给药 28 d，观察狗的亚急性反应及其对其靶器 官的影响。结果显示采用不同厂家的大豆油和卵磷脂对狗肝脏的影 响有很大的差别，严重者可引起不可逆的肝灶性坏死。动物试验结 果提示对脂肪乳生产所需的原辅料除了按相应的质量标准进行控制 外，同时应进行狗的亚急性试验，根据实验结果确定原料厂家。通

24、 过这一有效的措施，确保临床用药安全。 丙泊酚及其制剂研发中应注意的几点问题 审评四部审评八室 张震许真玉 陈海峰 丙泊酚（Propofol）原名双异丙酚，化学名称为 2, 6-二异丙酚，是一种烷基酚类静脉用全麻药。该药具 有脂溶性高，易于透过血脑屏障，起效迅速的特点，临床上用于全身麻醉的诱导和维持、加强监护病人接 受机械通气时的镇静等。丙泊酚于 20 世纪 80 年代后在欧洲 40 多个国家上市， 1996 年英国 ZENECA 公 司生产的丙泊酚注射液进口我国，商品名“得普利麻” 。目前还有芬兰、德国和美国生产的丙泊酚注射液进 口。丙泊酚原料药现已收载入欧洲药典和英国药典。 目前国内外有多

25、家申报单位申报丙泊酚原料药及其制剂丙泊酚注射液。由于本品有其较为突出的特点， 而一些研发者在进行这类品种研究时没有认真考虑这些特点，研究工作中存在较多问题。现就本品研发提 出以下几点建议。 1、原料药合成 丙泊酚结构相对较为简单，其合成一般多以苯酚为起始原料，使用丙烯或异丙醇作为烃化试剂，在催化 剂催化下与丙烯发生傅克烃基化反应即可生成丙泊酚。也可以 2-异丙基苯酚为起始原料，与异丙醇在高温 下发生醚化反应生成异丙基（2-异丙基苯酚）醚，再在高温高压下发生重排即可生成丙泊酚。 由于本品合成使用的原料苯酚毒性较大，且化工厂生产丙泊酚的工艺较为成熟，因而也有申报单位采用 丙泊酚粗品经化学法精制制备

26、药用丙泊酚：将丙泊酚粗品与苯甲酰氯反应，生成苯甲酸-2, 6-二异丙基苯 酯，除去杂质，再经水解、分馏即得纯化的丙泊酚。如采用粗品精制工艺，应提供丙泊酚粗品的生产工艺 和合成所用的有机溶剂。 由于本品的合成路线一般皆较短，而起始原料苯酚中可能含有二苯酚、三苯酚等多种杂质，因而如果以苯 酚为原料，应严格控制起始原料苯酚的质量，必要时建立苯酚的内控标准。 2、规格、制剂处方和生产工艺 本品为麻醉药，临床一般采用个体化用药，用量比较复杂，因而本品的申报规格应尽可能与已上市产品 的规格一致。 丙泊酚极微溶于水，且直接注射时局部刺激性较大，也易引起类过敏反应，因而本品的处方一般皆采用 脂肪乳剂，将本品制

27、成制成 O/W 型的乳剂以避免上述问题的出现。 本品现已收载入 Physicians Desk Reference(PDR)，可参考 PDR 设计处方。需要注意的是：处方中所用 的辅料大豆油、卵磷脂、甘油等辅料皆应符合注射用要求；如甘油，应采用供注射用的甘油，而不可采用 生产甘油栓所用的甘油。 生产工艺过程中，油相、水相的制备温度、高压乳匀次数、产品的 pH 值、是否充氮等都是比较关键的 工艺参数，应通过筛选确定合理的工艺。脂肪乳的稳定性受氧气影响较大，且丙泊酚易氧化，因而建议采 用充氮的工艺。此外还应考察常规灭菌工艺对乳剂稳定性的影响。 同时需要关注工艺中对热原的控制。考虑到本品为脂肪乳注射

28、液，不能采用溶液型注射液常规的活性炭 吸附处理的工艺，需通过对原辅料分别进行热原控制以实现对终产品的控制。 3、质控要点 3.1、有关物质 有关物质检查是丙泊酚质量控制的重点和难点。由于丙泊酚生产过程中可能会引入多种工艺杂质，在制 剂过程和放置过程中还会产生降解产物，而这些杂质皆具有较大的毒性，因而需进行重点研究和控制。检 查方法一般可参考 EP/BP 采用 HPLC 法。关于有关物质的限定，欧洲药典 EP 和英国药典 BP 中对工艺杂 质 G（O-异丙基-丙泊酚）和降解产物杂质 J（2,6-二异丙基-1,4-苯醌）和杂质 E（3,3,5,5-四异丙基联苯酚 ）皆进行了单独控制，限度皆非常严格

29、，分别定为杂质 J 不得过 0.05（杂质对照品法）、杂质 G 不得过 0.04（自身对照法。因杂质 G 的相对响应因子为 0.2，因而其实际含量为不得过 0.2）、杂质 E 不得过 0.04（自身对照法。因杂质 E 的相对响应因子为 4.0，因而其实际含量为不得过 0.01），单个未知杂 质不得过 0.05（自身对照法），杂质总量不得过 0.3。 上述已知杂质的限度皆严于 ICH 的相关要求，由于国外原发厂在研发时皆对已知杂质进行了毒性研究 ，且本品的同类物质一般皆具有较大的毒性，因而建议参考 EP/BP 对可能存在的已知杂质和未知杂质进 行研究，并考虑结合本品的制备工艺在质量标准中增加对单

30、个杂质的控制。如：采用苯酚和丙烯为起始原 料，则可能产生 EP 中的杂质 A、B 、C、D、F、H、I；以 2-异丙基苯酚和异丙醇为起始原料，则可能产 生 EP 中的杂质 A、C、D、F、H 等。制剂中也应增加对已知杂质的控制，应对已知的降解产物杂质 J、E 、单个未知杂质、总杂质进行严格控制。另外，由于不同杂质的保留时间差别较大，因而液相色谱图的记 录时间应长于一般品种，如 EP/BP 中的保留时间为主峰保留时间的 6 倍。 BP/EP 中已知杂质的结构如下： 3.2、其他项目 考虑的本品的特点，制剂中应重点关注游离脂肪酸、过氧化值、粒径的控制。此外，由于本品处方中使 用了卵磷脂，而在制剂过

31、程中，卵磷脂可能会降解生成溶血磷脂，故还需关注对溶血磷脂的检查和控制。 游离脂肪酸、过氧化值：由于本品处方中的大豆油和卵磷脂在制剂生产和放置过程中皆可能产生游离脂 肪酸，因而需要控制其中的游离脂肪酸含量。另外，结合产品的特点，本品一般还需要进行过氧化值的测 定。 粒径与粒径分布：本品为脂肪乳剂，乳剂的粒径可能与本品药效有关，为全面的控制粒度情况，建议严 格控制平均粒径与粒径分布、不得检出的最大粒径等。 溶血磷脂：由于在溶液状态下卵磷脂可能会发生部分水解，在放置过程中溶血磷脂的量有可能增加，因 而制剂中应研究和控制溶血磷脂的量，以保证临床用药的安全性。 4、贮藏与包装材料 丙泊酚结构中存在酚羟基

32、，易被氧化，应注意避光、充氮、低温条件下保存。 由于丙泊酚脂溶性很高，且常温下为液体，因而所用的包装材料一般不可采用常用的复合膜袋包装，建 议采用与该原料药可以相容的包装材料。 5、临床研究 丙泊酚注射液虽然为注册分类 6 的化药注射剂，但因本品为脂肪乳剂，其乳化剂的来源、制剂的处方工 艺、乳滴的粒径等均可影响到药物的分布，从而使药物具有一定的被动靶向性，最终影响到药物的疗效和 安全性，而不同企业的制剂难以达到在以上各个方面完全一致，需要进行临床试验或生物等效性研究进一 步证实其疗效和安全性。 以上为对丙泊酚及其制剂研发中需要注意问题的几点看法，希望能对本品的研发工作有所参考。 脂肪乳注射液用

33、大豆油的精制法 摘 要：目的：去除大豆油所含的胶质、游离脂肪酸、色素、热原、豆腥成分 及高熔点的甘油酯等杂质，使精制大豆油适于制备静脉用脂肪乳注射液。方法： 用物理化学方法精制，包括脱胶、脱酸、脱色、吸附、脱臭、低温过滤和高温 灭菌。结果：精制大豆油的色泽、酸价、过氧化值、不皂化物及水分含量均低 于国外药典精制大豆油质量标准。结论：精制大豆油制成的脂肪乳注射液经动 物及临床试验均未发现不良反应，用本法精制的大豆油可用于生产静脉用脂肪 乳注射液。 关键词：大豆油；精制；脂肪乳 静脉用脂肪乳注射液是一种非胃肠高能量补给剂，主要成分为精制大豆 油。天然大豆油通常含有多种非甘油酯杂质，其中有些成分对人

34、体有毒， 如棉酚、黄曲霉素等 1 。椐报道 2 ，使用含有杂质成分的大豆油制成 的脂肪乳注射液可发生人体发热等不良反应，因此，大豆油必须经过精 制除去杂质后才可用来生产脂肪乳注射液。由于脂肪乳注射液系国外引 进药品，国内至今产品尚未问世，也未见其精制工艺报道，且中国药典 也还未收载。为了研制国产脂肪乳注射液，我们参考国外药典精制大豆 油的质量标准和食用油脂加工工艺 1 ，研究建立了脂肪乳注射液用大 豆油的精制工艺。 1 大豆油的精制工艺 1.1 精制工艺流程 1.2 精制工艺条件 1.2.1 脱胶 冷榨大豆油预热至 60，加入油重量 1%的 80%磷酸溶液， 混匀后加入同温油重量 5%的蒸馏水

35、，慢速搅拌 30min，然后用分液漏斗 分取油层，再用新鲜蒸馏水将大豆油洗至蒸馏水显中性止。 1.2.2 脱酸 大豆油预热至 75加入计算量的 NaOH 溶液，快速搅拌 30min。静置后分取油层，用新鲜蒸馏水将大豆油洗至蒸馏水显中性止。 毛油酸价小于 5 时用 1mol.L-1NaOH 溶液中和，毛油酸价大于 5 时用 24mol .L-1NaOH 溶液中和。NaOH 溶液用量计算公式如下： NaOH 溶液用量/ml(毛油酸价毛油的重量/g)/(56.1NaOH 当量浓度) 1.2.3 脱色大豆油预热至 95，93.1kPa 真空度下先脱水干燥至油层 变澄清时，将已活化的活性炭与少量精制大豆

36、油混匀后靠真空吸入脱色 器中，强烈搅拌 20min，用滤纸滤除活性炭。活性炭用量为油重量的 1%5%。 1.2.4 吸附 常温下大豆油中加入油重量 10%已活化的氧化铝，慢速搅 拌 1h，用滤纸滤除氧化铝。 1.2.5 脱臭 参考文献3我们设计了实验脱臭装置，见图 1。大豆 油预热至 240，于 100.41kPa 真空度下水蒸汽蒸馏 30min。蒸馏结束 时先关闭水蒸汽进汽阀，继续减压 510min 除去大豆油中的水分。 图 1 大豆油脱臭装置示意图 A-补加蒸馏水分液漏斗；B-汽水分离阀；C-温度计；D-毛细玻璃管；E- 臭味成分收集器；F-抽真空；1-蒸馏水；2-大豆油；3-干冰 1.2

37、.6 低温过滤 大豆油先降温至 0保持 1h，析出结晶后，用干燥 的 4 号垂熔漏斗过滤，滤过的大豆油分装于干净的玻璃瓶中，充氮后加 塞密闭。 1.2.7 灭菌 于 121高温灭菌 15min。 2 精制大豆油质量标准 用本法精制的大豆油其杂质含量均符合美、日、欧洲药典规定的精 制大豆油杂质限量，见表 1。 表 1 精制大豆油与国外药典精制大豆油质量标准比较 美国药典 XX版 日本药局方版 欧洲药典版 中国药典1995 版 1) 样品 折光率 1.4651.475 1.4731.477 相对 0.916 0.912 0.921 密度 0.922 0.922 0.925 碘值 120141 12

38、6140 79128 124135 皂化值 180200 188195 185200 188193 酸价 /mgKOH.kg-1 0.28 2) 0.2 0.5 0.56 0.100.04 过氧化值 /meq.kg-1 10.0 10.0 5.0 3) 1.110.39 不皂化物/% 1.0 1.0 1.5 1.0 水分及挥 发物/% 0.3 0.10 重金属限量 1/10610.0 10.0 菜籽甾醇/% 0.3 注： 1)注射用油要求。 2)美国药典规定 10g 大豆油用 0.02mol.L-1NaOH 滴 定，NaOH 用量不超过 2.5ml，折算成酸价为 0.28。 3)欧洲药典规定用于 非胃肠制剂的精制大豆油的过氧化值不超过 5.0 3 讨论与小结 本精制法能有效地除去冷榨大豆油中的杂质成分。精制大豆油的杂 质含量均符合美、日、欧洲等国药典规定的精制大豆油质量标准。我们 将本法精制的大豆油制成脂肪乳注射液，经动物试验合格后，用市售脂 肪乳注射剂(Intrali pid)作对照，经上海市第二医科大学附属瑞金医 院烧伤科等单位临床使用观察，均未发现不良反应。用本法精制的大豆 油可作为制备脂肪乳注射液的原料，从而为脂肪乳注射液国产化创造了 条件。