肺泡蛋白沉积症综述.doc

1、肺泡蛋白沉积症综述 摘要： 肺泡蛋白沉积症是一种罕见的肺部弥漫性疾病，以表面活性物质相关的富磷脂 蛋白物质在肺泡的异常沉积为特征。其临床表现是非特异性的，以隐袭性渐进性呼吸困难 或劳累性呼吸困难和持续性干咳为主；HRCT 的影像学表现为翼状影或不规则的铺路石影， 但这些并不是诊断性的指标。目前诊断 PAP 的金标准包括支气管肺泡灌洗和经纤维支气管 镜肺活检的组织病理学检查，病理学检查以肺泡内充满有过碘酸雪夫(PAS)染色阳性的蛋白 样物质为特征，而肺泡隔及周围结构基本完好，目前 PAP 的标准治疗包括全肺灌洗沉积在 肺泡的表面活性物质相关的富磷脂蛋白物质，这种治疗方法可使很多患者的临床表现和影

2、 像学表现得到改善，也有部分患者对 GM-CSF 替代治疗反应良好。 关键词： 肺泡蛋白沉积症 过碘酸雪夫 粒细胞巨噬细胞-集落刺激因子 支气管肺泡灌洗 简介：肺泡蛋白沉积症是一种相对罕见的临床病理病种，在美国和国际上年发病率约为百 万分之 0.36，年患病率约为百万分之 3.7，通常表现为双肺弥漫性病变和肺泡腔内充满大量 过碘酸雪夫染色阳性、表面活性物质相关富磷脂蛋白物质。肺结构一般是完好的，很少或 没有间质性肺炎或纤维化。肺泡内的沉积阻塞肺泡囊，并阻碍肺泡和毛细血管之间正常的 气体交换。患者通常表现为隐袭性渐进性呼吸困难或劳累性呼吸困难，有时伴有持续性干 咳或乏力，病程进展是多样的，可从自

3、愈（在已报道的 PAP 患者中占 8%-30%）到因肺炎 或呼吸衰竭而亡。约 30%的患者可有相对轻微的非特异查体发现，甚至是在影像学上有弥 漫性改变但却无症状。医生普遍面临着患者对渐进发生的气促或在 CXR 上表现为两侧不 对称实变的呼吸困难的主诉。PAP 应鉴别的疾病（表 1）有很多，包括许多肺部疾病和系 统性疾病。而且 PAP 的诊断和治疗也包含医学的许多甚至是所有领域， 。由于 PAP 是一种 在临床和影像学上表现非特异且相对罕见的肺部疾病，其误诊和漏诊都是有可能的，这可 导致不当治疗和原本可以避免的发病。在过去 8 年里，对这种罕见且费解的肺病的病因病 机研究已取得了长足的进展，这为

4、 PAP 的诊断和治疗提供了更为先进的方法。这篇综述旨 回顾肺泡蛋白沉积症的各方面，重点突出一些有趣的新近科学发现。 表 1 肺泡蛋白沉积症的鉴别诊断 感染:肺结核、支原体肺炎、细菌性肺炎、卡氏肺囊虫 免疫疾病：过敏性肺炎、慢性嗜酸细胞性肺炎 恶性肿瘤：支气管肺泡细胞癌、小细胞癌、非小细胞肺癌 其他：结节病、急性呼吸窘迫综合征、类脂性肺炎、脱屑性间质性肺炎、隐源性机化性肺 炎、 心源性肺水肿、非心源性肺水肿 历史和流行病学特点： 自 1985 年 rosen 对关于这种病的 27 例病例作了报道之后， PAP 才被作为一种独立的 疾病为人们所知晓，然而早在 1953 年就已经发现了这一系列病例

5、中的第一例，而其他几例 相似病例也是在在更早的时间就被描述过了。由于这种病相对罕见，所以 PAP 的流行病学 研究很难开展，在文献中已报道过的 500 例 PAP 患者中多数为个案报道或10 例病例的 小样本。目前没有关于这种疾病具有种族和地域分布倾向的报道，但 72%的患者为吸烟者。 病因、发病机制和分类 这种临床病理综合征的发病机制自它在 1985 年首次被描述到现在的将近三十年里一 直不清楚。在过去的 10 年里，新的研究证据使人们对这种综合征的病理生理基础有了更深 层次的理解。在病因方面，有相同临床病理表现的 PAP 患者构成了一个异质体，相应的， PAP 被分为 3 类（表 2） ，

6、 表 2 肺泡蛋白沉积症 1.原发性 a）遗传性/ 先天性 b）特发性（病因不明）2.继发性 3.获得性 先天性/遗传性 虽然大多 PAP 患者为 25-50 岁的成年人，但是据发现 PAP 也可作为先天性/遗传性疾 病出现在某些婴儿或新生儿身上。虽然在这些病例中肺泡病变组织的组织学表现与成人 PAP 相似，但是这种疾病若以先天性或遗传性表现出来，则似乎遵循不同的临床进程，而 且大多数患有这种 PAP 的婴儿即使予以可以使用的最大治疗剂量也不会活过一岁，这些异 常大多数是常染色体隐性遗传，仅在纯合子中表现出来。已经有许多与遗传性 PAP 相关的 基因突变的描述了，这些基因突变都是遗传学家很感兴

7、趣的。 继发性 PAP 继发性 PAP 发生在有过各种感染性疾病、各种环境因素暴露史及患有一些 系统性疾病例如：血液系统肿瘤、免疫缺陷（表 3）的患者中；目前我们对 PAP 和这些潜在的因素或条件之间的关系仍然知之甚少。 表 3 感染性疾病：病毒感染（如艾滋病病毒，巨细胞病毒） 、结核分枝杆菌感染（如结核分 枝杆菌） 、非结核分枝杆菌感染、真菌感染（如组织胞浆菌病，隐球菌病，卡氏肺囊虫）诺 卡氏菌感染（如星状诺卡氏菌） 环境与职业暴露：氧化铝、二氧化钛、二氧化氮、水泥粉尘、纤维绝缘材料、二氧化硅 恶性血液病：髓细胞白血病、淋巴瘤、淋巴增殖性疾病 免疫缺陷：胸腺无淋巴发育不良（尼兹诺夫分析征）

8、、重症联合免疫缺陷、免疫球蛋白 A 缺乏症、获得性免疫缺陷状态 获得性 PAP 在成年患者中，超过 90%的 PAP 被认为是获得性的，不明病因的，且这些患者没有家 族倾向性疾病或其他已知相关疾病的存在。已经从获得性 PAP 患者的血清或支气管肺泡灌 洗液分离出了抗 GM-CSF 抗体，这些抗体不存在于先天性或继发性 PAP 患者体内，它可 导致离体或在体 GM-CSF 失活，从而影响获得性 PAP 患者体内巨噬细胞对表面活性物质 相关的富磷脂蛋白物质的异化和清除。 临床表现和特点 现在已经有一些关于 PAP 临床特点的全面而优秀的文章被发表了。在从一些 PAP 患 者的血清和支气管肺泡灌洗液

9、中发现抗 GM-CSF 抗体之前，超过 90%的 PAP 患者被描述 为病因不明的原发获得性疾病。大约 30%的这类病人在很长一段时间内无任何症状，据报 道，在作出诊断前症状的持续时间中位数是 7 个月，诊断的年龄中位数是男人 39 岁，女人 33.5 岁，男性发病率高于女性，男女比例为 3：1，大多数有症状发生的患者 （72，85的男性和 39的女性）是吸烟者。患者出现症状时，他们通常表现为缓慢 渐进气短，劳累性呼吸困难和持续性干咳，很少或没有痰。在极少数情况下，可咳出胶冻 状、粘稠痰，部分患者有全身症状，如发病时全身不适，乏力，消瘦，低烧，盗汗。在极 少数情况下，患者诉有胸痛和咯血。体格检

10、查往往是正常的或有相对轻微、非特异性的发 现，如在半数患者中有吸气末罗音。报道中约 20的患者有杵状指，约 25%患者有发绀。 少数患者可出现肺动脉高压和肺心病的表现，尤其是在疾病末期。由于临床表现轻微或无 特异性，与许多肺内、外疾病鉴别及反复研究以做出正确诊断是有必要的。肺功能测定显 示肺总量和用力肺活量减少，与其他肺功能参数相比二氧化碳弥散能力有不成比例的降低。 会有不同程度的缺氧，可在运动时发生和恶化，这可能是由于从低通气区向高灌注区的右 向左分流。可能会发生的的临床并发症主要包括肺部细菌感染，包括分枝杆菌结核病（结 核分枝杆菌）和星状诺卡氏菌。肺纤维化和肺心病可能是 PAP 的终末期并

11、发症。 肺部放射成像 普通 CXR 普通胸片显示双侧肺门周围不对称的浸润影，表现为磨玻璃影或大片实变，呈“蝙蝠 翼”样分布（图 1） 。 这些表现都是非特异性的，酷似心源性肺水肿或胸腔积液；纵隔不 增宽。有时会只有单侧受累。 高分辨率的计算机断层扫描 胸部高分辨率的计算机断层扫描（HRCT）显示出有小叶间增厚的斑片状磨玻璃影， 呈不规则形状，称为“铺路石”征（图 2）然而，不规则形状的铺路石外观仅具提示意义， 并不是 PAP 的特异性表现。 ，因为这种影像学改变在其他的肺疾病中也可以见到，例如： 类脂性肺炎、结节病、急性呼吸窘迫综合征、细支气管肺泡癌、弥漫性肺部感染，如结核 分枝杆菌感染，及其

12、他细菌性肺炎、静水力学肺水肿。另外，非典型 PAP 可能并不表现为 不规则形状的“铺路石”征。 诊断性实验室检查 乳酸脱氢酶 PAP 患者的血清中乳酸脱氢酶（LDH ）水平持续升高，对个体 PAP 患者血清中 LDH 水平的连续测定表明：LDH 的水平对 PAP 患者病情的严重程度的评估是有用的指标。 肺泡病变组织的病理学 用支气管活检、影像辅助胸腔镜手术或开胸肺活检建立组织学诊断是重要的。具体采 取哪种治疗手段视病人的临床状况而定。肺泡切片的组织病理学检查显示肺泡腔及终末细 支气管完全或近乎完全被 PAS 阳性（嗜酸性）的非细胞富磷脂蛋白质物质填充，而肺泡隔 则保存完好。这些特点是 PAP

13、诊断的金标准。 抗-GM-CSF 自身抗体的测定 抗-GM-CS 抗体的检测和测量（通常是免疫球蛋白 G）对获得性 GM-CSF 的诊断有很 大的帮助，同时表明这种疾病本质可能是一种自身免疫性疾病。 PAP 的治疗和预后 对 PAP 有效的治疗方法在过去的十年里逐渐发生了演变。PAP 最重要的治疗方法是在 全身麻醉下行经纤维支气管双腔管的支气管镜和全肺灌洗来清除肺泡富磷脂蛋白物质的沉 积，这已成为 PAP 标准的治疗流程。 双腔管允许同时通气和灌洗。肺在灌洗前要快速通 100的氧气，然后用生理盐水溶液冲洗掉肺泡内沉积。在完成该过程后，吸出肺内大部分 的等渗盐水溶液，而且另一侧肺进行灌洗之前患者

14、会有一段恢复时间。每侧肺完成这个过 程可能需要几个小时。最近，肺灌洗可在高压氧仓中实施，这使得灌洗两肺能在同一天进 行。通过治疗性灌洗，大约 84的病人在临床、生理及影像学上都有显著改善。灌洗后临 床改善的中位持续时间为 15 个月，超过 3 年的患者不到 20%；患者可从 PAP 的反复发作 解脱出来。 GM-CSF 治疗获得性 PAP 最近在获得性 PAP 患者体内分离出的抗 GM-CSF 抗体，及它们在这种疾病中的病理 生理作用，都暗示着它们有可以用于治疗的潜能。皮下注射重组 GM-CSF 被认为可以增加 肺泡内表面活性物质相关的富磷脂蛋白物质的分解代谢和清除。已有报道以 5 至 9 克

15、/公斤 /天的剂量皮下注射 GM-CSF 可使 75的患者在症状、生理、影像学上得到改善.在另一项 大型多中心研究中，尽管在他们体内有 GM-CSF 中和抗体的存在，大约 50%用 GM-CSF 治 疗的患者仍可以表现出很好的临床反应。然而，因为目前对这些病人的随访还没超过 5 年， 这些发现仍还需要长期随访数据的支持。原发获得性 PAP 患者的预后总体上是好的，因为 很多患者（-84% 的被评估患者）可以达到完全或几乎完全临床缓解。有几篇关于原发获得 性 PAP（10-24）的患者在诊断后 1 至 3 年内出现自愈的报道，对继发性 PAP 的潜在 病因治疗是必要的，住院治疗也是必要的，先天性

16、/遗传性 PAP 的总体预后较差; 可以向某 些病人推荐肺移植以获得良好临床预期。PAP 应该有肺病学家进行定期随访。 结论 肺泡蛋白沉积症是一种比较罕见的和神秘的疾病。它以肺泡内表面活性剂相关富磷脂 蛋白物质的异常沉积为特点。虽然科学发现将使我们对这种疾病有更好的了解，但是肺泡 内的这种异常沉积的病理生理基础目前尚不清楚。大多数 PAP（90）属于原发获得性， 但少数病例有关于或继发于各种感染性疾病、环境暴露，以及全身性疾病，包括血液恶性 肿瘤，少数的先天性 PAP 案例可能发生于新生儿和婴幼儿，且由几个异构突变所致。一个 典型的 PAP 病人表现为渐进性呼吸困难或劳累性呼吸困难，伴干咳或乏

17、力，有很少或轻微 的非特异性的查体发现，普通 CRX 显示双侧实变，表现为“蝙蝠翼状”影，在 HRCT 显 示为叶间隔增厚的不透明毛玻璃影，由此形成不规则的“铺路石”征，以上临床表现或影 像学征象对 PAP 都不是特异的，需要考虑的鉴别诊断有很多，.如果被漏诊或延误诊断， 它可能会导致不适当的治疗和原本可避免的发病.目前，诊断的金标准是基于从全麻下获得 的支气管肺泡灌洗液和经支气管活检获得的组织病理学检查。组织病理学显示 PAS 阳性的 脱细胞嗜酸性物质在肺泡中的累积，而肺间隔组织完好，大多数 PAP 患者的标准治疗是是 通过 BAL 将肺泡里的表面活性物质相关富磷脂蛋白物质物理清除，获得性

18、PAP 的预后总 体上是好的。治疗性灌洗后 85的患者表示有良好的临床反应，虽然一小部分患者可能需 要反复灌洗：后者的预后可能相对差，这些病例中有些可能会发展成肺纤维化。最近抗 GM-CSF 抗体已从获得性 PAP 患者的 BAL 和血清中被分离出来。这些抗体会阻碍 GM- CSF 对巨噬细胞的作用，会削弱巨噬细胞代谢和清除原发获得性 PAP 患者肺泡内的富磷脂 蛋白沉积.这些观察报告都揭示了对获得性 PAP 的新的治疗方法。对获得性 PAP 患者应用 重组 GM-CSF 的初期效果产生了令人振奋的结果，通过血浆除去法或免疫抑制来降低抗体 水平是另一种治疗方法。 利益冲突声明 Monisha Das,MD and Gary A.Salzman,MD 没有披露任何有利益冲突的内容。