钙调磷酸酶抑制剂.doc

1、钙 调 磷 酸 酶 抑 制 剂 （ 一 ） 器 官 移 植 排 斥 反 应 1、 移 植 排 斥 反 应 人 体 的 免 疫 系 统 对 各 种 致 病 因 子 有 着 非 常 完 善 的 防 御 机 制 ， 能 够 对 细 菌 、 病 毒 、 异 物 、 异 体 组 织 、 人 造 材 料 等 “异 己 成 分 ”进 行 攻 击 、 破 坏 、 清 除 ， 这 种 复 杂 的 免 疫 学 反 应 是 人 体 非 常 重 要 的 一 种 保 护 机 制 。 受 者 进 行 同 种 异 体 组 织 或 器 官 移 植 后 ， 外 来 的 组 织 或 器 官 等 移 植 物 作 为 一 种 “异

2、己 成 分 ”被 受 者 免 疫 系 统 识 别 ， 后 者 发 起 针 对 移 植 物 的 攻 击 、 破 坏 和 清 除 ， 这 种 免 疫 学 反 应 就 是 移 植 排 斥 反 应 （ transplant rejection） 。 移 植 排 斥 反 应 是 影 响 移 植 物 存 活 的 主 要 因 素 之 一 。 移 植 排 斥 反 应 是 非 常 复 杂 的 免 疫 学 现 象 ， 涉 及 细 胞 和 抗 体 介 导 的 多 种 免 疫 损 伤 机 制 ， 发 生 原 因 主 要 是 受 体 和 移 植 物 的 人 类 白 细 胞 抗 原 HLA（ human leucocyt

3、e antigen） 不 同 。 因 此 ， 供 者 与 受 者 HLA 的 差 异 程 度 决 定 了 排 异 反 应 的 轻 或 重 。 除 同 卵 双 生 外 ， 二 个 个 体 具 有 完 全 相 同 的 HLA 系 统 的 组 织 配 型 几 乎 是 不 存 在 的 ， 因 此 在 供 受 者 进 行 配 型 时 ， 选 择 HLA 配 型 尽 可 能 地 接 近 的 供 者 ， 是 减 少 异 体 组 织 、 器 官 移 植 后 移 植 排 斥 反 应 的 关 键 2、 发 病 机 制 排 斥 反 应 的 发 生 机 制 主 要 包 括 细 胞 免 疫 和 体 液 免 疫 两 个

4、方 面 。 临 床 最 常 见 的 急 性 排 斥 反 应 主 要 由 细 胞 免 疫 介 导 ， 而 超 急 性 排 斥 反 应 和 慢 性 排 斥 反 应 主 要 由 体 液 免 疫 介 导 。 （ 1） 细 胞 介 导 的 排 斥 反 应 细 胞 免 疫 在 急 性 排 斥 反 应 发 生 发 展 过 程 中 起 主 导 作 用 。 移 植 物 中 供 体 的 淋 巴 细 胞 和 树 突 状 细 胞 具 有 丰 富 的 HLA- 和 类 抗 原 ， 是 诱 发 排 斥 反 应 的 主 要 致 敏 原 。 在 移 植 物 植 入 受 体 后 ， 随 着 移 植 物 的 血 液 循 环 重

5、建 ， 供 者 的 HLA- 和 类 抗 原 不 可 避 免 的 暴 露 于 受 者 的 免 疫 系 统 ， 受 者 的 免 疫 细 胞 识 别 外 来 抗 原 后 ， 即 可 引 发 下 述 一 系 列 免 疫 反 应 ： CD8+细 胞 毒 性 T 细 胞 前 体 细 胞 与 供 者 HLA- 类 抗 原 结 合 后 活 化 增 殖 为 成 熟 的 细 胞 毒 性 T 细 胞 ， 对 移 植 物 产 生 攻 击 效 应 ； CD4+T 辅 助 细 胞 识 别 供 体 HLA- 类 抗 原 ， 促 使 抗 原 递 呈 细 胞 释 放 IL-I， 后 者 可 促 进 T 辅 助 细 胞 增 殖

6、 和 释 放 IL-2， IL-2 可 进 一 步 促 进 T 辅 助 细 胞 增 殖 并 为 细 胞 毒 性 T 细 胞 的 分 化 提 供 辅 助 信 号 ； 除 了 IL-2 之 外 ， TH 细 胞 还 能 产 生 IL-4、 IL-5、 促 进 B 细 胞 分 化 并 产 生 抗 移 植 物 的 抗 体 ， 参 与 移 植 排 斥 ； 此 外 与 迟 发 变 态 反 应 相 伴 随 的 血 管 损 害 、 组 织 缺 血 以 及 巨 噬 细 胞 介 导 的 破 坏 作 用 ， 也 是 移 植 物 毁 损 的 重 要 机 制 。 （ 2） 抗 体 介 导 的 排 斥 反 应 体 液 免

7、 疫 也 在 移 植 排 斥 反 应 过 程 中 发 挥 着 重 要 作 用 ， 尤 其 在 超 急 性 排 斥 反 应 和 慢 性 排 斥 反 应 发 生 发 展 过 程 中 起 着 主 导 作 用 。 在 移 植 前 循 环 中 已 有 HLA 抗 体 存 在 的 受 者 ， 接 受 器 官 移 植 手 术 后 ， 循 环 抗 体 与 移 植 物 血 管 内 皮 表 达 的 HLA 分 子 结 合 ， 诱 发 型 变 态 反 应 ， 引 起 血 管 内 皮 受 损 ， 导 致 导 致 血 管 壁 的 炎 症 、 血 栓 形 成 和 组 织 坏 死 。 这 种 情 况 多 见 于 多 次 妊

8、 娠 、 多 次 输 血 、 人 工 透 析 或 感 染 过 某 些 与 供 者 HLA 有 交 叉 反 应 的 细 菌 或 病 毒 的 患 者 。 在 原 先 并 无 致 敏 的 个 体 中 ， 随 着 T 细 胞 介 导 的 排 斥 反 应 的 形 成 ， 可 同 时 有 抗 HLA 抗 体 形 成 ， 此 抗 体 在 移 植 后 接 受 免 疫 抑 制 治 疗 的 患 者 中 对 激 发 晚 期 急 性 排 斥 反 应 颇 为 重 要 。 另 外 ， 免 疫 抑 制 药 虽 能 在 一 定 程 度 上 抑 制 T 细 胞 反 应 ， 但 抗 体 仍 在 继 续 形 成 ， 并 能 过 补

9、 体 介 导 的 细 胞 毒 性 效 应 、 抗 体 介 导 的 细 胞 毒 性 效 应 和 抗 原 抗 体 免 疫 复 合 物 形 成 等 方 式 ， 引 起 移 植 物 损 害 。 此 外 抗 原 抗 体 复 合 物 可 以 激 活 补 体 ， 而 补 体 在 序 列 活 化 过 程 中 所 释 放 出 的 一 些 递 质 及 水 解 片 段 可 直 接 破 坏 移 植 物 ， 而 这 些 有 一 定 大 小 体 积 的 可 溶 性 抗 原 一 抗 体 复 合 物 沉 积 在 移 植 肾 的 肾 小 球 基 底 膜 上 ， 与 补 体 结 合 可 造 成 移 植 肾 损 伤 ， 这 些 过

10、 程 都 有 补 体 的 生 成 与 消 耗 参 与 。 在 同 种 器 官 移 植 中 ， 补 体 与 缺 血 再 灌 注 损 伤 以 及 急 性 体 液 性 排 斥 反 应 之 间 的 关 系 亦 非 常 密 切 。 3、 发 病 类 型 同 种 异 体 移 植 中 ， 排 斥 反 应 有 两 种 基 本 类 型 ： 宿 主 抗 移 植 物 反 应 （ HVGR） 和 移 植 物 抗 宿 主 反 应 。 在 实 体 器 官 移 植 中 ， 主 要 为 宿 主 抗 移 植 物 反 应 ， 移 植 物 抗 宿 主 病 虽 偶 有 报 道 ， 但 总 体 发 病 率 很 低 ； 在 骨 髓 移

11、植 中 ， 则 以 移 植 物 抗 宿 主 反 应 常 见 。 （ 1） 宿 主 抗 移 植 物 反 应 受 者 对 供 者 组 织 器 官 产 生 的 排 斥 反 应 称 为 宿 主 抗 移 植 物 反 应 ， 根 据 移 植 物 与 宿 主 的 组 织 相 容 程 度 ， 以 及 受 者 的 免 疫 状 态 ， 移 植 排 斥 反 应 主 要 表 现 为 三 种 不 同 的 类 型 。 超 急 性 排 斥 反 应 ： 较 为 罕 见 ， 一 般 发 生 在 移 植 后 24 小 时 内 ， 出 现 坏 死 性 血 管 炎 表 现 ， 移 植 物 功 能 丧 失 ， 受 者 常 伴 有 全

12、身 症 状 。 超 急 性 排 斥 反 应 发 生 的 基 本 原 因 是 受 者 循 环 内 存 在 针 对 供 者 HLA 的 抗 体 ， 常 见 于 下 列 情 况 ： ABO 血 型 不 符 、 由 于 多 次 妊 娠 或 反 复 输 血 或 既 往 曾 做 过 某 种 同 种 移 植 等 使 受 者 体 内 存 在 抗 HLA 抗 体 、 移 植 物 保 存 或 处 理 不 当 等 其 他 原 因 。 超 急 性 排 斥 反 应 多 见 于 肾 移 植 ， 在 肝 移 植 非 常 罕 见 。 在 肾 移 植 中 ， 循 环 中 的 抗 体 可 结 合 到 移 植 肾 的 血 管 内

13、皮 细 胞 上 ， 通 过 激 活 补 体 直 接 破 坏 靶 细 胞 ， 或 通 过 补 体 活 化 过 程 中 产 生 的 多 种 补 体 裂 解 片 段 ， 导 致 血 小 板 聚 集 ， 中 性 粒 细 胞 浸 润 并 使 凝 血 系 统 激 活 ， 最 终 导 致 严 重 的 局 部 缺 血 及 移 植 物 坏 死 。 超 急 性 排 斥 反 应 一 旦 发 生 ， 无 有 效 方 法 治 疗 ， 终 将 导 致 移 植 失 败 。 因 此 ， 通 过 移 植 前 ABO 血 型 及 HLA 配 型 可 筛 除 不 合 适 的 器 官 供 体 ， 以 预 防 超 急 排 斥 的 发

14、生 。 急 性 排 斥 反 应 ： 临 床 最 常 见 的 移 植 排 斥 反 应 类 型 ， 多 见 于 移 植 后 一 周 到 几 个 月 内 ， 但 移 植 多 年 以 后 亦 可 发 生 急 性 排 斥 反 应 。 典 型 的 急 性 排 斥 反 应 表 现 为 发 热 、 移 植 部 位 胀 痛 和 移 植 器 官 功 能 减 退 等 。 病 理 特 点 是 移 植 物 实 质 和 小 血 管 壁 上 有 以 单 个 核 细 胞 为 主 的 细 胞 浸 润 、 间 质 水 肿 与 血 管 损 害 ， 后 期 在 大 动 脉 壁 上 有 急 性 纤 维 素 样 炎 症 。 急 性 排

15、斥 反 应 出 现 的 早 晚 和 反 应 的 轻 重 与 供 受 者 HLA 相 容 程 度 有 直 接 关 系 ， 相 容 性 高 则 反 应 发 生 晚 、 症 状 轻 。 大 多 数 急 性 排 斥 反 应 可 通 过 增 加 免 疫 抑 制 剂 的 用 量 而 得 到 缓 解 。 慢 性 排 斥 反 应 ： 一 般 在 器 官 移 植 后 数 月 至 数 年 发 生 ， 表 现 为 进 行 性 移 植 器 官 的 功 能 减 退 直 至 丧 失 ， 主 要 病 理 特 征 是 移 植 器 官 的 毛 细 血 管 床 内 皮 细 胞 增 生 ， 使 动 脉 腔 狭 窄 ， 并 逐 渐

16、纤 维 化 。 慢 性 免 疫 性 炎 症 是 导 致 组 织 病 理 变 化 的 主 要 原 因 。 目 前 对 于 慢 性 排 斥 反 应 仍 是 以 预 防 为 主 ， 一 旦 发 生 则 缺 乏 理 想 的 治 疗 措 施 。 （ 2） 移 植 物 抗 宿 主 反 应 如 果 免 疫 攻 击 方 向 是 由 移 植 物 针 对 宿 主 ， 即 移 植 物 中 的 免 疫 细 胞 对 宿 主 的 组 织 抗 原 产 生 免 疫 应 答 并 引 起 组 织 损 伤 称 为 移 植 物 抗 宿 主 反 应 。 移 植 物 抗 宿 主 反 应 主 要 见 于 骨 髓 移 植 术 后 ， 以 及

17、 脾 、 胸 腺 移 植 时 ， 以 发 热 、 皮 疹 、 腹 泻 和 肝 损 害 为 主 要 表 现 。 根 据 病 程 不 同 ， 移 植 物 抗 宿 主 反 应 分 为 分 为 急 性 与 慢 性 两 型 。 急 性 型 多 见 ， 多 发 生 于 移 植 后 3 个 月 以 内 ， 患 者 出 现 肝 脾 肿 大 、 高 热 、 皮 疹 和 腹 泻 等 症 状 。 虽 是 可 逆 性 变 化 ， 但 死 亡 率 较 高 ； 慢 性 型 由 急 性 型 转 来 ， 患 者 呈 现 严 重 的 免 疫 失 调 ， 表 现 为 全 身 消 瘦 ， 多 个 器 官 损 害 ， 以 皮 肤 和

18、 粘 膜 变 化 最 突 出 ， 病 人 往 往 因 严 重 感 染 或 恶 液 质 而 死 亡 。 实 体 器 官 移 植 术 后 的 移 植 物 抗 宿 主 反 应 非 常 少 见 ， 文 献 报 道 的 移 植 物 抗 宿 主 反 应 的 发 生 条 件 包 括 ： 宿 主 与 移 植 物 之 间 的 组 织 相 容 性 不 合 、 移 植 物 中 必 须 含 有 足 够 数 量 的 免 疫 细 胞 、 宿 主 处 于 免 疫 无 能 或 免 疫 功 能 严 重 缺 损 状 态 。 （ 二 ） 分 子 式 及 化 学 结 构 1、 环 孢 素 分 子 式 ： C62H111N11O12

19、2、 他 克 莫 司 分 子 式 ： C44H69NO12 （ 三 ） 种 类 钙 调 磷 酸 酶 抑 制 剂 ： 环 孢 素 、 他 克 莫 司 。 （ 四 ） 药 理 作 用 抑 制 T 细 胞 中 所 产 生 钙 离 子 依 赖 型 讯 息 传 导 路 径 作 用 （ 五 ） 作 用 机 制 Cain 是 钙 调 神 经 磷 酸 酶 （ CaN） 的 多 功 能 抑 制 剂 ， 是 1 个 为 240000 的 蛋 白 质 ， 其 c 一 末 端 有 一 段 由 38 个 氨 基 酸 组 成 的 CaN 结 合 区 域 ， 这 -d,部 分 氨 基 酸 序 列 称 为 PxlxlT(x

20、代 表 任 意 氨 基 酸 )。 PxIxIT 已 在 作 为 CaN 底 物 的 活 化 T 细 胞 核 因 子 蛋 白 质 家 族 的 不 同 成 员 中 发 现 ， 该 序 列 的 去 磷 酸 化 是 NFAT 蛋 白 质 和 CaN 之 间 进 行 反 应 的 关 键 。 已 经 有 人 应 用 竞 争 抑 制 实 验 研 究 证 实 ， 由 于 Cain 结 构 中 存 在 PxlxlT 序 列 ， 使 其 可 以 竞 争 性 的 与 CaN 结 合 ， 从 而 抑 制 CaN 与 NFAT 蛋 白 质 的 结 合 ， 阻 断 T 细 胞 受 体 信 号 转 导 通 路 。 另 外

21、， Sun 等 在 哺 乳 动 物 双 杂 交 系 统 中 发 现 ， Cain 和 CaN 之 间 的 反 应 依 赖 于 Ca2+和 PKC 的 信 号 传 导 作 用 。 Cain 只 与 由 Ca2+活 化 了 的 CaN 反 应 。 PKC 可 通 过 激 活 其 他 激 酶 而 导 致 Cain 的 过 磷 酸 化 ， 从 而 提 高 Cain 与 CaN 的 亲 和 性 ， 导 致 CaN 无 法 与 其 它 底 物 结 合 ， 阻 断 其 正 常 发 挥 脱 磷 酸 化 的 能 力 。 个 外 源 性 抑 制 剂 的 作 用 机 理 非 常 相 近 ， 都 是 先 与 细 胞

22、内 各 自 相 应 的 免 疫 亲 和 蛋 白 质 结 合 ， 使 得 BBH 向 免 疫 亲 和 蛋 白 质 一 方 有 所 偏 移 ， 从 而 提 高 了 免 疫 亲 和 蛋 白 质 一 抑 制 剂 复 合 物 结 合 CaN 的 能 力 ， 以 抑 制 CaN 的 酶 活 力 。 免 疫 亲 和 蛋 白 质 与 CaN 的 结 合 在 整 体 上 并 没 有 改 变 CaN 的 蛋 白 质 构 象 。 CsA、 FK506 和 匹 美 莫 司 各 自 的 免 疫 亲 和 蛋 白 质 分 别 是 亲 环 素 (cyclophilins， CyPA)、 FK506 结 合 蛋 白 (FKBP

23、s)_5 和 巨 菲 蛋 白 一 12(macrophilin-12)。 例 如 ， FKS06 一 FKBP12 复 合 物 结 合 到 CaN 的 BBHCnB 表 面 距 CaN 的 活 性 部 位 很 近 ， 由 此 产 生 的 空 间 位 阻 使 得 CaN 的 蛋 白 质 底 物 无 法 接 近 CaN 的 磷 酸 酶 活 性 区 域 ， 从 而 阻 止 了 CaN 对 底 物 的 脱 磷 酸 化 作 用 。 然 而 ， CaN 在 与 小 分 子 底 物 对 硝 基 苯 酚 磷 酸 酯 反 应 时 ， 其 磷 酸 酶 活 性 增 长 了 2 3 倍 ， 说 明 免 疫 亲 和 蛋

24、 白 质 一 抑 制 剂 复 合 物 对 CaN 活 性 的 调 节 机 制 决 不 仅 仅 是 空 间 位 阻 这 么 简 单 。 CaN CyPACsA 的 结 构 表 明 CaN 上 的 催 化 残 基 Arg122 和 CyPA 上 的 Arg148 之 间 只 有 一 个 氢 键 的 距 离 ， 因 此 CyPA 很 有 可 能 限 制 着 Arg122 的 构 象 ， 说 明 CyPACsA 可 以 直 接 调 节 CaN 的 活 性 。 此 外 ， “CaN 一 免 疫 亲 和 蛋 白 质 一 抑 制 剂 ”复 合 物 结 构 展 示 出 了 CaN 的 自 身 抑 制 区 可

25、以 与 CyPA 和 FKBP12 进 行 反 应 ， 表 明 免 疫 亲 和 蛋 白 质 一 抑 制 剂 复 合 物 可 能 影 响 CaN 自 身 抑 制 区 的 构 象 。 （ 六 ） 体 内 过 程 口 服 给 药 的 体 内 过 程 ： 口 腔 咽 食 道 胃 （ 小 肠 ） 毛 细 小 静 脉 胃 肠 静 脉 肝 门 静 脉 肝 脏 下 腔 静 脉 右 心 房 右 心 室 肺 动 脉 肺 部 毛 细 血 管 网 肺 静 脉 左 心 房 左 心 室 主 动 脉 全 身 动 脉 肾 动 脉 叶 间 动 脉 入 球 小 动 脉 肾 小 囊 肾 小 管 集 合 管 膀 胱 尿 道 （ 七

26、） 临 床 应 用 1、 适 应 症 【 环 孢 素 】 适 用 于 预 防 同 种 异 体 肾 、 肝 、 心 、 骨 髓 等 器 官 或 组 织 移 植 所 发 生 的 排 斥 反 应 ； 预 防 及 治 疗 骨 髓 移 植 时 发 生 的 移 植 物 抗 宿 主 反 应 。 【 他 克 莫 司 】 肝 脏 .心 脏 .肾 脏 及 骨 髓 移 植 患 者 的 首 选 免 疫 抑 制 药 物 ， 移 植 后 排 斥 反 应 对 传 统 免 疫 抑 制 方 案 耐 药 者 ， 也 可 选 用 该 药 物 。 2、 用 法 用 量 【 环 孢 素 】 口 服 ： 剂 量 依 病 人 情 况 而

27、定 ， 一 般 器 官 移 植 前 的 首 次 量 为 每 日 每 千 克 体 重 14 17 5mg， 于 术 前 4 12 小 时 1 次 口 服 ， 按 此 剂 量 维 持 到 术 后 1 2 周 ， 然 后 根 据 肌 酐 和 山 地 明 血 药 浓 度 ， 每 周 减 少 5%， 直 到 维 持 量 为 每 日 每 千 克 体 重 5 10mg 止 。 同 时 给 激 素 辅 助 治 疗 。 口 服 液 在 服 用 前 一 定 要 用 所 附 的 吸 管 ， 以 牛 奶 、 巧 克 力 或 桔 子 汁 等 稀 释 ， 温 度 最 好 为 25 。 打 开 保 护 盖 后 ， 用 吸

28、管 从 容 器 内 吸 出 所 需 山 地 明 量 （ 一 定 要 准 确 ） ， 然 后 放 入 盛 有 牛 奶 、 巧 克 力 或 桔 子 汁 的 玻 璃 杯 中 （ 不 可 用 塑 胶 杯 ） 。 药 液 稀 释 搅 拌 后 ， 立 即 饮 用 ， 并 再 用 牛 奶 等 清 洗 玻 璃 杯 后 饮 用 ， 确 保 剂 量 准 确 。 用 过 的 吸 管 放 回 原 处 前 ， 一 定 要 用 清 洁 干 毛 巾 擦 干 ， 不 可 用 水 或 其 他 溶 液 清 洗 ， 以 免 造 成 山 地 明 药 液 混 浊 。 静 注 法 仅 用 于 不 能 口 服 的 病 人 ， 首 次 静

29、脉 注 射 量 应 在 移 植 前 4 12 小 时 ， 每 日 每 千 克 体 重 5 6mg（ 相 当 于 口 服 量 的 1/3） ， 按 此 剂 量 可 持 续 到 手 术 后 ， 直 到 可 以 口 服 山 地 明 为 止 。 使 用 前 应 以 5%葡 萄 糖 或 等 渗 盐 水 稀 释 成 1:20 至 1:100 浓 度 ， 缓 慢 地 于 2 6 小 时 内 滴 完 。 【 他 克 莫 司 】 口 服 给 药 每 日 剂 量 分 两 次 投 予 。 最 好 是 在 空 腹 或 至 少 进 食 前 1hr 或 进 食 后 2- 3hr 服 用 胶 囊 ， 以 达 到 最 大 吸

30、 收 量 。 口 服 胶 囊 时 ， 通 常 须 连 续 服 用 以 抑 制 移 植 排 斥 作 用 。 次 免 疫 抑 制 剂 量 - 成 人 肝 脏 移 植 者 为 0.1-0.2mg/kg/天 ， 肾 脏 移 植 患 者 为 0.15- 0.3mg/kg/天 ， 分 2 次 口 服 。 应 该 在 肝 脏 移 植 手 术 后 约 6hr 以 及 肾 脏 移 植 手 术 24hr 内 开 始 给 药 。 3、 禁 忌 症 （ 1） 对 本 品 过 敏 者 禁 用 。 （ 2） 严 重 肝 、 肾 损 害 者 忌 用 或 慎 用 （ 3） 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 慎 用 【 禁 忌

31、症 诠 释 】 （ 1） 对 本 品 过 敏 者 禁 用 。 在 药 物 使 用 过 程 中 ， 如 预 防 、 诊 断 或 治 疗 中 ， 通 过 各 种 途 径 进 入 人 体 后 诱 发 的 生 理 生 化 过 程 紊 乱 、 结 构 变 化 等 异 常 反 应 或 疾 病 ， 是 药 物 不 良 反 应 的 后 果 。 药 源 性 疾 病 可 分 为 两 大 类 ， 第 一 类 是 由 于 药 物 副 作 用 、 剂 量 过 大 导 致 的 药 理 作 用 或 由 于 药 物 相 互 作 用 引 发 的 疾 病 。 这 一 类 疾 病 是 可 以 预 防 的 ， 其 危 险 性 较 低

32、 。 第 二 类 为 过 敏 反 应 或 变 态 反 应 或 特 异 反 应 。 这 类 疾 病 较 难 预 防 ， 其 发 生 率 较 低 但 危 害 性 很 大 ， 常 可 导 致 病 人 死 亡 。 影 响 药 源 性 疾 病 的 因 素 一 方 面 与 病 人 本 身 状 况 有 关 ， 如 年 龄 、 营 养 状 况 、 精 神 状 态 、 生 理 周 期 、 病 理 状 况 等 。 另 一 方 面 与 医 药 人 员 在 用 药 过 程 中 不 当 有 关 ， 如 过 量 长 期 用 药 、 不 恰 当 使 用 药 品 、 多 种 药 品 的 混 用 等 。 一 般 不 包 括 药

33、 物 极 量 所 引 起 的 急 性 中 毒 。 它 的 发 展 与 化 学 药 物 品 种 的 日 益 增 多 密 切 相 关 。 药 物 引 起 的 损 害 ， 也 和 其 他 病 因 引 起 的 损 害 一 样 ， 有 其 流 行 病 学 特 点 。 有 潜 伏 期 、 发 病 机 制 、 组 织 学 改 变 、 临 床 表 现 及 不 同 预 后 。 由 药 物 引 起 的 各 种 疾 病 、 如 心 律 失 常 、 弥 漫 性 肺 炎 、 肺 纤 维 化 ， 暴 发 型 肝 炎 、 慢 性 活 动 性 肝 炎 ， 肾 病 综 合 征 或 肾 功 能 衰 竭 、 皮 炎 、 再 生 障

34、 碍 性 贫 血 、 溶 血 性 贫 血 、 精 神 错 乱 、 消 化 道 出 血 和 癌 肿 等 ， 均 为 明 确 的 病 症 。 （ 2） 严 重 肝 、 肾 损 害 者 忌 用 或 慎 用 症 状 性 肝 损 害 常 有 厌 食 、 乏 力 、 腹 胀 、 恶 心 、 呕 吐 、 尿 色 黄 、 黄 疽 等 ,肝 功 能 持 续 明 显 异 常 ,常 进 行 性 加 重 图 。 肝 功 能 检 查 ,ALT 有 不 同 程 度 的 升 高 ,多 在 正 常 的 3-20 倍 ,少 数 患 者 出 现 急 性 肝 功 能 衰 竭 。 出 现 症 状 性 肝 损 害 ,需 停 用 CaN

35、 抑 制 剂 ,如 及 时 停 药 并 给 予 保 肝 及 对 症 处 理 ,多 数 患 者 预 后 较 好 ,肝 损 害 可 在 6 个 月 内 恢 复 。 本 组 患 者 ALT 均 有 升 高 ,最 高 达 465uL-1。 经 停 用 CaN 抑 制 剂 ,并 给 予 保 肝 及 对 症 处 理 ,6 个 月 内 全 部 恢 复 正 常 。 但 文 献 报 道 极 少 数 服 用 CaN 抑 制 剂 治 疗 的 患 者 发 生 了 重 症 甚 至 是 致 死 性 肝 坏 死 。 该 类 患 者 慎 用 。 大 部 分 服 用 CsA 的 患 者 都 存 在 一 定 的 肾 功 能 异

36、常 ， 表 现 为 肌 酐 清 除 率 下 降 、 血 肌 酐 升 高 、 血 尿 素 氮 、 高 血 钾 、 高 尿 酸 血 症 ， 以 及 高 血 钾 性 、 高 氯 酸 血 性 肾 小 管 酸 中 毒 ， 但 对 尿 量 和 钠 重 吸 收 影 响 较 小 。 在 CsA 治 疗 头 几 个 月 ， 肾 小 球 滤 过 率 的 改 变 最 大 。 仅 检 测 血 清 肌 酐 ， 不 能 正 确 反 应 肾 功 能 的 逐 渐 降 低 ， 反 而 会 掩 盖 渐 时 的 肾 损 伤 ， 而 蛋 白 尿 可 能 是 一 个 较 好 的 指 标 。 采 用 较 低 的 CsA 剂 量 可 减

37、缓 病 情 的 进 展 ， 尤 其 合 用 于 霉 酚 酸 。 CsA 诱 发 肾 功 能 异 常 ， 可 降 低 血 红 蛋 白 的 产 生 ， 是 移 植 患 者 常 见 慢 性 贫 血 的 原 因 之 一 。 （ 3） 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 慎 用 胎 盘 屏 障 是 胎 盘 绒 毛 组 织 与 子 宫 血 窦 间 的 屏 障 ， 胎 盘 是 由 母 体 和 胎 儿 双 方 的 组 织 构 成 的 ， 由 绒 毛 膜 、 绒 毛 间 隙 和 基 蜕 膜 构 成 。 绒 毛 膜 内 含 有 脐 血 管 分 支 ， 从 绒 毛 膜 发 出 很 多 大 小 不 同 的 绒 毛 ， 这

38、 些 绒 毛 分 散 在 母 体 血 之 中 ， 并 吸 收 母 血 中 的 氧 和 营 养 成 分 ， 排 泄 代 谢 产 物 。 胎 盘 中 有 子 体 与 母 体 各 自 独 立 的 两 个 循 环 系 统 （ 即 使 发 展 到 血 窦 内 皮 型 ， 例 如 兔 胚 晚 期 ， 仍 有 一 层 内 皮 细 胞 把 两 方 分 隔 开 来 ） 。 绒 毛 可 视 作 半 透 膜 ， 全 部 绒 毛 与 母 体 血 液 接 触 的 面 积 达 7 14 平 方 米 ； 当 母 血 在 绒 毛 间 隙 以 及 子 血 在 绒 毛 内 流 动 的 同 时 ， 即 能 进 行 物 质 交 换

39、。 CaN 抑 制 剂 能 通 过 胎 盘 屏 障 ， 直 接 作 用 于 胎 儿 ， 导 致 胎 儿 发 育 不 正 常 甚 至 出 现 畸 胎 ， 因 此 怀 孕 期 妇 女 应 禁 止 使 用 CaN 抑 制 剂 药 物 。 乳 母 用 药 后 药 物 进 入 乳 汁 ， 但 其 中 的 含 量 很 少 超 过 母 亲 摄 入 量 的 1% 2%， 故 一 般 不 至 于 给 乳 儿 带 来 危 害 ， 然 而 CaN 抑 制 剂 药 物 在 乳 汁 中 的 排 泄 量 较 大 ， 乳 母 服 用 量 应 考 虑 对 乳 儿 的 危 害 ， 避 免 滥 用 。 一 般 分 子 量 小 于

40、 200 的 药 物 和 在 脂 肪 与 水 中 都 有 一 定 溶 解 度 的 物 质 较 易 通 过 细 胞 膜 。 在 药 物 与 母 体 血 浆 蛋 白 结 合 能 力 方 面 ， 只 有 在 母 体 血 浆 中 处 于 游 离 状 态 的 药 物 才 能 进 入 乳 汁 ， 而 与 母 体 血 浆 蛋 白 结 合 牢 固 的 药 物 如 抗 凝 血 的 华 法 林 不 会 在 乳 汁 中 出 现 。 另 外 ， 要 考 虑 药 物 的 解 离 度 ， 解 离 度 越 低 ， 乳 汁 中 药 物 浓 度 也 越 低 。 CaN 抑 制 剂 易 于 在 乳 汁 中 排 泄 。 哺 乳 期

41、 妇 女 应 当 禁 止 使 用 CaN 抑 制 剂 。 （ 八 ） 不 良 反 应 1、 不 良 反 应 类 型 （ 1） 引 起 高 血 压 、 高 血 脂 （ 2） 引 起 感 染 （ 3） 潜 在 恶 性 肿 瘤 危 险 （ 4） 中 枢 神 经 系 统 紊 乱 （ 5） 齿 龈 增 生 和 多 毛 症 （ 6） 肝 毒 性 （ 7） 骨 髓 抑 制 （ 8） 肾 脏 毒 性 2、 不 良 反 应 机 制 （ 1） 高 血 压 、 高 血 脂 心 脏 移 植 后 常 有 系 统 性 高 血 压 ， 通 常 与 采 用 激 素 合 并 钙 调 神 经 磷 酸 酶 抑 制 剂 （ CaN

42、抑 制 剂 ） 治 疗 有 关 。 引 发 机 制 尚 不 完 全 清 楚 ， 可 能 与 内 皮 素 升 高 ， 一 氧 化 氮 合 成 系 统 受 损 ， 神 经 内 分 泌 系 统 激 活 ， 血 量 过 多 及 血 管 反 应 性 的 改 变 等 有 关 。 CaN 抑 制 剂 通 过 抑 制 26-羟 化 酶 的 酶 活 性 ， 降 低 胆 固 醇 的 代 谢 。 同 时 CaN 抑 制 剂 还 与 LDL 的 受 体 结 合 ， 造 成 血 清 LDL、 胆 固 醇 水 平 升 高 。 此 外 ， CaN 抑 制 剂 可 提 高 肝 脂 肪 酶 活 性 ， 降 低 脂 蛋 白 脂

43、肪 酶 活 性 ， 极 大 地 影 响 到 VLDL 和 LDL 在 血 中 的 清 除 。 CaN 抑 制 剂 以 上 这 些 作 用 ， 都 促 使 了 高 血 脂 的 发 生 ， 并 使 心 血 管 病 变 发 生 的 危 险 性 显 著 增 加 。 （ 2） 感 染 CaN 抑 制 剂 的 应 用 有 可 能 导 致 免 疫 过 度 抑 制 ， 感 染 机 会 增 多 。 尽 管 CaN 抑 制 剂 本 身 具 有 有 限 的 抗 生 素 活 性 ， 但 在 机 体 应 用 中 并 未 见 明 显 体 现 。 由 于 CaN 抑 制 剂 是 以 影 响 T 细 胞 免 疫 为 主 ，

44、对 抗 体 产 生 影 响 较 弱 ， 因 此 ， 机 体 对 细 菌 和 真 菌 的 抗 感 染 能 力 尚 有 一 定 保 留 ； 但 对 机 体 与 T 细 胞 免 疫 相 关 的 抗 病 毒 、 抗 肿 瘤 的 免 疫 反 应 具 有 一 定 的 影 响 。 由 于 CaN 抑 制 剂 无 法 降 低 疱 疹 感 染 的 发 生 率 和 严 重 度 ， 治 疗 过 程 中 易 于 发 生 肺 孢 子 虫 感 染 ， 尤 其 在 心 脏 移 植 的 aI 要 采 取 预 防 措 施 。 巨 细 胞 病 毒 感 染 是 移 植 患 者 难 以 预 测 的 并 发 症 ， 因 移 植 患 者

45、 在 给 予 免 疫 抑 制 治 疗 的 同 时 ， 合 并 应 用 预 防 性 抗 病 毒 化 疗 药 物 ， 这 样 可 使 巨 细 胞 病 毒 特 异 性 T 细 胞 免 疫 受 损 ， 使 患 者 在 治 疗 后 期 易 发 生 感 染 。 但 与 巯 唑 嘌 呤 、 泼 尼 松 ， 或 霉 酚 酸 相 比 。 CaN 抑 制 剂 的 应 用 后 引 起 巨 细 胞 病 毒 感 染 的 发 生 率 还 是 较 低 。 （ 3） 恶 性 肿 瘤 免 疫 系 统 负 责 清 除 癌 性 细 胞 ， 由 于 CaN 抑 制 剂 的 长 期 应 用 会 引 发 机 体 免 疫 监 控 失 常

46、。 故 引 起 恶 性 肿 瘤 发 生 率 升 高 。 然 而 ， 新 近 的 研 究 认 为 CaN 抑 制 剂 可 能 还 有 另 外 的 促 癌 作 用 机 制 。 体 外 实 验 表 明 。 CaN 抑 制 剂 可 引 发 腺 癌 细 胞 形 态 的 改 变 ， 包 括 细 胞 膜 起 皱 ， 大 量 伪 足 突 起 ， 表 现 为 侵 入 性 生 长 。 这 些 变 化 可 被 TGF-O 的 单 克 隆 抗 体 阻 断 。 体 内 研 究 发 现 ， CaN 抑 制 剂 可 促 进 肿 瘤 在 免 疫 缺 陷 小 鼠 体 内 的 生 长 ； 而 TOF-单 克 隆 抗 体 具 有

47、抑 制 CaN 抑 制 剂 提 高 肿 瘤 转 移 数 量 的 作 用 。 这 些 发 现 均 提 示 ， CaN 抑 制 剂 可 直 接 作 用 于 细 胞 ， 促 进 肿 瘤 生 长 。 该 作 用 与 CaN 抑 制 剂 对 宿 主 免 疫 细 胞 的 抑 制 作 用 没 有 相 关 性 ， 而 与 CaN 抑 制 剂 引 发 的 TGF-B 产 生 增 多 相 关 。 CaN 抑 制 剂 还 抑 制 DNA 修 复 ， 诱 导 活 化 T 细 胞 凋 亡 ， 早 期 移 植 治 疗 中 ， CaN 抑 制 剂 诱 发 的 免 疫 过 度 抑 制 ， 常 导 致 某 一 特 定 类 型

48、恶 性 肿 瘤 的 高 发 ， 尤 其 是 与 病 毒 相 关 性 肿 瘤 如 淋 巴 瘤 和 卡 波 济 氏 肉 瘤 。 许 多 患 者 在 降 低 CaN 抑 制 剂 剂 量 或 停 药 后 淋 巴 瘤 消 退 ， 说 明 CaN 抑 制 剂 选 择 性 抑 制 T 细 胞 ， 可 能 损 害 了 机 体 对 EB 病 毒 诱 发 的 B 淋 巴 细 胞 增 殖 的 抵 抗 力 。 淋 巴 瘤 的 发 生 率 在 移 植 后 aI 明 显 高 于 其 后 几 年 ， 而 此 时 免 疫 抑 制 的 水 平 通 常 也 较 高 。 在 普 通 人 群 所 患 肿 瘤 中 ， 淋 巴 瘤 的

49、发 生 率 为 5 ， 而 在 移 植 患 者 中 的 发 生 率 为 22 。 皮 肤 癌 也 较 常 见 。 尤 其 是 鳞 状 细 胞 癌 。 其 他 风 险 包 括 移 植 导 致 以 前 治 愈 的 肿 瘤 复 发 。 因 此 有 过 恶 性 肿 瘤 病 史 的 患 者 基 本 上 不 能 进 行 移 植 手 术 。 （ 4） 中 枢 神 经 系 统 神 经 系 统 的 不 良 反 应 可 能 与 CaN 抑 制 剂 的 高 脂 溶 性 有 关 。 常 见 的 不 良 反 应 为 非 自 主 震 颤 ， 通 常 发 生 于 移 植 后 ， 并 伴 发 高 血 压 ， 剂 量 降 低 可 减 轻 病 症 。 而 摄 取 功 能 紊 乱 、 皮 肤 感 觉 异 常 、 外 周 神 经 病 变 等 较 少 见 。 由 于 许 多 抗 惊 厥 药 物 可 影 响 CaN 抑 制 剂 的 代 谢 ， 故 采 用 抗 惊 厥 药 物 治 疗 时 ， 需 要 对 CaN 抑 制 剂 的 使 用 进 行 监 控 和 剂 量 调 整 。 （ 5） 齿 龈 增 生 和 多 毛 症 CaN 抑 制 剂 引 发 的 齿 龈 增 生