选择性消化道去污染.doc

1、选择性消化道去污染 重症监护病房(Icu)患者的病情危重，免疫功能常低下，加上侵入性操作较多，感染发生率 明显增加。该感染通常是由患者自身口咽和胃肠道的潜在致病微生物(potentially pathogenic microsITls，PPMs)移生所致，以革兰阴性需氧菌、葡萄球菌、酵母菌多见。 为此，Stoutenbeek 根据 Van DerWaaij 早年提出的“定植抗力”(colonization resistance)和“去污染(或清洁)”(decontamination)学说，创建了“选择性消化道去 污染”(selective decontamination of the dige

2、stive tract，SDD)抗生素生态疗法，即 应用适宜的抗生素选择性地清除患者口咽和胃肠道内的 PPMs，保留能阻止细菌定植的正常 专性厌氧菌，使患者肠道的定植抗力维持正常。 SDD 最早在外科 ICU 中展开临床研究，并被证实能明显减少术后患者的院内感染率，后来 被推广应用于内、外科危重患者通气机相关性肺炎(vAP)、脓毒症、多器官功能障碍综合征 (MoDs)等并发症的防治。作为一种新的感染防冶措施，SDD 的疗效虽然已经被 Meta 分析和 不少 I 临床研究证实，但是在感染控制专家、微生物学家和监护室医师中质疑的声音仍然 存在，争议的中心问题是：SDD 是否能防治感染和降低死亡率；

3、SDD 是否会导致耐药菌的出 现；SDD 的治疗花费是否值得?本文就近年来 SDD 的研究进展综述如下。 1 SDD 的实施方案 经典的 SDD 方案由 4 个环节构成，以控制危重患者可能出现的 3 种类型的感染，即原发内 源性感染、继发内源性感染和外源性感染。 11 很多被推测是院内获得性的感染经研究证实实际上是内源性的，ICU 内出现的感染一 半以上是原发内源性感染 5 ，是在患者入院第 1 周内由存在于患者体内的 PPMs 所致。为 了防止这类感染的出现，SDD 方案在患者入院时经肠道外方式给予头孢噻肟 lg，每日 4 次， 用药 3 d。 12 ICU 内约 13 的感染是继发内源性感

4、染，是由患者在 ICU 住院期间获得的 PPMs 所引 起_5 J，这类感染多半在患者入院 1 周后发生 。PPMs 经医护者的手传播，被患者在 13 咽获得，接着被传播至消化道并在其内过度生长，随后可移生到达下呼吸道、膀胱等部位， 使相应部位出现感染。为预防这类感染，SDD 方案是在患者住院的全过程中对口咽和胃肠 道局部应用不被吸收的抗生素，包括口服胶囊剂或经胃管给予多粘菌素 E 100 mg，妥布霉 素 80 唱和两性霉素 B 500 mg，每日 4 次；将这些抗生素制备成薄膜粘合剂，贴于患者口 腔颊黏膜，使其缓慢溶解并定量释放抗生素。 13 在 ICU 发生的感染中，还有 20是外源性感

5、染 5j。如果病房的卫生环境差，致病微 生物可能经支气管灌洗和导管插入术直接入侵患者下呼吸道、膀胱等部位。外源性感染可 在患者住院期间的任何时候发生，因此，SDD 方案要求 ICU 病房要保持良好的卫生环境。 14 对患者口咽、伤口和支气管分泌物、粪尿等标本的监测培养是 SDD 一个必不可少的微 生物学组成部分 5 J。对于粪便标本，一般要作类杆菌、双歧杆菌、乳杆菌、肠杆菌和肠 球 菌等 5 类菌群的分析，至少也应进行肠杆菌和双歧杆菌(或类杆菌)即 EB(或 EK)比值的 测定。因为只有做好了这一环节。监护室医师才能很好地了解患者的依从性和 SDD 的治疗 效果，同时也便于在早期就能把耐药的细

6、菌检查出来。 2 SDD 防治感染和降低死亡率的效果近年来，对 SDD 的 I 临床疗效研究多数显示采用 SDD 来 防治感染和降低危重患者的死亡率是有价值的_6 。Amico 等 E6 对涉及 3 361 个危重成年 患者的 l6 个随机对照试验进行了 Meta 分析，通过对不同抗生素预防形式疗效的比较认为， 局部和全身用药相结合的抗生素防治方案(SDD)能显著减少患者呼吸道感染的发生，并能明 显降低危重患者的总体死亡率。Pana 等 在研究 SDD 防治医院感染发生的效果时也发现， ICU 内 SDD 的应用使机械通气患者发生 VAP 的比率由 12381 000 d 降到 3641 00

7、0 d；上导尿管发生尿路感染的比率由 7701 000 d 降到 4511 000 d；中央静脉插管 发生相关血液感染的比率由 592l 000 d 降到 2731 000 d。 Mackie 等13在对大面积烧伤(30体表面积)患者的 SDD 疗效考察后指出，SDD 组患者假单胞菌、肠杆菌移生到伤口 的发生率、呼吸道感染的发生率和死亡率均比对照组要少。 SDD 组 31 个患者仅 1 人发生败血症，而对照组 33 人中有 8 人发生(32 对 242)；死亡人数 SDD 组只有 1 人，而对 照组有 7 人。至于为什么 SDD 能成功控制危重创伤患者发 生脓毒症和 MODS 等严重并发症，有

8、学者在观察了 SDD 对烫 伤大鼠的影响后做出了解释，SDD 预处理后大鼠肠道 G 一肠 杆菌的生长受抑，肠道细菌移生和内毒素血症被有效控制， 从而肠、肺组织 IL 一 18mRNA 的表达下降，动物的脏器功能得 到保护。 白血病和骨髓移植患者因为需要接受化疗，所以也是并 发感染的高危人群。Gunther 等_l J 发现，SDD 防治白血病患 者发生感染的效果十分明显，接受 SDD 方案治疗者在感染和 严重感染发生率、从入院到发热(感染第一征兆)出现之间间 隔的时间、需要追加抗生素治疗上都明显优于对照组(P 0O1)。 肠道细菌移生所致的胰腺感染是急性坏死性胰腺炎 (AMP)患者最常见的死亡

9、原因。Moriguchi 等_8J 试图用 SDD 来预防 ANP 患者并发感染，结果 SDD 有效地清除了 ANP 患 者肠道内 G 一需氧菌，减少了 ANP 患者脓毒症的发生率。 Deng 等 9J 则用胰管逆行注入法复制了犬和大鼠 ANP 的模 型，在预防性地运用 SDD 后 ANP 动物肠黏膜革兰阴性需氧 杆菌和阳性球菌数量显著减少，大肠杆菌未被检出，酵母菌 数量也明显减少；肠道细菌移位至胰、肝、肺、肾等脏器的发 生率显著下降；72 h 病死率 SDD 组(143)较对照组 (588)明显降低(P001)，与生长抑素、中药治疗相比， SDD 更有优势。由此可见，SDD 通过选择性地抑制

10、肠道需氧 菌和真菌，保护专性厌氧菌，有效维持了肠道菌群的平衡， 并且维护了肠道的通透性，减轻了 ANP 时肠屏障功能的损 害，从而降低了肠道细菌的移生率，提高了动物的存活率。 不过，并非所有的研究均证实了 SDD 治疗的有效性。 Barret 等【15j 对 23 例严重烧伤的儿科患者进行了 SDD 疗效的 随机对照研究发现，SDD 组和对照组患儿肺炎、脓毒症和其 他并发症的发生率是相当的，伤口、唾液、鼻胃吸出物和粪便 中细菌检出率也相当；血清几一 lB、IL 一 6、IL 一 10 和 TNFa 的水平在两组间亦没有差别，说明患者都处于相似的炎症状 态；并且 SDD 组有明显更高的腹泻发生率

11、(P =0003)。因 此认为 SDD 用来减少严重烧伤患儿细菌的移生和感染的发 生是无益的。Zwaveling 等 L16J 在用 SDD 防治肝移植术后患者 发生感染的过程中发现，虽然 SDD 组 G 一需氧菌和念珠菌的 感染显著低于对照组(P 0001 和 P 005)，但 SDD 组和 对照组感染发生率的差别并无统计学意义，分别为 845和 86。Kahlke 等【l 研究了 SDD 对出血性休克动物组织释放 细胞因子的影响，结果提示 SDD 本身明显导致脾脏巨噬细 胞、肠道单核细胞释放 TNFa、IL 一 6，SDD 的实施可能会导 致出血性休克患者炎症的爆发。 面对这些阴性研究结果

12、，SDD 的支持者们做出了部分的解释：研究中 SDD 没有被正确地实 施，要么是 4 个环节没有被完整执行；要么是局部施用抗生素的剂量不足；研究例数不够， 不符合统计学的样本要求 ；研究所在 ICU 内有耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)的流行， 因为 MRSA 对 SDD 中所用抗生素都是耐药的 5J。不过这些理由似乎并不能解释全部的原因， 因为一些阳性结果研究似乎也存在着类似的问题。因此，有学者提出“选择性消化道去污 染”的“选择”之意原本是指 SDD 选择性地抑制患者的肠道菌丛，现在可以有新的引申， 即对危重患者要选择性地采用 SDD，要视患者的原发疾病的类型和危重程度来决定。 3

13、SDD 与耐药菌 SDD 技术从诞生到现在不过 20 年的时间，因此，它长期的微生物学效应实际上还不完全为 人所知，一般研究持续的时间都太短暂，以致于很难证实 SDD 长期的微生物学作用。以往 的经验告诉我们，抗生素使用不当将导致细菌耐药，并且一旦耐药产生，逆转是艰难而缓 慢的，多重耐药可能会在甚至数十年长的潜伏期后爆发性地增长。可以说目前阻碍 sDD 普 及的最大障碍就是对 SDD 是否会导致细菌耐药的担心。 质疑者认为，SDD 改变了宿主体内菌丛的共生状态，可能会导致细菌的移生和耐药菌的出 现。Hammond 等 发现，自从 SDD 试验开始之后，他们 ICU 内由不动杆菌导致的感染发生

14、率(89)比试验前(52)增多，而且在此期间不动杆菌已经成为细菌移生病例中最常 见的病原体。另有报道指出，SDD 窄谱抗生素的应用和患者出现 G 肺炎有关，Gastinne 等 2o发现葡萄球菌肺炎在 SDD 治疗者中更为普遍。比利时的一项大型研究也观察到 SDD 组与 对照组相比有明显更多的 G 菌血症发生。质疑者还指出，对所有患者均施用第三代头孢菌 素，这种非选择性的运用势必导致革兰氏阴性机会致病菌如不动杆菌、产广谱 p 一内酰胺 酶的菌种如克雷白杆菌及肠杆菌的出现，耐药阴沟肠杆菌的肠道移生已在志愿者身上显现。 未被 SDD 方案涵盖的病原菌的流行呈不断增长的趋势也将不可避免地削弱 SDD

15、 的临床疗效， 其中包括最近 10 a 流行呈显著上升趋势的 NRSA、不动杆菌、假单胞菌和多重耐药的凝固 酶阴性葡萄球菌。南非一项大型的研究表明，地方性多重耐药的不动杆菌感染的流行不会 因 SDD 而好转。Sanchez 等 l21 J 在证实了 SDD 能降低医院肺炎发生率的同时，也指出 SDD 组 NRSA、凝固酶阴性的葡萄球菌和肠球菌的感染明显高于对照组。 SDD 的支持者们则认为，虽然抗生素的滥用不可避免地 导致耐药出现是一个传统的经验，但常规单一全身使用抗生 素与 SDD 长期局部联合短期全身使用抗生索之间是有根本 区别的。前者保留了患者体内可能出现耐药的不正常菌群， 而 SDD

16、则清除了这些菌群，并保留了机体可防止细菌移生的 内生厌氧菌，从而能减少患者感染的发生率、死亡率和耐药 的出现。Zandstra 等 I22J 在评估了 SDD 导致耐药的报道后指 出，Meta 分析的结果表明，实质上并不存在因采用 SDD 而导 致了任何耐药的出现，也没有发现中止 sDD 后会产生耐药。 Sehultz 等 2 最近刚结束的研究结果甚至还显示，SDD 实施 后，对妥布霉素、头孢他啶、亚胺培南和环丙沙星耐药的铜绿 假单胞菌和肠杆菌的移生也下降了。支持者们认为，只要完 整地实施 SDD，患者大多数都能被有效地去污染，既然他们 体内是没有不正常菌群的，那么耐药菌也就不可能出现在 SD

17、D 患者的身上，因此，SDD 甚至可以说是解决由单一全身 滥用抗生素所引起的不断突出的细菌耐药问题的有效手段。 另外SDD 需要严密的微生物学支持，包括有效可靠的分型 和敏感性 iI4l 试技术，即分子分型方法和标准化、自动化的敏 感性试验，可惜许多已发表的 SDD 研究采用的都是常规的微 生物学诊断方法，故而可能已产生了有偏差的数据 L4 。不过 支持者们也承认，如果 ICU 内存在着对 SDD 所用抗生素耐药 的细菌的流行，那么 SDD 的应用将受到限制，即存在着 ICU 的选择性。 4 SDD 是否物有所值 SDD 执行的另一主要障碍是监护室医师们担心它可能会加重患者的经济负担。Garc

18、ia 等 j 在西班牙进行了关于危重插管患者 SDD 功效和花费的随机抽样、双盲、安慰剂控制的多中 心试验。该研究中患者的总费用包括住院的常规费用、营养费、全部药费以及用于诊断和 微生物学培养的所有花费，结果显示 SDD 减少了危重插管患者 VAP 和非呼吸道感染的发生 (P 0001 和 P ：004)；使存活者在 ICU 住院的 H-tl由 l65 d 缩短到 11 d；与对 照组存活者$16 296人的平均费用相比，SDD 组仅为$11 926人，可见 SDD 能使危重患 者花更少的钱，获得更佳的治疗效果。但是功效欠佳的 SDD 研究则认为实施 SDD 会增加患 者的治疗费用。VanFm

19、ckevort 等 对 58 名肝移植患者应用了 SDD结果不但没有减少患者 感染的发生，还使患者的治疗费平均增加了$3 100：看来只有当 SDD 治疗对患者有效时， 才有可能是物有所值的。 5 展望 从循证医学的角度来看，目前的研究表明，SDD 用于防治某些如需要长期机械通气的危重 患者发生感染是有效的，但是监护室医师在临床应用 SDD 时还是要充分考虑到患者的病种、 病情以及 ICU 内的病菌流行情况。作为防治感染的一个新方法，SDD 被不断补充和修改以 提高临床疗效是值得提倡的。Garbino 等25就发现加入了氟康唑的 SDD 方案在机械通气 的高危人群中能减少念珠菌感染的发生，尤其

20、是念珠菌菌血症的出现；对于 SDD 没有涵盖 NRSA，有人提出有必要对 SDD 进行一些补充措施，如对患者进行隔离，用 4洗必泰对患 者皮肤进行消毒，在患者口腔施用较大剂量的万古霉素等等；也有学者认为，如果我们在 应用 N)D 的同时，补充双歧杆菌、乳酸杆菌等微生态制剂，那么可能将更有利于危重患者 内源性感染的防治。代表抗生素应用新思路的 N)D 必须回应细菌耐药的问题，由此继续开 展大规模、长时间的相关研究是必要的。从长远来看，当 SDD 的临床疗效、微生物学的安 全性和物有所值的优势均被证实，它将会被监护室医师们欣然接受并作为挽救危重患者生 命的治疗方法得到推广。 文章来源:选择性消化道去污染的研究进展(郑邈 华中科技大学同济医学院附属同济医院)