1、第九章 还原反应 在还原剂的作用下使有机物分子中增加氢原子或减少氧原子， 或者两者兼而有之的反应称为还原反应。而将硝基、亚硝基、羟氨 基、等含碳氮键的化合物在还原剂作用下制得胺类的方法是还原 反应中重要的一类。同时，不饱和烃的还原、芳烃的还原、羰基的 还原、羧酸及其衍生物的还原在药物合成中也有很重要的作用。 还原反应根据所用还原剂及操作方法不同，基本上可分为三类。 凡是使用化学物质包括元素、化合物等作还原剂所进行的还原反应 称为化学还原反应，其中包括电化学还原反应。化学还原反应按机 理分主要分为负氢离子转移还原反应和电子转移还原反应。另一种 在催化剂存在下，借助于分子氢进行的还原反应称为催化氢
2、化还原 或催化加氢还原。还有一种利用微生物发酵或活性酶进行的还原反 应称为生物还原反应，这里不介绍。 9.1 化学还原反应 化学还原反应常有的还原剂有无机和有机还原剂，前者应用更 广泛。 9.1.1 金属还原剂 1. 底物与进攻试剂 金属还原剂包括活泼金属、它们的合金及其盐类。一般用于还 原反应的活泼金属有碱金属、碱土金属、以及铝、锡、铁等。合金 包括钠汞齐、锌汞齐、铝汞齐、镁汞齐等。金属盐有硫酸亚铁、氯 化亚锡等。 金属还原剂在不同的条件下可还原一系列物质，不同的金属还 原的应用场合有所差别。 2. 反应机理及影响因素 金属还原剂在进行还原时均有电子得失的过程，且同时产生质 子的转移。金属是
3、电子的供给者，而质子供给者是水、醇、酸等化 合物。其还原机理是电子-质子的转移过程。如羰基化合物用金属还 原为差羟基化合物的过程中，是羰基首先自金属原子得到一个电子， 五项原则负离子自由基，后者再由金属得到一个电子，形成二价负 离子，二价负离子由质子供给者提供质子生成羟基化合物： CO+MCOMM-eCOMHCHOH （1）铁和低价铁盐为还原剂 铁屑在酸性条件下为强还原剂，可将芳香族硝基、脂肪族硝基 以及其它含氮氧功能团（亚硝基、羟氨基等）还原成氨基，将偶氮 化合物还原成两个胺，将磺酰氯还原成巯基。它是一种选择性还原 剂，一般情况下对卤素、烯键、羰基无影响。 如还原硝基苯为苯胺的反应： 222
4、34494ArNOFeHArNFeO 机理为： ArNOOFe- ArNOOHArNOHOFe-ArNOHOH 2O_ArNOFe-ArNO ArNOHH Fe-ArNOHArHNOHFe-HArNHFe-ArNHAr-NH2 若取代基有吸电子效应 ， 使氮原子上部分正电荷增加，接受电 子能力增加，则有利于还原反应进行，反应温度同可低些；若有取 代基有给电子效应，则可使氮原子上部分负电荷增加，接受电子能 力因之减弱，则不利于还原反应的进行。 一般以水为介质，水也可作为还原氢的来源。一般用较多量的 水，以使物料混合较好（铁固体，原料一般也是固体，混合不好） ， 也可保证反应过程中温度均匀；但水量
5、过多会导致生产能力降低， 因此要控制合适的比例。一般是水与硝基化合物的比例是 50100 倍 左右。 若硝基化合物的活性较低，为使反应能顺利进行，可加些有机 溶剂如甲醇、乙醇、吡啶等使硝基化合物或原料能溶解以增加反应 物的接触，减少产物的包裹现象。 因此铁的杂质多些、微孔多、表面积大就有利于反应的进行； 还原的理论铁用量是 2.25 摩尔，实际用量为 34 摩尔。 电解质可提高溶液的导电能力，有利于铁的还原的进行。有人 研究了各种电解质以对硝基苯还原的作用，表明有利于反应的电解 质顺序是： 42422223()NHClFelNSOBaCllNalaSOKBrH 但实际应用中还应考虑电解质溶液对
6、原料等溶解度、官能团的 影响等。增加电解质浓度可以加快还原速度，但有一极限，如最常 用的电解质达到 时由于吸附等一些作用使还原速度不再30.4moldA 增加。一般每摩尔硝基物用 电解质，浓度在 3%左右。0.12mol 氯化亚铁由于在还原前可用盐酸加铁屑很方便的制备，且其活 性较高而最常用。 低价铁盐如硫酸亚铁、氯化亚铁等也常用来作为还原剂。 （2）钠和钠汞齐作为还原剂 金属钠在醇类、液氨或惰性溶剂（苯、甲苯、乙醚等）中都是 强还原剂，可用于羟基、羰基、羧基、酯基、腈基以及苯环、杂环 的还原。钠汞剂在水、醇中，无论在酸、碱性都是强还原剂，但由 于毒性太大，现在用得较少。 芳香族化合物在液氨中
7、用钠（锂或钾）还原，生成非共轭二烯 的反应称为 Birch 反应。反应速度锂钠钾。当环上具有吸电子基 时，能加速的反应；具有给电子基时，则阻碍反应进行。如长效避 孕药 18-甲基炔诺酮（norgestrel）的制备： CH3 H3CO OH Li/NH 3/Et2O40,minC CH3 H3CO OH H 苯甲醚和芳胺经 Birch 还原后生成的二氢化合物很容易水解为 环已酮衍生物，因此应用较多： NH2CH3Li,NH3 EtOH NH2CH3H3OOCH3 将羧酸酯用金属钠和无水乙醇直接还原生成相应的伯醇称为 Bouveault-Blanc 反应，如心血管药物乳酸普尼拉明（Prenyla
8、mine） 中间体的制备：Ph CHPh CH2COEt Na/EtOH/AcOEt8590,12ChPh CHPh CH2CH2OH 若此还原反应在苯、二甲苯等无质子供给的溶剂中进行时，生 成的负离子自由基过渡态会相互偶合而发生酮醇缩合反应，生成 - 羟基酮，称为偶姻缩合反应，是合成脂肪族 -羟基酮的重要方法， 如： 2C3H7COC2H5Naethyl ethr CC3H7COOHC3H7 根据此，二元羧酸酯可进行分子内的还原偶联反应，合成五元 以上的环状化合物，如： (H2C)32COC2H5COC 2H5Na/xylen (CH2)32OHO 酮在醇中用钠可还原成仲醇，肟和腈可被还原为
9、胺。 在非质子溶剂中，钠汞齐（或铝汞齐）可使酮还原为双分子还 原产物 -二醇（也称片呐醇， Pincol） 。其机理与偶姻缩合反应类似。 （3）锌和锌汞齐作为还原剂 在酸性、中性、碱性条件下锌粉都具有还原性。随着反应介质 的不同，还原的官能团和相应的产物也不尽相同。 在中性或微碱性条件下，锌粉可将硝基化合物还原成胺。 硝基化合物在强碱性介质中用锌粉还原可制得氢化偶氮化合物， 它们极易在酸中发生分子重排生成联苯胺系化合物。 硝基化合物在强碱性介质中用锌粉还原生成氢化偶氮化合物的 过程可分为两步： （A）硝基化合物首先还原生成亚硝基、羟胺化合物，再在碱性介 质中反应得氧化偶氮化合物： ArNO+A
10、rNHOH ArN=NAr+H 2OO 反应过程中若羟胺不能及时与亚硝基化合物反应掉时，会产生 下列副反应： ArNHOH ArN=NAr+ O3 ArNH2ArNHOH+ ArNH2H2 +H2O 提高介质的碱性和反应的温度有利于第一个反应的进行，减少 芳胺的生成。 （B ） 氧化偶氮化合物还原生成氢化偶氮化合物： ArN=NAr+O 2H2 ArNHNHAr+H2O 而当温度过高碱浓度太高时则会发生下列副反应： ArN=NAr+O 3H2 2ArNH2 +H2O 因此反应两个阶段要求的反应条件是不一致的：若要制备氢化 偶氮化合物，则前阶段要求有较高的温度和碱浓度，后一阶段正好 相反。 氢化
11、偶氮化合物在酸性介质中重排得联苯胺系化合物。该重排 过程是将氢化偶氮化合物的以 NN 键合的两个苯环转变为以 C C 键合： 6565652652 26565264slowHNCHHCN A 有人认为此反应的过渡态双质子氢化偶氮化合物的结构是： NH2 NH2 + + 锌粉将硝基还原为氨基的机理如铁的还原，如抗组胺药奥沙米 特（oxatomide）中间体的合成： NH2 NO2 Zn/NaOH C2H5OH,reflux,1h NH2 NH2 收率 93%。 锌还将醛或酮还原成醇，如钙拮抗剂盐酸马尼地平 （manidipine）中间体的的制备： CO Zn/NaOH25,704,2ChCHOH
12、 收率 9092%。 锌或锌汞齐还可在酸性条件下还原醛基、酮基为甲基或亚甲基， 此反应称为 Clemmensen 反应，如抗凝血药吲哚布芬（Indobufen ） 的合成： N CHCOHCH2CH3OO Zn,(C2H5)OHCl(g)0N CHCOHCH2CH3O 锌粉在酸性条件下也可将硝基、亚硝基还原成氨基，也能还原 C-S 键等，还可将氰基还原成-CH 2NH2。还可使 C-X 键发生还原裂 解反应，其活性次序为：C-IC-BrC-Cl。一些酮类的 位上有卤 素、羟基、酰氧基、氨基时，在酸性条件下，锌可使这些基团消去： C HCOHOZn,HCl,OAc H2CCO 锌还能在酸性条件下
13、将酮还原成醇，将醌还原成氢醌。 （4）锡和二氯化锡作为还原剂 锡和二氯化锡都是较强的还原剂，但由于价格高，工业上用得 不多。 用锡在酸性条件下可还原硝基成氨基，如驱虫药甲氨基苯脒中 间体的合成： O2N NCCH3NCH3CH3 Sn/HCl85NH2 NCCH3NCH3CH3 收率 65%。 锡也可将腈还原成胺。 二氯化锡常配成盐酸溶液。它能在醇溶液中将硝基还原成氨基。 因它不还原羰基和羟基（除三苯甲醇外） ，可以用于还原含醛基的硝 基苯类化合物。若有多个硝基，控制好量，可选择性地还原一个硝 基： NO2SnCl 2/HClCH3NO 2 NH2CH3 NO2 在低温条件下，芳香族重氮盐可被
14、二氯化锡还原为芳肼，偶氮 化合物被还原为两分子的胺类化合物。如： HO OHH2NSnCl2/HClOHN 二氯化锡在冰醋酸或用氯化氢饱和的乙醚溶液中具有很强的还 原作用，可将脂肪族或芳香族的腈还原为醛，这称为 Stephen 反应， 如： O CNH3CO I I O CHOH3CO IISnl2/ethyl ethrdry HCl 3. 实例分析 （1）二氟尼柳中间体 2，4-二氟苯胺的合成：NO2F F NH2F F 在体系中加入铁粉，浓度为 的氯化铵水溶液，然后搅30.7moldA 拌下滴加原料 2，4-二氟硝基苯，加完后回流反应 2h，结束，用水 蒸汽蒸馏法分出产品，再纯化，收率达
15、84%。由于体系中铁粉很易 沉积，且生成的三氧化二铁也易沉积，因此此还原过程中搅拌要非 常充分才有好的反应结果。产物胺的分离常采用水蒸汽提馏法，但 过程中会产生大量废水。还有，还原后产生的铁泥含有硝基、胺基 化合物，要经过处理回收才可，很多时候加工成铁颜料。虽然此法 工艺简，收率高，但三废量太大，应用受到限制。 （2）已雷锁辛中间体 2-庚醇的合成： NaCH3(CH2)4COH3 CH3(CH2)4CH3OH 在体系中加入乙醇、水和 2-庚酮，慢慢加入金属钠，加入速度 控制反应温度不超过 30，当钠全部反应完后，水析分出油层，处 理、纯化，得 75%收率的产品。钠最好是钠丝，表面积大，反应快
16、。 钠加入太快，会与水等起作用，影响收率。钠用量是原料的 2.8mol 倍，要过量些。反应终点比较好控制，只要钠固体消失即可。水析 法是分离不溶于水或难溶于的产品的一种常用的方法，即加入大量 水，使有机溶剂浓度很低，产品就与水分开。优点是比较方便，但 致命的缺点是会产生大量的废水。 （3）阿司咪唑中间体邻苯二胺的合成： NO2NH 2Zn NH2NH2 在反应瓶中加入邻硝基苯胺、20%的氢氧化钠、乙醇，然后加 热搅拌至沸腾，然后分批加入锌粉，保证体系在微沸状态，加完后 回流至体系至无色。过滤，回收母液，加放少量保险粉，减压浓缩， 冷却结晶，过滤得产品，收率 79%。必要时重结晶。这里，加入乙
17、醇是为了保证原料和产物充分溶解，使反应能充分进行。加锌粉时 要注意分批少量加，否则易导致锌粉与其它物质如水反应，使用量 增加；原料硝基化合物是有颜色的，产物无色，因此反应终点从体 系的颜色变化可观察得到。锌粉用量理论上要邻硝基苯胺的 3mol 倍， 但实际上要用到 4mol 倍左右。过滤分离残渣时要注意固体残渣往往 对原料和产品有大量的吸附，因此过滤时要用乙醇充分洗涤。由于 氨基容易氧化变色，特殊是二胺，因此在后处理时常加还原剂保护， 常有的就是保险粉。为提高质量，有时在纯化过程中加活性炭脱色。 （4）氨甲苯酸中间体对氨基苯甲酸的合成： O2N COHH2NSn/HClCOH 在体系中加入对硝
18、基苯甲酸、锡粉、浓盐酸，慢慢加热使反应 发生，直至体系中大部分锡粉反应完成，体系成透明液。然后后处 理得产品 75%收率。注意加入的锡量是硝基物的 3mol 倍多，以使还 原充分进行。同样，反应原料硝基物有颜色而产品没有，可从颜色 变化控制终点。温度不能过高，否则锡易产生其它反应，消耗大。 反应留下部分锡可过滤回收。被氧化的锡用碱中和水解后可生成水 合氧化锡，过滤回收。同样要注意从固体中洗涤回收产品，否则产 品损失太大。 9.1.2 用含硫化合物的还原 1.底物与进攻试剂 含硫化合物大多是温和的还原剂，包括硫化物如硫化钠、硫氢化 钠和多硫化钠，还有铵类硫化物、硫化铁等，以及含氧硫化物如亚 硫酸
19、钠、二氧化硫、连二硫酸钠等，主要用于将含氮氧的官能团还 原为氨基，常在碱性条件下应用。 2.反应机理与影响因素 硫化物常用以还原芳香硝基化合物，这类反应称为齐宁 （Zinin ）还原。由于反应比较缓和，可使多硝基化合物中的硝基选 择性地部分还原，或只还原硝基偶氮化合物中的硝基，面保留偶氮 基，并应用于从硝基获得不溶于水的胺类。含有醚、硫醚等对酸敏 感基团的硝基化合物，不宜用铁粉还原时，可用硫化物还原法。 在硫化物还原中，硫化物是电子供给者，水或醇是质子供给者， 还原反应后硫化物被氧化成硫代硫酸盐。 硝基物在水乙醇介质中用硫化钠还原时是一个自动催化反应， 反应中生成的活泼硫原子将与 离子作用而快
20、速生成更活泼的2S 离子，使反应大大加速：2S2 02023243646ArNOSHArNOHS 其总反应为： 2 223746ArNOSHArNOH 在还原中经过亚硝基、羟胺化合物等中间体。 在研究中发现硝基苯用二硫化钠还原时反应速度常数随碱度的 增加而增加。这可能是由于起还原作用的质点是 、 ，当碱度2S 低的时候它们会水解成为 、 而降低反应活性。HS2 但碱性太强时会生成氧化偶氮化合物，另也对一些在碱中会水 解的官能团（如氰基）不利，因此应考虑在反应中控制碱度。 下面是二硫化钠还原硝基的反应方程式： 22223ArNOaSHArNaSO 与前面硫化钠还原硝基的方程式比较可知，用硫化钠还
21、原时会 使碱性越来越强，而用多硫化钠还原时就不存在这个问题。为避免 硫化钠还原时的碱性变化，可考虑使用一些缓冲体系如镁盐、碳酸 氢盐等。用多硫化钠时存在另一个问题，即当用的硫多于 2 个时， 还原后就会有硫析出，这样对产物的分离会带来很大的问题（硫很 难过滤，析出时一般是胶状的） 。所以一般用的是二硫化钠。 芳环取代基对硝基还原的影响很大。当取代基是吸电子基时则 加速反应，引入的是给电子基团时则降低反应速度。带有羟基、甲 氧基、甲基的邻、对二硝基化合物部分还原时先还原的是邻位： OCH3 NO2 NO2 OCH3 NH 2 NO2 亚硫酸盐可将硝基、亚硝基、羟胺基、偶氮基还原成氨基，将 重氮盐
22、还原成肼。还原历程是对上述不饱和键进行加成，生成加成 还原产物 N磺酸胺基后经酸水解得产物。如： 32424aHSOAr Ar NNH SO3NaSO3Na 242,AcidhyrolsiNaHSO 芳香硝基化合物用亚硫酸盐还原时会同时进行环上磺化反应， 从而制得氨基磺酸化合物： OH NO2 Na2SO3/NaHSO3 OH SO3NaNHSO3Na H3+O OH SO3NaNH2 也可还原亚硝化合物： OHON NaHSO3 OHNOHNaO3S NaHSO3H2SO4 OHNH2 SO3H 亚硫酸氢钠可将苯磺酰氯还原为苯亚磺酸钠，是比较有用的一 个反应： PhSO2ClNaHSO3Ph
23、SO2Na 连二亚硫酸钠俗称保险粉，是一种强还原剂，一般在碱性介质 中使用。它很易将偶氮基还原为胺类化合物，1mol 偶氮化合物约需 2.2mol 的连二亚硫酸钠。也可将硝在、亚硝基、肟等还原为氨基， 将醌还原为酚。但此法因连二亚硫酸钠价格较贵，且不稳定，用得 较少。如抗凝血药莫哌达醇（mopidamol）中间体的合成： NHNHO O NO2 COH Na2S2O4/H2O30,1Ch NHNHO O NH2 COH 收率 86%。 3. 实例分析 （1）甲苯达唑中间体对氨基二苯酮的合成： COO2N Na2S COH2N 用乙醇作溶剂，加入对硝基二苯酮，在回流条件下滴加硫化钠 水溶液，加完
24、后继续回流至反应结束，然后分离产品，收率 90%。 硫化钠要过量些。酮不会被还原。 （2）安替比林中间体苯肼的合成： 32424NaHSOAr Ar NNH SO3NaSO3Na 242,AcidhyrolsiNaHSO 在水中加入亚硫酸氢钠和氢氧化钠，加热到 80，控制 pH6.26.7，将制备好的重氮盐溶液慢慢加入，然后保温反应至完全， 加入少量锌粉使重氮基还原完全，过滤得加成物溶液；然后在 70 下在滤液中加入盐酸，保持酸性，升温到 8590搅拌反应完成， 冷却到 15过滤得苯肼盐酸盐产品。中和可得游离苯肼。收率可达 83%以上。 （3）莫雷西嗪中间体间硝基苯胺的合成： O2N NO 2
25、Na2Sx O2N NH2 在水中加入间硝基苯，搅拌下加热到沸腾。另一反应锅中加入结 晶硫化钠及 2mol 倍的粉状硫磺，加热生成透明多硫化钠溶液。将稍 过量的多硫化钠溶液在沸腾条件下滴加到间硝基苯溶液中，然后保 温反应至完成。分离得 58%的产品。要注意，多硫化钠常是现场配 制的。硫磺摩尔数太高，反应中有硫磺析出，对后处理会造成一定 困难。多硫化钠稍过量即可，若过量太多，有可能还原另一硝基， 降低收率。 9.1.3 金属氢化物还原剂 1.底物与进攻试剂 本类还原剂主要以钠、钾、锂离子和硼、铝等复氢负离子形成 的复盐。常用者有氢化铝锂（LiAlH 4） 、氢化硼锂（LiBH 4） 、氢化硼 钾
26、（KBH 4）及其有关衍生物，如三仲丁基氢化硼锂 （CH 3CH2CH（CH 3） ） 3BHLi 和硫代氢化硼钠（NaBH 2S3）等。 它们主要有用于还原含极性的不饱和键（羰基，氰基等）物质， 如醛、酮、酰卤、环氧化合物、酯、酸、酰胺、腈、肟、硝基等， 也可进行脱卤还原。表 9-1 是各种金属氢化物的还原特性总结。 表 9-1 金属化物的还原特性 底物 产物 LiAlH4 LiBH4 NaBH4 KBH4CO CHOH + + + +CHO CH2O + + + +CNH2S CH2N2 + + + +NCS NHC3 + + + +NO2Ph PhNNPh + + + +NO N + +
27、 + + 或RSRSO2Cl RSH + + + +RCOl RCHO + + + +CNOH CHNH2 + + + +CHCO H2CCOH + + + + (或内酯) CROO CH2O+ROH+ + - -(RCO)2 RCH2O + + - -CHOO CH2O + - - -CRHNO CH2NR + - - -CR2NO 或CH2NR2CHO+HNR2 + - - -CN 或CH2N2CHOCHNH + - - -R-NO 2 R-NH2 + - - - 或CH2OS2PhCH2Br CH3 + - - - 还原为氧化偶氮化合物：PhNNPhO 2.反应机理和影响因素 金属氢化物
28、均为亲核试剂，在反应时进攻极性的不饱和键（羰 基，氰基等）氢负离子转移到带正电的碳原子上。如还原能力最强 的氢化铝锂还原羰基的机理如下： COHAlH 3+ CHOAlH3COCH* OAlH22CH* OAl 4 HCHOH 从上述机理可看出，若羰基的 位有不对称碳原子，则四氢铝 离子应从羰基双键立体位阻较小的一边进攻羰基碳原子，结果产生 占优势的非对映异构体。 这类试剂的还原能力相差还是较大的。 氢化铝锂还原能力强，选择性差且反应条件要求高，主要用于 羧酸及其衍生物的还原。常用的溶剂是无水 THF 和无水乙醚。而氢 硼化物由于其选择性好，且操作简便，可还原酮基成醇而不影响分 子中存在的硝基
29、、氰基、亚氨基、双键、卤素等，在药物合成中应 用很广。 如二芳基酮或烷基芳基酮在三氯化铝存在下用氢化铝锂还原可 获得良好产率的烃： H5C6 C C6H5O AlCl3/LiAlH4/Et2O H5C6 CH2 C6H5 收率为 92%。 三丁基锡氢，三（叔丁氧基）氢化铝锂可还原酰氯成醛，在低温 下对芳酰卤及杂环酰卤有较高收率，且不影响分子中的硝基、氰基、 酯基、双键、醚键等，这是 Rosenmund 反应中的一类，如： CH3 CHCHCl O LiAlH(OC 4H9-t)3(CH3OCH2CH2)2O50.rtCH3 CHCHCH O 收率 84%。 而硼氢化钾、硼氢化钠还原能力较弱，可
30、作为选择性还原剂，而 且操作简便、安全，已成为本类最常用的还原剂。在羰基化合物的 还原中，分子中的硝基、氰基、亚氨基、双键、卤素等可不受影响。 硼氢化钾、硼氢化钠比较稳定，可在水、醇类溶剂中进行还原。但 硼氢化钠易吸潮，因此硼氢化钾用得更多。 如避孕药炔诺酮中间体的合成： O CH3OH CHKBH 4/EtOHreflux OH CH3OH CH 只还原羰基，对双键、叁键都没影响。 抗真菌药芬替康唑中间体的合成： Cl Cl CH2ClO NaBH4/CH3OH.,2rthCl Cl CH2ClOH 收率约 90%，对卤素没影响。 驱虫药左旋咪唑中间体的合成： OCH2NSNH KBH4/N
31、aOH/EtOH OHCH2NSNH 收率约 90%，对亚胺基没影响。 饱和醛、酮的反应活性往往大于 ，- 不饱和醛、酮，可进行选 择性还原，如： O O NaBH4C2H5O OHO 硼氢化锂比硼氢化钠和硼氢化钾活泼，其性质与四氢铝锂类似， 操作应在无水条件下进行，一般不使用醇类溶剂。常用的溶剂有无 水乙醚、异丙胺、四氢呋喃等，在这些溶剂中硼氢化锂的溶解度分 别为 3%、 34% 、28%。 3.实例分析 （1）催醒宁中间体 1，3，3-三甲基-5- 羟基吲哚满盐酸盐的合成： NHO H3CCH3OCH3 LiAlH4 NHO H3CCH3CH3 以无水 THF 为溶剂，然后加入一定量四氢铝
32、锂，搅拌下滴加 1，3，3-三甲基-5-羟基吲哚满酮-2 溶于 THF 的溶液，然后回流反应 2h。然后蒸馏回收 THF。然后在冰水浴中加入乙醚，慢慢滴加饱和 硫酸钠水溶液使四氢铝锂完全分解，然后再进行产品的后处理，收 率 61%左右。这里四氢铝锂理论量是原料的 1mol 倍，投料量要过量， 可加 1.5mol 倍。反应结束后一定要将四氢铝锂完全分解，不然在后 处理过程中会带来不安全因素。在分解过程中会产生大量氢气，要 注意操作安全，慢慢滴加。也可以用水、醇、氯化铵溶液等进行分 解。 （2）瑞舒伐他汀中间体 3-羟基戊二酸二乙酯的合成： NaBH4C2H5OCH2COH2COC2H5 C2H5
33、OCH2C(OH)C2OC2H5 将原料丙酮二羧酸二乙酯加入到无水乙醇溶剂中，然后在 05分批加入硼氢化钠，然后保温使反应完成。再冷却后加稀盐 酸使硼氢化钠分解完。后处理，得产品约 85%的收率。硼氢化钠可 选择性地还原酮基而不还原酯基。未反应完的硼氢化钠可用酸进行 分解。硼氢化钠的用量看情况，对容易还原的如本产品稍过量即可。 理论量是 0.5mol，过量 5%即可。加入活泼的硼氢化钠时或分批加入， 以保证反应温和进行，原料分解少。 9.1.4 硼烷还原剂 硼烷还原剂与金属氢化物不同，是亲电性氢负离子转移还原剂， 它首先进攻富电子中心，故易还原羧基。并可与双键发生硼氢化反 应，首先加成而得到取
34、代硼烷，进而酸水解可得烃。如乙硼烷可还 原酰胺成胺而不影响硝基： O2N CN(CH3)2O B2H6/THF,1hO2N CH2N(CH3)2 收率可达 97%，很高，但原料成本也较高。 硼烷能还原的官能团见表 9-2： 表 9-2 硼烷还原的官能团 底物 产物 底物 产物CO CHOH CROOCH2O+ROHCHO CH2O CHCH H2CH2C CHOO CH2O CN CH2N2CHCO H2CCOH 硼烷不还原羧酸根负离子、硝基、酰氯等基团。乙硼烷是常用 的还原剂，是硼烷的二聚体，是有毒气体，一般是溶于 THF 后使用。 9.1.5 用水合肼作还原剂 肼是还原剂，常用的是水合肼。
35、其特点是在还原反应中自身被 氧化成氮气，污染少。 以甲醇或乙醇为介质，硝基化合物在催化剂存在下用水合肼常 压下加热即可还原为胺，对硝基化合物中的羰基、氰基、非活化 CC 双键都不影响，有较好的选择性，如在三氯化铁与活性炭催化 下用肼还原间硝基苯甲腈： NC NO2H2NH2/FeCl3/CCH3OH CN NH2 还原二硝基化合物时可利用不同温度选择性地还原： CH3 O2N NO2 CH3 NH2 NO2 23/HA705C22HA140C CH3 NH2 NH2 由于水合肼是碱性，还原反应一般在碱性条件下进行，因此可 用于还原那些酸性条件下不稳定而碱性条件下稳定的物质。 催化剂常用有三氯化
36、铁、硫酸钴、镍、铜等，一般是担载在活 性碳或硅胶或硅藻土上。 还可用于还原重氮键： OH (H3C)3C NN 223/HNOCHACat. OH (H3C)3C NH2+NH2 还用于还原醛或酮的羰基为甲基或次甲基。此反应经我国化学 家黄鸣龙改进而得，称为 Wolff 黄鸣龙还原反应，它 是将醛或酮和 85%水合肼、氢氧化钾混合后，在二聚乙二醇或三聚 乙二醇等高沸点溶剂中加热蒸出生成的水，然后升温在常压下的反 应 24 小时，即还原得亚甲基产物。这是我国唯一的人名化学反应。 如抗癌药物苯丁酸氮芥中间体的制备： H3COCHN CCH2CH2COHO H2NH2/2O/KOH1406,hH3C
37、OCHN CH2CH2CH2COH 得率可达 85%。 现在因环保要求越来越严，水合肼因其无污染而用得越来越多， 但价格较贵，成本上要核算。 9.1.6 烷氧基铝作还原剂 常用的烷氧基铝有异丙醇铝（ ） 、乙醇铝（AlOCH(3)23 ）等，可在氯化汞存在下由金属铝和相应的醇反应而得。Al(OC2H5)3 醇铝易潮解，还原反应要在无水条件下进行。 用醇铝选择性地还原脂肪族和芳香族醛或酮成相应的伯醇或仲 醇的反应称为 Meewwein-Ponndrof-Verley 还原反应，其逆反应称为 Oppenauer 氧化反应，如： AlOCH(3)23(CH3)2CHO+RCOR CHORR +CH3
38、OCH3 由于反应是一可逆过程，因此，为使反应顺利进行，还原应在 大量过量的异丙醇中进行，且要不断蒸出生成的丙酮。 它的机理是负氢离子亲核转移过程： OC HCOAl CH3H3 OCHAl +CH3OCH3(CH3)2CHOCHOH+(CH3)2CHOAl 铝原子首先与羰基氧原子配位结合，形成六元环过渡态，然后 异丙基上的氢原子带着一对电子以负离子的形式转移到羰基碳上。 铝氧键断裂，生成新的烷氧基铝盐和丙酮，铝盐醇解后生成还原产 物。从上可看到，反应中实际上只需催化量的异丙醇铝即可。 加入三氯化铝可生成氯化异丙醇铝，可促进反应：(CH3)2CHO2AlCl 用异丙醇铝还原时，分子中的烯键、炔
39、键、硝基、缩醛、氰基 及碳- 卤键都不受影响。但含有酚羟基、羧基、氨基的化合物，因能 与铝形成复盐而对还原反应有影响。 9.1.7 电解还原法 电解还原法与化学法相比有下列优点：产率较高，产物较纯， 成本较低，便于大规模生产。是工业上具有广阔前途的合成方法， 但高效电极制备等也有较大问题。它应用范围很广，羧酸及其衍生 物、硝基、醛、酮、不饱和键等均可采用电解还原，但应用最多的 是硝基化合物和羧酸衍生物的还原，如： CN(CH3)2O CH2N(CH3)2Pb 收率几乎是 100%。 9.2 催化氢化 利用氢气还原有几个优点：污染少，生成的副产物是水；选择 性好，可用不同的催化剂和不同的反应条件
40、得到不同程度的还原产 品；易自动化控制。现在发展很快。但要用到催化剂，因此也称催 化氢化。催化剂要求高，设备要求也较高。 催化氢化按反应机理和作用方式可分为三种类型，即非均相催 化氢化，均相催化氢化，氢源为其他有机分子的催化转移氢化。按 反应物分子在还原反应的变化情况，可由可分为氢化和氢解。氢化 是指氢分子加成到烯键、炔键、羰基、氰基、硝基等不饱和基团上 使之生成饱和键的反应；而氢解则是指分子中的某些化学键因加氢 而断裂，分解成两部分的反应。 9.2.1 非均相催化氢化 现在催化氢化过程中非均相催化氢化是主要的，应用最多，因 此首先介绍。 1催化氢化的基本过程 催化氢化和一般催化反应一样，有以
41、下三个基本过程： （1）反应物在催化剂表面的扩散、物理和化学吸附； （2）吸附络合物之间发生化学反应； （3）产物的解析和扩散，离开催化剂表面。一般反应步骤由第 一步决定。 氢的吸附过程可由下式表示（如在 Ni 上吸附）： 22()(.)2()HgadsorbHactiveeNiAA 在加氢还原中氢的化学吸附是解离吸附形成氢原子，它的 s 电 子与催化剂的空 d 轨道成键： 2HA 是指催化剂表面活性中心。 同样被还原物的吸附有时也是很重要的。由于催化剂的不一样， 其反应机制也会有所差别。如在镍催化剂上硝基化合物的还原速度 取决于氢的活化速度，因此硝基化合物在镍上的吸附就不是很重要， 若吸附太
42、强，会使从表面脱离有困难，反而不利于反应的进行，因 此弱吸附的硝基物对反应是有利的；而对铂催化剂，还原反应速度 的限制因素是硝基化合物的活化，因此，在铂催化剂上能发生强吸 附的硝基化合物对加氢是有利的。 活化氢和活化的底物如硝基化合物或腈类化合物在催化剂表面 发生化学反应的历程可按反应条件不同而不同。 如对芳香族硝基物：可能有以下三种途径： A主要是三分子氢还原硝基苯生成苯胺，可能的中间产物是 亚硝基苯和苯基羟胺，但这些中间产物在反应过程中会很快还原为 苯胺； B中间产物亚硝基苯与苯基羟胺相互作用生成氧化偶氮苯， 再通过偶氮苯和氢化偶氮苯的途径生成苯胺； C中间产物苯基羟胺直接生成氢化偶氮苯后
43、再生成苯胺。 这三种不同的反应途径与催化剂的性质、溶剂以及介质等都有 关。 2催化剂 常用的催化氢化催化剂是过渡金属及其氧化物、硫化物或甲酸 盐等，如表 9-3 所示： 表 9-3 常用催化氢化催化剂 种类 常用金属 制法概要 举例 还原型 Pt，Pd，Ni 金属氧化物用氢还原 铂黑，钯黑 甲酸型 Ni，Co 金属甲酸盐热分解 镍粉 骨架型 Ni，Cu 金属与铝的合金用氢氧化钠溶出 铝 骨架镍 沉淀型 Pt，Pd，Rh ，Mo 金属盐水溶液用碱沉淀 胶体钯 硫化物型 Pt， Pd，Re 金属盐用硫化氢沉淀 硫化钼 氧化物型 Pt，Pd，Ni ， 金属氯化物用硝酸钾熔融分解 二氧化铂 钯/活性炭
44、、 载体型 Cu 用活性碳、二氧化硅等浸渍金属 盐再还原 铜/二氧化硅 不同催化剂的催化效果是不一样的。金属吸附催化的作用机理 是：当金属原子有末被电子所填满的空轨道时，可接受被吸附物的 电子形成共价键化学吸附使被吸附分子活化。过渡金属因其电子层 中有末填满的 d-轨道，因此可接受被吸附物的电子而形成化学吸附 起催化作用。 按此机理，过渡金属外层 d 轨道的占有程度就很有讲究。若占 有电子很少时（如铁（ ） ，与被吸附物结合牢固，使其不易解2643s 析从而使催化剂失活；当 d 轨道已全被充满时（如铜 ） ，则结1043sd 合弱，活化程度小；因此一般当 d 轨道有 89 个电子时比较合适，
45、如铂、铑、镍等。 骨架镍，又称阮内（Raney ）镍，是最常用的催化氢化催化剂。 是以含镍 50%的铝镍合金为原料，用氢氧化钠溶液处理而得： 2223AlNaOHNaAlOH 新制备的灰黑色的骨架镍比较活泼，在干燥时在空气中会自燃， 因此保存时要用乙醇或蒸馏水保护。它是常用的液相加氢催化剂。 它对硫化物很敏感，可造成永久中毒。 3影响因素 催化氢化的反应速度、选择性主要决定于催化剂的类型，但与 反应的条件亦有密切关系。 （1）原料 特别要控制中毒物质从原料中的带入。 被还原物的结构与还原活性有一定关系。 （2）温度和压力 一般随温度的提高而加快。但上升的幅度并不一致。而温度过 高易引起碳化使催
46、化剂积炭、副反应加重等。因加氢还原是一放热 反应，因此反应过程中要注意移走热量。 压力增加可增加体系中（不管是气相或液相加氢）氢浓度，有 利于反应的进行，但设备投资会增大，操作危险性加大。一般不超 过 4MPa（中压） 。另压力过大也会加快副反应。 （3）物料的混和 由于是多相反应，氢及被还原物必须扩散到催化剂表面吸附后 才能进行反应，因此加强传质对反应有很大的影响。特别是对高活 性的催化剂，由于速度控制步骤主要在扩散这一步，因此影响就更 大。这方面主要是化工设备的问题。 另外反应介质对传质影响也比较大，因此要根据原料性质选择合适 的反应介质，使原料易于与催化剂接触。 4应用实例 工业上常用的
47、有气相加氢和液相加氢。气相加氢适合于沸点低、 易汽化的硝基化合物，一般在常压、200400下进行反应，常采用 固定订或流化订反应器连续进行加氢还原反应。 液相加氢一般在釜式或塔式设备中间歇或连续进行，应用较广。 加氢还原在现代化工中应用非常广。如： （1）硝基化合物加氢还原制胺 如抗菌药奥沙拉秦（Olsalazine ）中间体的合成： COCH 3OSO2CH3 O2N 2,10%PdC.rt COCH3OSO2CH3 NH2 收率 79%。 （2）叠氮化合物加氢制胺： 如降压药贝那普利（benazepril）中间体的制备： N OH 3CH2COCH2C N3 N OH3CH2COCH2C
48、NH2 2,10%HPd （3）还原腈为伯胺： 腈有时可认为是先水解为羧酸，然后再进行还原。如维生素 B6 中间体的制备： N O2N CH3 Cl CNH3COH2C 22/5%/PdCHOl N NH2 CH3 CH2NH2H3COH2C 在还原过程中硝基、氰基、卤素都被还原。一般说，加氢还原 的选择性不是太好，但对有的物质的还原比较好。 （4）还原酰卤成醛： 这也是 Rosenmund 反应的一部分，它是酰卤与加有活性抑制剂 （如硫脲、喹啉硫）的钯催化剂或以硫酸钡为载体钯催化剂，在 甲苯或二甲苯中控制通入氢量可使还原停留在醛的阶段。此时，分 子中的双键、硝基、卤素、酯基等可不受影响，选择
49、性较好，如医 药中间体三甲氧苯甲醛的合成： H3CO OCH3 ClOC OCH3 24/PdBaSTol喹 林 硫 H3CO OCH3 OHC OCH3 收率 84%。 （5）还原醛酮为醇： 如天麻素中间体的合成： HOAcOAcOAcOOAc CHORaney Ni(W6)/EtOH54.901,.PrHOAcOAcOAcO OAc CH2OH 醛比酮易还原。 （6）还原醛酮为烷烃，如茚满烷类化合物的合成： O CH3CH2COH2/PdEtCH3CH2COH （7） 还原芳烃： 芳烃为比较难还原的物质，若有取代基如羟基等则较易还原， 如： COH 2/5%PdC1460,3.9MaCOH 收率为 95%。 （8） 还原烯键或炔键： 比较易还原。除酰卤和芳硝基外，分子中存在其他可还原基团 时也可选择性地还原炔键和烯键。如心血管药物艾司洛尔 （Esmolol）中间体的制备： H
