1、DNA 损伤应答以及癌症 （姓名：韩玲 学号：2130802017 导师：范黎 ） 摘要 癌症是机体正常细胞在多原因、多阶段与多次突变所引起的一大类疾病。随着科学技 术的发展，生物科学和生物医学也迅猛发展，逐渐发现了癌症的抑制和治疗方法。 机体在环境污染、化学污染（化学毒素） 、电离辐射、自由基毒素、微生物（细菌、真 菌、病毒等）及其代谢毒素、遗传特性、内分泌失衡、免疫功能紊乱等等各种致癌物质、 致癌因素的作用下导致身体正常细胞发生癌变,在多种因素的影响下造成了 DNA 的损伤，进 而 DNA 的损伤应答与癌症的发生有着密切的关系。癌细胞的特点是：无限制、无止境地增 生，使患者体内的营养物质被
2、大量消耗；癌细胞释放出多种毒素，使人体产生一系列症状； 癌细胞还可转移到全身各处生长繁殖，导致人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及 严重的脏器功能受损等，并且，随着科学技术的发展，癌症的治疗方法也有了新的进展。 然而，在适当的饮食休和良好的生活习惯下，有些癌症也是可以预防和避免的。 关键词：癌症 致癌因子 DNA 损伤应答 癌症治疗与预防 前言 大家都知道“谈癌色变” ，那么什么是癌症呢？所谓的癌症就是各种恶性肿瘤的总称， 它的生长和分裂速度都远远高于其他的正常细胞，并且往往转移到其他的组织中。癌症的 发生是由于原癌基因被激活而导致的。从而无限制、无止境地增生，使患者体内的营养物 质被大量
3、消耗；癌细胞还可转移到全身各处生长繁殖，导致人体消瘦、无力、贫血、食欲 不振、发热以及严重的脏器功能受损等等。与之相对的有良性肿瘤，良性肿瘤则容易清除 干净，一般不转移、不复发，对器官、组织只有挤压和阻塞作用，但癌症（恶性肿瘤）还 可破坏组织、器官的结构和功能，引起坏死出血合并感染，患者最终由于器官功能衰竭而 死亡。 1.世界癌症的现状 癌症目前是世界上死亡率第二高的疾病，严重影响了人们的健康。2007 年关于癌症致 死率的最新统计表明：在男性人群中致死率最高的是肺癌和胃癌；在女性群体中则属乳腺 癌和肺癌居高不下。而在目前中低收入国家中癌症发病率、疾病和死亡大大超过防治疾病 做出的努力情况下，
4、由领先的癌症专家组成的国际组织“发展中国家癌症治疗非正式工作 组，发布了一份全面的蓝图，以增加在发展中国家和新兴经济体中挽救癌症患者生命的机 会。虽然相比以前，癌症的治愈率显著提高，但是目前世界上癌肿治愈率最低的当属胰腺 癌，胰腺癌是最具有侵袭性也是最致命的癌症之一，绝大多数的患者是在肿瘤扩散到其他 器官之后，才表现出症状，更糟糕的是，胰腺癌对化疗和放疗有高度的抗性 1。以为其隐 蔽性难发现的特点，导致患者不宜察觉，早期的发现率比较低，以耽误治疗。 2.我国癌症病情的现状 卫生部中国卫生统计提要的数字显示，2003 年以来，癌症连续在城市居民死因中 位居首位，是严重危害居民健康和生命的疾病。自
5、 2006 年 6 月起，卫生部和科技部开始联 合组织了第三次全国死因回顾抽样调查。20 世纪 70 年代，我国每年死于癌症的人口约 70 万。20 世纪 90 年代，我国每年死于癌症的人口约为 117 万。21 世纪初，我国每年死于癌 症的人口约为 150 万。如不加以控制，中国癌症死亡人数在今后 20 年中将超过 400 万，而 癌症总数将达 660 万。 3.癌症的发生和发展 细胞在多种内外环境以及化学物质不断攻击下回诱发 DNA 损伤。为了维持基因组的 稳定性，细胞内拥有一系列相互独立而又密切联系的完善而精确的细胞应答机制来应付这 些细胞的损伤。细胞首先通过 DNA 损伤检查点，启动细
6、胞周期阻滞，进一步实施 DNA 修复 或细胞凋亡 2。生物体的基因组 DNA 存储着生物体赖以生存和繁衍的遗传信息，因此维护 DNA 分子的完整性对细胞至关重要。现在对癌症的研究，主要是以蛋白激酶作为突破口， 在 Warburg 效应介绍，癌细胞比正常占用更多的葡萄糖组织和青睐有氧糖酵解。在正常细 胞，丙酮酸脱氢酶（ PDH ） A1 催化丙酮酸转换为乙酰辅酶 A ，其中，随着脂肪酸 -氧 化产生的乙酰辅酶 A，进入三羧酸循环包括 NADH 产生 ATP 和电子的捐助者。PDHK1 是一种 丝氨酸/苏氨酸激酶，通过 PDHA1 磷酸化对 PDHA1 活力进行负调控 3。P53 是肿瘤细胞的抑
7、制剂，其可以抑制肿瘤的能量代谢，p53 主要通过细胞周期阻滞以及细胞凋亡的机制抑制 肿瘤的发生 4。P73 是肿瘤细胞发生的超强抑制物 p53 的结构异构体，是 p53 家族中的一 员，也是一种潜在的肿瘤发生的抑制因子。P73 是通过一条葡萄糖代谢旁路即磷酸戊糖途 径，在肿瘤的发生发展中发挥了重要作用。高量表达的 TAp73 激活 PPP 途径的限速酶 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD） 。通过刺激 G6PD，TAp73 可以增强 PPP 途径的不断进行，这 一代谢途径无法产生细胞生长必需的能量，而是产生大量戊糖与强还原剂 NADPH，前者用 于合成核苷酸，后者则会参与脂肪酸合成和清除一种对肿
8、瘤细胞有抑制作用的氧化物，从 而满足肿瘤细胞无限、旺盛的生长 5。 在生命过程中, 外界环境和生物体内部的因素都经常会导致 DNA 分子的损伤或改变。 从而是原癌基因被激活或者是抑癌基因的失活导致了遗传和表观的积累导致了癌症的发生。 其表现的特点为：增殖信号自己自足，细胞失控性的增殖，血管的增生，细胞的侵润和转 移。 癌症的诱发原因主要包括以下几个方面：（1）物理致癌因子：紫外线辐射，电离辐射 （DNA 是电离辐射的主要目标） （2）生物致癌因子：诱导肿瘤大发生因子（细菌和寄生菌） ，肝炎病毒，幽门螺旋杆 菌等。 DNA 损伤是指在 DNA 复制过程中发生的核苷酸序列永久性的改变，从而导致了遗
9、传特 征的改变。如果 DNA 的损伤或遗传信息的改变不能更正，就可能影响体细胞的功能或生存， 对生殖细胞的损伤或改变则可能影响到后代。因此，识别并修复基因组的损伤对保证生物 遗传性状稳定的重要性不言而喻。这项工作就是由 DNA 损伤应答机制来完成的。许兴智老 师指出，DNA 损伤应答机制与癌症的发生发展及癌症治疗密切相关。我们机体无时无刻不 在遭受各种 DNA 损伤因子的攻击，内源性因素如代谢中间产物的自由基，外源性因素如太 阳光中的紫外线等，都能对细胞基因组 DNA 造成损伤。 DNA 损伤应答系统的缺陷可导致基 因组不稳定，容易发生突变，从而使机体患癌症的几率增加。同时，放射治疗和化疗药物
10、 造成 DNA 不可修复的损伤，从而引起细胞凋亡。因此，深入剖析 DNA 损伤应答基因的功能 并对其进行控制，将有助于对肿瘤发病机制的理解，为肿瘤治疗药物的开发提供理论基础， 并对肿瘤的化学和放射治疗有直接的指导意义。 4.肿瘤的治疗 一般肿瘤的治疗主要是通过手术，化学和放射的方法，但以上的治疗手段在治疗癌症 细胞的同时，也损伤了正常细胞的生长和代谢。癌症治疗,关键在于“靶向“.癌症本身就是“ 靶标“,各种生物治疗方法必须遵循“有的放矢“,高效、准确地命中癌靶标,在杀伤癌细胞的 同时基本上不或很少损伤正常组织细胞.实现癌症靶向治疗的方法主要有靶向基因-病毒治 疗、抗体治疗、RNA 干扰技术、肿
11、瘤干细胞、小分子靶向药物和纳米技术等 6。目前，针 对癌症的治疗方法，专家又提出了几种心的治疗方法：生物电脑，即希望研究出一种“生 物电脑”植入人体，识别携带有关细胞健康状态的信息的分子，并将这些信息进行处理， 如发现细胞异常，就指示采取相应的治疗对策。新型的抗癌疫苗等。 5.癌症的预防研究 相关专家报到，大多数的癌症是可以预防的，可以通过以下几个方面进行参考： （1）避免吸烟 吸烟可以诱发多种疾病，对人体的危害极大。吸烟可降低自然杀伤细胞的活性，从而 削弱机体对肿瘤细胞生长的监视、杀伤和清除功能，这就进一步解释了吸烟是多种癌症发 生的高危因素。吸烟者喉癌发病率较不吸烟者高十几倍。膀胱癌发病率
12、增加 3 倍，这可能 与烟雾中的 -萘胺有关。此外，吸烟与唇癌、舌癌、口腔癌、食道癌、胃癌、结肠癌、 胰腺癌、肾癌和子宫颈癌的发生都有一定关系。临床研究和动物实验表明，烟雾中的致癌 物质还能通过胎盘影响胎儿，致使其子代的癌症发病率显著增高。 （2）合适的饮食 最新的研究表明，一天一杯茶能大幅降低患癌症的风险，它可以使肿瘤缩小。红茶能 杀死癌细胞.以前的研究已经表明，茶具有健康的抗氧化特性和高含量的类黄酮，使我们患 某些癌症和心脏病的风险大大降低了。现在，一项新研究显示，红茶可能有助于防癌，红 茶能杀死癌细胞。 （3）多做运动 人体吸氧量增多，呼吸频率加快，通过体力气体交换，可将一些致癌物质排出
13、体外， 降低癌症的发病率，即使得了癌症，身体康复较快，也能延长生命。运动可大大减少体内 多余的脂肪，运动后出汗可使体内的铅、锶、镍和铍等致癌物质随汗水排出体外，从而起 到防癌的作用。运动可使人血液循环加快许多，癌细胞就好似湍流中的小砂子一样，不易 站住脚跟，也不容易转移，且易被免疫系统清除。实验证明，机体处在运动状态时，每小 时从血液中分泌出的干扰素较之平时要增加一倍以上，而干扰素的抗癌能力，早已在观察 中得到证实。运动可使人体某些生殖激素大大减少，甚至停止生产。美国哈佛大学科学家 的研究发现，生殖激素也癌症密切相关，人们从年轻时就开始运动可明显减低癌症发病率。 （4）体检 定期的身体检查对我
14、们是身体健康是十分必要的，不仅可以帮助我们走出亚健康的状 态，同时也帮我们发现小毛病后的大隐患，这不仅仅是对自己生命健康的负责，也是对身 边家人和朋友的一种负责。 结论 通过学习现代生命科学进展这一门课程，我对癌症的发生以及作用机理有了初步 的了解和认识，老师的讲解让我懂得了很多有关癌症的知识。癌症虽然很恐怖，但是只要 我们有健康的作息和饮食习惯，多做运动，保持健康良好的心态，大多数的癌症还是可以 预防的。其次，虽然目前世界对癌症的研究正不断加深，但是还未取得里程碑似的突破， 所以希望就落在我们身上。我们应为人类战胜癌症而不断努力学习。 参考文献 1 James AD,Chan A,Erice
15、 O 等，Glycolytic ATP fuels the plasma membrane calcium pump critical for pancreatic cancer cell survivalJ.J Biol Chem.2013,288(50):36007-19. 2 位全芳.人 PCNA 泛素化修饰在顺铂诱导的 DNA 损伤应答反应中作用的实验研究D. 第 三军医大学,2008. 3 Taro Hitosugi,Jun Fan,Tae-Wook Chung等，Tyrosine Phosphorylation of Mitochondrial Pyruvate Dehydroge
16、nase Kinase 1Is Important for Cancer MetabolismJ.Molecular Cell 44,864-877. 4 Cen Zhang,Meihua Lin,Rui Wu等, Parkin, a p53 target gene, mediates the role of p53 in glucose metabolism and the Warburg effectJ.PNAS,108(39):16259-16264. 5 Wenjing Du,Peng Jiang,Anthony Mancuso等, TAp73 enhances the pentose phosphate pathway and supports cell proliferation.NATURE CELL BIOLOGY,15(8):991-1000. 6 刘新垣,中华肿瘤防治杂志J.中国科学院上海生科院生化与细胞所,2006,13(18):1673- 1680.
