1、一、概述 血管活性肠肽瘤（vasoactive intestinal peptide-secreting tumors, VIPoma）是一种相当罕见的胰腺内分泌肿瘤，95%起 源于胰腺，约占胰腺内分泌肿瘤的 5，其中， 60-80%属于恶性病 变。1958 年 Verner 和 Morrison 首先报道 2 例，1967 年 Marks 等综合文献将本病的几个特征性症状顽固性水泻 （watery diarrhea）、低血钾（hypokalemia）、胃酸过少或 无胃酸（achlordria）联系起来称为 WDHA 综合征。由于绝 大部分为胃酸减少，无胃酸者少见，故不少学者主张改称为 WDH
2、H（H, hypochlorhydria）综合征。由于腹泻显著，也称为 “胰性霍乱”或“水泻综合征 ”。 国外报道 VIPoma 年发病率仅约 0.2/100 万，发病年龄 2 岁83 岁，中年居多，男女发病之比为 1:13。约 5的 VIPoma 是 1 型多发性内分泌腺瘤病（multiple endocrine neoplasia type1, MEN-1）的一部分。 目前认为 VIPoma 存在两种主要病理类型： 胰腺内分泌肿瘤，细 胞来源并不十分肯定，一般认为源于 APUD 细胞系统的胰岛 D1 细胞。 6070为恶性，其中诊断时 50已有肝转移； 3040是 腺瘤或增生病变；神经节细
3、胞瘤、神经母细胞瘤或两者混合性瘤， 多见于儿童，主要来源于交感神经组织，约占 10。少数肿瘤起源于 肾上腺、结肠、气管或肝脏。 二、诊断思路 （一）临床特点 本病的主要临床特点是顽固性水泻（watery diarrhea）、低血钾 （hypokalemia）、胃酸过少或无胃酸（achlordria）。起病隐 匿，早期症状间歇性发生，随着肿瘤生长，症状越来越明显，并呈持 续性。肿瘤本身还可引起局部症状或体征如腹部疼痛，腹膜后肿物可 有腰背部疼痛。VIP 瘤主要临床表现在于其分泌的过多的 VIP 所致。 1、顽固性腹泻 有如下特征：量大。每日可达数升，一般 3L10L ；顽固性，即 使空腹状态下仍
4、出现腹泻，可持续数月，有时可自行缓解；为分泌 性腹泻，等渗水样便是其特征性症状；不含脓血和黏液，有气味， 可呈茶色；抗生素治疗无改善；一般同时伴有严重脱水、低血钾、 酸中毒表现。 2、低钾血症 分泌性腹泻导致电解质丢失，其中以钾和氯最为显著。患者可出现严 重的低钾血症。K +一般低于 3mmol/L，严重时更甚，可出现低钾 的各种表现，如疲乏、淡漠、嗜睡、恶心、呕吐、腹部痉挛性疼痛、 肌无力、腹胀、肠麻痹等；还可有心律失常，心电图呈低钾相关变化； 严重的低钾肾病出现尿素氮及肌酐均上升。 3、低胃酸或胃酸缺乏 VIP 通过生长抑素抑制胃酸分泌引起胃酸缺乏。7080的患者 有此改变，多为基础胃酸分
5、泌量减低。 4、其他 由于碳酸氢根丢失过多，导致血 pH 下降，出现代谢性酸中毒。由于 VIP 能激活肝细胞及脂肪细胞腺苷酸环化酶, 促使糖原分解及脂肪动 员, 而使血糖升高，可出现糖耐量异常甚至糖尿病。部分病人有高钙 血症。部分病人由于低镁出现手足抽搐。面部潮红、皮肤荨麻疹有可 能与 VIP 瘤分泌 5-羟色胺等其他肽类激素有关。因为脱水和电解质 紊乱，可出现严重肾功能异常。部分患者出现面色阵红，或皮疹，背 痛等。 （二）定性检查 1、血浆 VIP 测定 血浆 VIP 升高对于诊断具有重要意义。正常人空腹血浆 VIP 的浓度 低于 190pg/ml。而 VIP 瘤患者血浆 VIP 高于 20
6、0pg/ml。一 般采用放免法测定，测定时须注意以下两点：因瘤体激素波动性分泌， 需多次测定；VIP 容易被蛋白酶水解，故留取标本时应加入抑肽酶， 立即离心后测定或将标本存放于-70冰箱待测。 2、前列腺素 E2（PGE 2） 在有些 WDHA 综合征的患者中，除 VIP 增高外，PGE2 也增高。 而更有些患者 VIP 不增高，但 PGE2 增高，肿瘤切除后 PGE2 正常。 故对疑诊 VIPoma 者，也建议检测 PGE2。正常值在 300pg/ml。但应注意，甲状腺髓样癌和类癌水泻的患者中，也可以 有 PGE2 增高，注意综合其他表现鉴别诊断。 3、其他肽类激素的测定 胰多肽、降钙素的水
7、平升高对于本病的诊断也有参考意义。胰多肽升 高一般提示肿瘤位于胰腺组织内；降钙素增多与内分泌肿瘤的多激素 分泌有关。 4、粪便检查 一般为等渗水样便，无脓血；粪便中含有大量 K+、 Na+、 HCO3 等电解质；粪便呈碱性或中性。 5、水电解质水平 VIP 瘤患者一般都有低钾高氯代谢性酸中毒。 6、胃液分析 多显示胃酸低下或缺乏，但也有部分患者胃酸正常。 7、泼尼松试验 每日口服泼尼松 30mg40mg ，腹泻有所缓解，可有助于诊断。 8、细胞病理学检查 此为确诊 VIP 瘤的金标准。肿瘤细胞可呈三角形或多角形，胞浆较丰 富，深红色；核椭圆形，核分型丝少，细胞多呈团状或片状分布，少 数呈腺腔状
8、；胰腺导管可因肿瘤压迫而扩张。免疫组化染色结果有 VIP 阳性，有时可有降钙素、神经降压素等其他肽类激素阳性。 （三）定位检查 VIP 瘤体积一般较大（大多超过 3cm），90% 的患者经超声、CT 和 MR 检查可发现肿瘤的存在。肿瘤在超声上呈低等回声。CT 平扫 时大多表现为等密度或稍低密度，增强后可出现强化，有时肿瘤位于 胰尾部，平扫时可类似增大变异的胰尾，因此，动态增强非常重要。 每种方法单独应用时确诊率不超过 50。文献报道胰腺 VIP 瘤 80位于胰体尾，故胰体尾部肿瘤 CT、B 超诊断相对较易，而其他 部位则相对困难。胰腺 VIP 瘤的影像学诊断应联用 B 超、CT 和 MRI、
9、DSA 等检查以提高诊断率。MRI 适应于对造影剂过敏或有肾 功能不全的患者。 99 锝核素显像、 123 碘-血管活性肠肽核素显像、生长抑素受体显像以 及单光子发射 CT（SPECT）扫描也有助于诊断，是否具有优越性有 待评价。 选择性动脉造影及动脉内激发试验、经皮肝穿门静脉取样激素测定 （transhepatic venous sampling，TVS）通过经皮肝穿刺送 入导管到门静脉系统，然后分段采血检测激素水平，一般邻近肿瘤的 静脉血内相应激素水平要明显高于其他部位，以此推断肿瘤的部位。 该方法对内分泌肿瘤的定位具有很高的敏感性，但其为有创检查，技 术要求也较高，限制了其推广应用。 （
10、四）诊断思维 VIP 瘤的临床特点为水样腹泻、低钾血症、低胃酸或无胃酸症，以上 三种表现称为 VIP 瘤三联症。大便量200ng/L。定位诊断可依 赖影像学检查，其中目前 B 超和 CT 仍是首选，也可选用选择性动脉 造影等。内镜超声对本病的早期诊断优于 CT 和 B 超。VIP 瘤单凭影 像学表现不能与其他胰腺内分泌肿瘤鉴别，最后确诊需依赖病理和免 疫组化检查。 鉴别诊断主要与其他引起分泌性腹泻的疾病，如胃泌素瘤、类癌、甲 状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、胰高血糖素瘤、生长激素释放抑制激素瘤 等鉴别。同时注意与其他引起低钾血症的疾病鉴别，如消化道梗阻、 厌食、呕吐、低钾性周期性麻痹、甲状腺性周期性麻
11、痹、胰岛素过量、 肾脏疾病或慢性腹泻等。 三、治疗措施 VIP 瘤一般首选手术治疗，其它可考虑化疗、药物治疗等。此外，还 包括一些对症处理。 （一）对症治疗 1、控制水性腹泻 控制水性腹泻是改善 VIPoma 患者症状的代谢症状关键措施。药物 可以分为 2 大类：抑制分泌的药物。最常用的是生长抑素类似物， 如奥曲肽，可有效抑制肿瘤的病理性分泌，控制腹泻及各种代谢紊乱 有效率达到 7080，大便次数及量明显减少,半数患者腹泻可完 全终止。是所有胰内分泌肿瘤中效果最明显的。由于长期使用易产生 耐药性，且对抑制肿瘤生长的疗效尚无定论，同时此类药物费用昂贵、 不良反应多，故主要适用于术前控制症状或肿瘤
12、未能切除的病人以改 善症状。胃复安、碳酸锂、消炎痛、吩噻嗪等亦有一定效果。如果最 大剂量生长抑素类似物不能控制病情，可以联合应用阿尔法干扰素。 增加吸收。大剂量糖皮质激素通过增加肠道吸收减少腹泻，对一半 以上的患者有效，但副作用也较大，应慎用。血管紧张素也被报道 有一定疗效。 2、补充等渗液体、钾盐，纠正酸碱平衡紊乱 输液时注意患者心肺功能、肾功及尿量等。根据血钾水平补充钾盐， 轻者口服补钾；严重者静脉补钾，应注意体内血钾浓度，每小时补钾 不宜超过 1g 氯化钾，严重病例不超过 2g/h，逐步补充，以一周左 右时间完全纠正为宜，快速补钾应在心电监护下慎重进行。 （二）对因治疗 1、手术 是本病
13、的首选，也是最有效的治疗方法。切除原发肿瘤或部分转移灶 可以达到长期症状缓解。一旦确诊即应手术，力求根治，如有转移不 能根治，也应争取姑息性切除。术中须仔细探查整个后腹膜脏器及腔 隙,如胰腺、肾上腺及交感神经节等，寻找异位肿瘤和多发肿瘤。术中 可采用 B 超与仔细触诊相结合，以保证手术的彻底性。VIPoma 伴 肝转移者，如转移病灶局限可行肝叶切除。VIPoma 病人围手术期的 处理亦格外重要，术前准备可使用生长抑素控制症状，同时必须对术 前术后水电解质紊乱（尤其是低血钾）、营养失调、代谢性酸中毒、 糖尿病、高血钙、低血镁、感染等进行监测与纠正,并做好心、肺、肾 功能的保护。对腹泻严重的患者在
14、术前可给予糖皮质激素改善症状， 但要注意对糖代谢的影响。 2、其他治疗 对于肝内多处转移灶不能手术切除，肝动脉栓塞有一定疗效。对于多 次肝内复发的胰腺 VIPoma 患者，可考虑采用肝移植治疗。对手术 不能完全切除或不适宜手术者可考虑应用化疗，一般选用链霉素、氟 尿嘧啶、阿霉素等。应用时应注意化疗药对肝肾功能的影响以及其他 系统的毒副作用。国外有报道，采用射频消融术可使 VIPoma 肝转 移瘤患者获得成功，并认为这是治疗肿瘤转移患者的安全、有效、并 可重复实施的良好手段。还有人提出，使用 VIP 单克隆抗体治疗有效。 四、预后评价 VIPoma 患者的预后取决于发病年龄、组织来源、以及确诊时是否已 有转移，另外，由于严重脱水可造成血栓栓塞性并发症可加剧病情。 50%的患者可以通过手术彻底治愈，无转移者五年生存率达到 95%。一般认为，尽管胰腺 VIPoma 经常为恶性且合并转移，但 生存率较高，有人统计 89 例治疗有效的胰腺 VIPoma 的 5 年存活 率为 68.5，其中 43 例有转移者存活率仅 59.6，而 46 例无转 移者存活率 94.4。儿童 VIPoma 来源于神经母细胞瘤者，存活率 大大降低。 除了肿瘤转移外，患者最常见的死亡或致残原因是严重脱水、酸碱失 衡以及电解质紊乱。患者可以发生肾功能不全，最终导致死亡。
