1、葡萄糖注射液的生产流程及设备 一、前 言 1.1注射剂概述 1.1.1注射剂的定义 注射剂（injection）系指药物制成的供注入体内的无菌溶液（包括乳浊液 和混悬液）以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。 注射剂作用迅速可靠，不受 ph、酶、食物等影响，无首过效应，可发挥全 身或局部定位作用，适用于不宜口服药物和不能口服的病人，但注射剂研制和 生产过程复杂，安全性及机体适应性差，成本较高。 1.1.2注射剂的质量要求 所有各种注射剂，除应有制剂的一般要求外，还必须符合下列各项质量要 求： 无菌；注射剂内不应含有任何活的微生物，必须符合 中国药典 无菌检查的要求。 无热原：注射剂内
2、不应含热原，特别是用量一次超过 5ml以上、供 静脉注射或脊椎注射的注射剂，必须是热原检查合格的。 澄明：溶液型注射剂内不得含有可见的异物或混悬物，应符合卫生 部关于澄明度检查的有关规定。 安全：注射剂必须对机体无毒性反应和刺激性。 等渗：对用量大、供静脉注射的注射剂应具有与血浆相同的或略偏 高的渗透压。 pH 值：注射剂应具有与血液相等或相近的 pH值。 稳定：注射剂必须具有必要的物理稳定性和化学稳定性，以确保产 品在贮存期安全、有效。 此外，有些注射剂还应检查是否有溶血作用、致敏作用等，对不合规 格要求的严禁使用 1.1.3注射剂的优缺点 注射剂有药效迅速、实用性强和耐贮存三个优点。 注射
3、剂的缺点有（1）注射剂使用不便，注射疼痛。 （2）注射剂制 - 1 - 造过程复杂，车间设备和包装要求高，生产费用较大，价格亦较高 1.2大输液生产工艺 1.2.1大输液生产工艺过程和设备 原辅料 称量 稀配 粗滤 精滤，除菌 过滤 合 格 药 液 注射用 水 理瓶机、启盖机、外洗机、超声波洗瓶机、灌装机、压塞翻塞机、扎盖机 二、葡萄糖大输液简介 2.1处方组成 2.1.1 处方 【5%葡萄糖输液处方】 注射用葡萄糖 12.5g 1% 盐酸 适量 注射用水 加至 250ml 2.1.2 辅料的选择原则 a) 药物与辅料混合后所得的混合物料应有适当的流动性和分散性 b)加入辅料应增加药物的物理及
4、化学稳定性。 c) 选用辅料应能提高至少不妨碍制剂的药效 d) 辅料的加入不会增添制剂的毒副反应，最好能改善制剂质量。 2.2 药理作用 葡萄糖注射液是机体各种活动及体内一切合成所需能量的主要来源，能促 进肝脏的解毒功能；增强心肌力量。高渗溶液注射可增高血液渗透压，降低颅 内压，使组织脱水，有暂时利尿作用。高渗溶液还可用于高热、昏迷时补充热 量和体液、全静脉内营养、饥饿性酮症、低血糖症，每 1克葡萄糖可产生 4大 卡热能，进入人体后被组织利用，也可转化成糖原和脂肪贮存。 三、工艺流程设计 3.1 工艺流程图 - 2 - 见附录一 3.2工艺流程论证 3.2.1制药用水制备 本工艺制备 5%葡萄
5、糖输液 250 ml，需要大量的注射用水，本工艺中直接采 用注射用水。 3.2.2原材料的制备 大输液系直接静脉滴注的灭菌注射剂，其原材料和溶剂都要符合注射剂的 质量要求，还应调整 pH值和渗透压，配制的过程分为，先浓配，再稀配的方 法。 3.2.3输液瓶的清洗 输液罐应由无色、透明、耐酸、耐碱、耐高温高压的中性硬质玻璃制成， 外观光滑、透明、均匀、端正，瓶口内无毛边。输液瓶的好坏直接影响大输液 的质量和产量。 3.2.4输液瓶的清洗 输液罐应由无色、透明、耐酸、耐碱、耐高温高压的中性硬质玻璃制成， 外观光滑、透明、均匀、端正，瓶口内无毛边。输液瓶的好坏直接影响大输液 的质量和产量。 四、工艺
6、计算 4.1设计依据 物料衡算是所有工艺计算的基础，通过物料衡算可以确定选用设备的台数、 容积、主要尺寸，同时可以进行管路尺寸计算、热量衡算等。 物质的质量守恒定律是物料衡算的基础，即进入一个系统的全部物料必等 于离开系统的全部物料，再加上过程中的损失量和在系统中的积累量。 G1=G2+G3+G4 式中：G1输入物料量总和； G2输出物料量总和； G3物料损失量总和； G4物料积累量总和。 当系统内部积累量为零时，上式可以写为： - 3 - G1=G2+G3 （1）对于间歇式操作过程,常采用一批原料进行计算； （2）对于连续式操作过程,可以采用单位时间产品数量或原料量为基准进 行计算。物料消耗
7、的结果应列成原材料消耗定额和消耗量表，在计算时应把原 料、辅料及主要包装材料一起算入。 年产量：1000 万瓶 5%葡萄糖输液剂 一年按 250个工作日计算，每天两个班次，每班实际工作 8小时。 处 方： 注射用葡萄糖 12.5 g 1% 盐酸 适量 注射用水 加至 250 ml 在进行物料衡算时，经常会遇到比较复杂的计算。为了计算方便，一般要 划定物料衡算范围。根据衡算目的相和对象的不同，衡算范围可以是一台设备、 一套装置、一个工段、一个车间、一个工厂等。衡算范围一旦划定。即可视为 一个独立的体系。凡进入体系的物料均为输入项。离开体系的物料均为输出项。 本设计以一个工段为单位进行计算。 4.
8、2物料衡算 基本数据 1.输液剂年产量：1000 万瓶 5%葡萄糖输液剂 2.日产量：1.0 * 107 / 250 =4.0 * 104 瓶 3.葡萄糖年需求量 = 1.0 * 107 * 5% * 250 * 10-3 =1.25 * 105 kg 4.葡萄糖日需求量 = 4.0 * 104 * 5% * 250 * 10-3 =5 * 102 kg 5.配料中葡萄糖的总损失后得率 1 = 96% 6.洗涤的用水为配料用水的 2 倍 7.装液时原液有效率为 2 = 95% 8.产品后处理的损耗后得率为 3 = 94% 9.每年工作 250天，每天 8h 日需产量 日需产瓶数 = 4.0 *
9、 104 /3 = 42554 瓶 葡萄糖日需产量 = 5 * 102 kg/（123）= 584 kg 水的需求量 = 42554 * 0.25 * （1 + 2）= 32 t - 4 - 选取设备后核算 对于启盖机、外洗机、超声波洗瓶机、上瓶机、卸瓶机、灯检机来说， 他们的生产能力都在 60200瓶/分，因而选取一台 90瓶/分即可： 90* 60 * 8= 43200 42554 (即安全系数 1 设计合理) 对于 GFA1型灌封机来说，其生产能力为 2060瓶/分，因而选取两台 45瓶/分即可： 45* 60 * 8 *2 = 43200 42554 (即安全系数 1 设计合理) 对于
10、离子交换器来说，它的处最大能力为 6 t/h，开启 4 t/h： 4 * 8 = 32t 32 t (即安全系数 1 设计合理) 每日实际产量和原料用量: 5%葡萄糖输液剂 注射用水 水每日的产量 葡萄糖输 液产量 葡萄糖消 耗量 水的消耗 量 32 t 43200瓶 592 kg 32 t 注：各型号的数据在第五章里附述。 五、定型设备选择 5.1 全套生产线概述 5.1.1 BSY50/500型玻璃瓶大输液生产线 主要用途 ：本生产线适用于 50ml、100ml、250ml、500ml 玻璃瓶瓶装输液 生产。全线由理瓶机、启盖机、外洗机、超声波洗瓶机、灌装机、压塞翻塞机、 扎盖机组成，能自
11、动完成理瓶、输瓶、启塑料外盖、瓶内外表面粗清洗、灌装、 压塞、翻塞理盖、压盖、扎盖等工序。 性能特点： 应用先进技术，结构简单、合理、可靠，维护检修方便。 采用变频无级调速。 采用超声波洗瓶，清洗无死角。独特的水密封结构将粗、清洗区完全分 开，并且瓶套已同步清洗，完全符合 GMP要求。 采用履带式载瓶，清洗时间长，冲洗瓶后倒水时间长，瓶内无残留水。 - 5 - 省去碱液和毛刷，利于环保和降低了消耗；利用级差回收水冲瓶，降低 了水耗量。采用自流等距恒速原理灌装，计量准，无机械磨擦，不产生微粒。 增加了前压塞和压盖机构，将胶塞、铝盖压平，使翻塞、扎盖效果更好。 主要部件及机壳全部采用优质不锈钢及耐
12、腐蚀材料制造，外形美观大方。 通用性强，更换规格十分方便。 生产线可根据场地情况拐弯布置。 5.1.2 QG180型启盖机 主要用途：专供 50ml、100ml、250ml、500mlA 型和 B型玻璃输液瓶在进行 洗瓶前将塑料外盖启掉，以便于洗瓶机清洗瓶内。 工作原理:瓶子经过输瓶机进入搓瓶带内，在揉性凸轮的作用下，利用凸轮 与瓶盖的摩擦力，从而将盖启掉，启掉的盖经回收斗回收，启完盖的瓶再经输 瓶机输送给洗瓶机，进入下一道工序。 性能特点:结构紧凑，占地面积小。采用变频无级调速。适应范围广，更换 规格方便。 主要技术参数: 生产能力：60-200 瓶/分 功率：1.5Kw 380v 50Hz
13、 外形尺寸：10106601200（长宽高） 机器净重：800kg 5.1.3 QJW6型外洗机 主要用途：本机主要用于对玻璃输液瓶的外表面进行清洗。 工作原理：玻璃输液瓶通过输送机送入外洗机内，快速旋转的毛刷对瓶外 壁洗刷，并通过喷洒高压水冲洗瓶外壁，从而达到洗净目的。 主要技术参数： 适用规格：50-1000ml 生产能力：30-200 瓶/分 电机功率：2.2Kw 380v 50Hz - 6 - 外形尺寸：7505501320（长宽高） 机器净重：300kg 5.1.4 QJB24（16）型超声波洗瓶机 主要用途：专供 50ml、100ml、250ml、500mlA 型和 B型玻璃输液瓶
14、在灌装 之前进行外表、内腔清洗用。 性能特点：独特的水密封结构，可将粗、精洗区完全隔开。 超声波清洗可 避免毛刷刷瓶产生的死角和毛刷刷破瓶口。实现机、电、气一体化，自动化程 度高，水压及冲水时间可根据实际需要而设定，冲瓶水回收过滤，降级使用， 降低了水耗量。采用履带式载瓶，冲蒸馏水后倒水时间长，瓶内无残留水。不 需要更换任何零件就可适应 100ml-500ml各种规格。 主要技术参数： 生产能力：60-400 瓶/分（20-200 瓶/分） 每次进瓶数：24（16）只 电容量：12.8Kw 380v 50Hz 常水耗量：500 毫升/瓶 离子水耗量：200 毫升/瓶 蒸馏水耗量：250 毫升/
15、瓶 洗涤温度：50-60 外形尺寸：547036002000（长宽高） 机器净重：6000kg 5.1.5 GFA1型灌封机 主要用途：该机适用广泛，从 50ml注射液至 500ml制药，食品以及化工等 行业的酊水、糖浆、酒水类一般乳状液和悬浮液等液体产品的灌装和封口，任 何圆、扁、方瓶，小口瓶，细长瓶，高筒瓶等均可适用。 性能特点：结构简单合理，运行平稳可靠，维护保养方便，生产效率高。 灌装封口两位一体，机构紧凑，占地面积小，完全符合 GMP标准。定位精确， 瓶子以星形圆盘定位，瓶口与灌装口能稳固的对正，做到灌装、旋盖时没有丝 毫偏差。插入式消泡定量灌装。灌药管跟旋盖头同步升降灌装采用活塞定
16、量多 站灌装，以少量多次来达到所需之容量，可确保灌装不滴漏，不起泡沫，不溢 - 7 - 出，灌装定量准确。旋盖头采用两步旋盖，第一步导向压盖，预紧旋盖，第二 步再旋紧，确保防盗盖的合格率。 技术参数： 生产能力：20-60 瓶/分 适用规格：50-500ml 灌装计量误差：0.5% 计量泵：4 个 外形尺寸：200015001800（长宽高） 净重：500kg 5.1.6 上瓶机、卸瓶机、灯检机、贴签机 SP上瓶机、XP 卸瓶机、SDJ30/100 灯检机- 该机用于大输液生产线轧 S盖 后将瓶子自动地推上灭菌车。 SP型上瓶机 该机用于大输液生产线轧盖后将瓶子自动地推上灭菌车。 采用进口可编
17、程 序器控制，自动推瓶、自动升降，动作准确可靠，速度可调。 生产能力：60-200 瓶/分 电容量：2.8Kw 380v 50Hz 耗气量、压力：4-8 立方米/小时 0.5 兆帕 外形尺寸：500022003000（长宽高） 机器净重：1200kg XP型卸瓶机 该机用于大输液灭菌冷却后将瓶子从灭菌车中自动卸到理瓶台上。采用 可编程序器控制，自动推瓶，自动升降，动作准确可靠，速度可调。 生产能力：60-200 瓶/分 电容量：2.0Kw 380v 50Hz 耗气量、压力：4-8 立方米/小时 0.5 兆帕 外形尺寸：250035003000（长宽高） 机器净重：1200kg QCS系列全自动
18、胶塞清洗机 - 8 - 主要用途:适用于医药行业（西林瓶、输液瓶）胶塞清洗、烘干或灭菌用。 性能热点：电脑控制强力喷洗，水气洗结合，均匀硅化、干燥，冷却，自 动出料。 主要技术参数： 适用范围：各种范围胶塞 生产能力：1-2.5 万只/批 工作时间：约 2小时/批 电容量：10Kw 380v 50Hz 外形尺寸：250016001900（长宽高） 机器净重：1800kg TNZ200型直线式贴标机 主要用途：本机为直线式贴标机，适用于医药、食品、轻工、化工行业圆 柱形容器瓶身贴标。特别适合圆柱形容器贴环形商标。 性能特点：可自动完成输液、涂胶水、递签、取签、印批号、贴标签等工 序。具有贴标稳定
19、可靠、贴标不错位、不起泡、效率高、通用性强、操作方便 等特点。并设有无瓶不递签、不取签、不印批号、不贴签等保护装置。 主要技术参数： 生产能力：60-200 瓶/分 容器规格：20-1000ml 圆柱形玻璃瓶或金属听 标签规格：120300mm（最大） 电机功率：2Kw 380v 50Hz 外形尺寸：28009501100（长宽高） 机器净重：800kg 5.2设备一览表 设备名称 处理量 外形尺寸 （长宽高） 单机重 量 （kg） 备注 QG180型 60-200瓶 101066012 800 - 9 - 启盖机 /分 00 QJW6型外 洗机 30-200瓶 /分 750550132 0
20、300 QJB24（16 ）型超声波洗 瓶机 60-400瓶 /分（20-200 瓶/分） 547036002 000 6000 GFA1型灌 封机 20-60瓶/ 分 200015001 800 500 2台 SP上瓶机 60-200瓶 /分 500022003 000 1200 0.5M Pa XP卸瓶机 60-200瓶 /分 250035003 000 1200 0.5M Pa SDJ30/100 灯检机 50-200瓶 /分钟 250035003 000 1000 QCS系列 全自动胶塞清 洗机 60-200瓶 /分 250016001 900 1800 TNZ200型 直线式贴标机
21、60-20瓶/ 分 280095011 00 800 总结 大输液是通过静脉滴定输入体内的大剂量注射液，使用时通过输液器调整 滴速，持续而稳定的进入静脉以补充体液、电解质或提供营养物质。近年又出 现了治疗性输液。大输液在临床上主要用于重危症患者的抢救和治疗由于直接 静茹血液具有药效迅速、作用可靠和易于控制等优点。 葡萄糖注射液属注射剂，是调节水盐、电解质及酸碱平衡药。可以补充能 量和体液；用于各种原因引起的进食不足或大量体液丢失（如呕吐、腹泻等） ， 全静脉内营养，饥饿性酮症。 工艺设备设计与选型分两个阶段，第一阶段包括以下内容：定型机械设 备和制药机械设备的选型；计量贮存容器的计算：定型化工
22、设备的选型； - 10 - 确定非定型设备的形式、工艺要求、台数、主要规格。第一阶段是解决工艺 过程中的技术问题，例如过滤面积、传热面积、干燥面积以及各种设备的主要 规格等。 车间布置是车间工艺设计的一个重要环节，它还是工艺专向其他非工艺专 业提供开展车间设计的基础资料之一。一个不合理的车间基建时工程造价高， 施工安装不便；车间建成后又会带来生产和管理的问题，造成人流和物流紊乱， 设备维修合法检修不便，增加输送物料的能耗，且容易发生事故。因此，车间 布置设计应遵守设计程序，按照布置设计的基本原则，进行细致而周密的考虑。 为规范药品生产质量管理，根据中华人民共和国药品管理法 、 中华人 民共和国
23、药品管理法实施条例 ，制定本规范。企业应当建立药品质量管理体系。 该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的 有组织、有计划的全部活动。本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产 管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉 污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求 的药品。企业应当严格执行本规范，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。 参考文献 1.张洪斌.药物制剂工程技术与设备（） 北京：化学工业出版社，2010。 2.张洪斌，杜志刚.制药工程课程设计（M）.北京：化学工业出版社，2007。 3.张日华.中国制药
24、装备大全（M）.北京：石油工业出版社，2002。 4.魏崇光，郑晓梅.化工工程制图：化工制图（M）.北京：化学工业出版社，2008。 5.中国石化集团上海工程有限公司.化工工艺设计手册（M）.北京：化学工业出版社， 2009。 6. GMP规范。 7 花仲卉，林嘉民，张长泽.大输液质量控制与质量管理 J ，海峡药学， 2003,15(5):145-148 8中国药典 2005 版。 9崔福德. .药剂学【M】.第三版，北京;人民卫生出版社，2003。 10. 国家药品监督管理局.药品生产质量管理规范【S】 ，1998。 - 11 - 11. 唐燕辉等.药物制剂生产设备及车间工艺设计.第 2版【
25、M】.北京;化学工业出版社， 2005.10 12. 国家药事管理局医药工业洁净厂房设计规范，1997.7 附录一: - 12 - 门厅 办公 雨具存放 换 鞋 男更 女更 洗手 洗手 男二更 女二更 缓冲 男三 更 女三 更 洁具 室 洁具 室 缓冲 化验 调碳 贮料 称配 浓配 稀配 外清 塞膜 铝盖 清洗 塞膜 铝盖 漂洗 外包材 贴签 灯检 成品待检 外包 装箱 空压 不合格 品回收 标签准备 控制 蒸馏水制备 凉瓶 上瓶 灭菌 冷冻 空调 配电 安全门 安全 门 安全门 原料入口 人 流 入 口 瓶子进 安全门 成 品 出 下瓶 轧盖 翻盖 塞盖 盖膜 灌装 箱式洗瓶 外洗 上瓶 工
26、具清 洗存放 玻璃瓶装大输液车间布置图 1 0 万级控制区 1 万级控制区 局部 1 0 0 级 安 全 门 安全门 - 13 - 附录二： 反离子渗透 纯化水 过滤 蒸馏 过滤 注射用水 瓶外洗 清洁剂处理 粗洗 清洗 酸碱处理 粗洗 煮沸 清洗 乙醇浸洗 清洗 清洗 称量 浓配 过滤 稀配 粗滤 精滤 灌装 * 放膜 * 上塞翻盖 * 加盖 压盖灭菌灯检贴签包装 精洗 精洗 精洗 饮用水 胶塞 隔离膜 输液瓶 原辅料 铝盖 贴签纸箱 入库 1 0 万级控制区 1 万级控制区 * 局部 1 0 0 级控制区 工艺流程及环境区域划分示意图 附录三: - 14 - 理瓶机 外洗瓶机 粗洗机 精洗
27、机 灌装机 翻盖机 轧盖机 贮瓶转台 水浴灭菌器 理瓶机 灯检台 贴签机 包装台 H - 1 3 6 1 - 4 0 - S S VT-25 -SS 蒸馏水 H - 1 3 7 2 - 2 0 - S S TW LS VT-25-S S 碱 TW J-1321-4 0 VT-25-S S LS J - 1 3 3 1 - 1 5 J-1332-1 5 HWS-13 52-20-SS DR-50-S S DR-50-S S DR-50-S S 来自膜滤器 P 1 - 1 1 7 1 - 2 5 - S S TW 洗瓶 灌装 塞塞 轧盖 灭菌 理瓶 灯检 贴签 成品 仓库 TW SC LS DR-32-S S 大输液工艺流程图
