1、综述 浅谈缝隙连接蛋白Cx43与心血管疾 病之间的关系 学科：高级生理 班级：研究生一班 姓名：卢杏 学号：1235004 日期：2012-11-20 提要：心脏缝隙连接（gap junction，GJ）是细胞间进行电化学偶联及信息交换的重要途 径，是介导心脏维持正常的协调性和同步性功能的重要桥梁及特殊通道。GJ 主要由连接蛋 白组成，而在心肌细胞水平上主要包括连接蛋白（connexin，Cx）43、Cx40 和Cx45，但各 自在心脏部位的表达分布和功能上却有所不同。现已有研究报道分析在许多心血管疾病中， GJ 在结构和功能上的改变或异常与主要心血管事件的发生有直接关联。Cx 含量及分布的
2、减少、GJ 调控因素的影响及GJ 的侧侧连接导致传导异向性变化等，均可能使心脏整体 功能活动不同程度地下降或受到抑制，从而引起心脏疾病的发生和发展。 关键词：心肌细胞；连接蛋白；心力衰竭；缺血再灌注；心律失常 缝隙连接( GJ) 是存在于相邻细胞膜上的一种特殊膜通道结构，相邻细胞间通过其连接组 成一中空圆筒状亲水通道，孔道大小决定了对分子及其所带电荷量的选择性，生理状况下 可允许相对分子质量小于1000 的物质通过或直径 1.5 nm 的小分子如cAMP、Ca 2 +、IP 3、氨基酸、第二信使、激素、药物及致癌物质通过，而蛋白质、RNA 等大分子物质 则不能通过1-2。该通道具有亲水性、低选
3、择性和低电阻等特点， 对维持心脏细胞间 的正常电化学信息耦联具有重要意义。近年已有许多研究关注GJ对心脏疾病的影响，而GJ 的面积、数量、空间分布及其功能状态的改变将有可能影响心肌细胞间的正常信息传递通 道，导致心血管疾病的进展。 1 缝隙连接相关生理 1.1 缝隙连接通道的功能 GJ 通道（gap junction channel， GJC）是细胞间进行电和化学信号传导的重要通道。位 于GJ 中的中央孔道使相邻细胞间直接互相传递交流信息，提供了相邻细胞间的生化耦联通 道。有研究报道显示，电耦联是GJ 的最重要功能3。在心肌细胞中， 电化学耦联传递 作用与离子流介导的动作电位的传导有关，同时，
4、前面提到GJ 狭窄处传导速度快，以及其 在电信号传导方面还具有低电阻和延搁时间短的特点， 因此，GJC 保持了心脏兴奋冲动的 快速传播， 从而维持心脏电活动与机械收缩、舒张功能的同步性。在化学信息交换方面， GJC 介导第二信使等物质， 影响组织的分化、生长和凋亡。各种不同类型的Cx 在心脏中 的正常表达和GJC功能的正常是调节心脏组织正常分化生长的必要前提和重要保障。研究报 道显示，Cx43 基因突变或基因敲除小鼠可出现心脏畸形4。现已报道，在各种心脏疾 病中， 心室肌Cx43 总蛋白的表达会出现下调，如终末期缺血性、特发性、肥厚性及心动 过速诱导的心肌病、心肌缺血和冬眠等58。 1.2 缝
5、隙连接通道的调节 GJC 存在多种功能状态， 如通道的开放与关闭，开放时间的长短，开放时受损伤影响及通 道电导发生改变等。已有大量研究表明，GJC 的开闭受多种不同因素的影响， 这些因素主 要包括细胞内pH 值、游离钙离子浓度、神经体液因素、生长因子、蛋白质调节因子以及磷 酸化状态等。细胞内pH 值降低和钙离子浓度下降都可导致GJC 功能的减弱甚至关闭，导致 细胞间失去耦联，电化学信息传导受到影响。而Cx 磷酸化水平是影响GJC功能的主要方面。 Cx 大多数都属于磷蛋白，它们处于不同的磷酸化水平。2000 年，Beardslee 等9发现 在急性缺血的心肌组织中，GJ 的失耦联与Cx 的磷酸化
6、水平有关。随着缺血程度的加重， 磷酸化的Cx43 水平下降，去磷酸化的Cx43 水平升高，影响到细胞间的电耦联，导致传导 异常以及易形成折返性心律失常。Poelzing 等10在犬起搏诱发心衰模型中，发现Cx43 平均下降40%及细胞间兴奋偶联和传导速率的下降与动作电位时程( APD) 的跨壁离散度的 增加相关。同样是在犬心衰模型中，Akar 等11在研究心衰Cx43 的改变和传导过程改变 时域上的关系时发现Cx43 的下调、侧边化、脱磷酸化增加与APD 延长同时存在，复极的异 常在重构进程的早期及左室舒张压末期改变之前出现。CV 的减慢是与左室机械功能障碍伴 随出现的末期现象。Sato 等1
7、2发现在20 周时， 55% 的Cx43 下降和35% 40% 传导 速率的下降同时存在，并且伴随心室复极离散度的增加，以及心律失常的易感性增加。 Cx43 重构可能是通过导致APD 的变化、各向异性传导、CV 的减慢等来增加心律失常易感 性的。 1.3正常心脏缝隙连接蛋白的表达与分布 在哺乳动物细胞中广泛存在缝隙连接蛋白(connexin,CX)，迄今为止，已发现人有21 种 CX，小鼠有20 种CX13。在心肌细胞有CX40、CX43 与CX45 表达，心室肌中以CX43 的表达为主。CX43分子四次跨膜，形成两个细胞外与三个细胞内结构域，1242 氨基酸残 基构成通道部分，243382
8、氨基酸残基为胞浆内的碳末端，其位于胞内的碳末端片段的长 度因组织与种属差异而改变。心肌细胞内合成的CX 以六聚体在细胞膜闰盘处形成半通 (hemichannel)，也称为连接子(connexon)，其中心为直径1.5 nm 的亲水通道。相邻心肌细 闰盘处的两个半通道形成一个缝隙连接13。在闰盘部位，缝隙连接一般与心肌纵轴平行， 由桥粒结构延续过来，位于两个粘附斑( 垂直于心肌纵轴) 之间。在电镜下观察，缝隙连 接呈现五层膜的典型特征。缝隙连接呈簇状(cluster) 分布，缝隙连接簇的大小变异较大， 既有仅含十几个缝隙连接的簇，也有数千个缝隙连接聚集在一起形成的簇，而且一般在闰 盘周边的缝隙连
9、接簇中，缝隙连接的数量较多14。CX 的半衰期较短，为1.5 至5 h13。 单纯CX40 构成的缝隙连接的电传导速度最高，CX43 其次，CX45 则最低13。然而令 人费解的是，CX40 与CX43 构成的缝隙连接的传导速度可进一步增加13。在CX40 与 CX43 共表达条件下，CX40 比例越低，缝隙连接传导速度越快16。心肌中表达的三种 CX 的分布存在明显的差异。CX43 只在心室与心房肌表达；CX40 在心房肌、窦房结、 房室结与His-Purkinje 系统表达；而CX45主要在窦房结、房室结与His-Purkinje 系统中表 达17。在窦房结界嵴的边缘存在CX45 与CX4
10、3 共表达，可能为窦房结起搏信号的退出 通路。心室肌缝隙连接仅由CX43 形成，大多在闰盘附近；心房肌的缝隙连接则由CX40 与CX43 混合组成，除闰盘存在缝隙连接外，在心肌细胞的侧面也存在缝隙连接。在心肌 表达的三种CX 中，CX45 表达量最低，但心房肌中CX45 的表达量高于心室肌。有研究 显示在房室结还有低电导的CX30.2 表达，可能与保障心房与心室有序收缩有关。CX 的表 达亦存在明显的种属差异，如大鼠心房肌检测不到CX40 的表达，豚鼠传导系统中也检测 不到CX40 的表达；小鼠房室结有CX30.2 的表达，而人的房室结则有CX31.9的表达14。 2 缝隙连接与心血管疾病 2
11、.1缝隙连接与心力衰竭 当各种不同心脏疾病因素（如血管疾病、缺血性心肌病、高血压及瓣膜病等）引起心脏前 后负荷增加时， 机体可作出一系列结构和功能的代偿反应，如交感神经系统活性增强，肾 素血管紧张素系统激活，心肌代偿性肥厚以及各种神经体液因子的参与等。各种代偿 机制在早期可起到保护性作用，但随着时间及病情的演变，这些代偿最终将产生负面影响， 而心肌能量供应和利用发生障碍，心肌纤维化引起心肌结构改变和重构， 必然导致心力衰 竭的发生。有报道研究显示GJ 参与心力衰竭发生的过程， 其中关于Cx43 蛋白的报道较多。 有报道分析， 在心力衰竭发生时，Cx43 有着规律性的变化，早期Cx43 增加18
12、，晚期 Cx43 减少并伴有分布异常18，19。有研究显示，在血管紧张素、肾上腺素 2 受体、 转化生长因子（TGF） 以及第二信使cAMP 等培育的乳鼠心肌细胞中都发现Cx43 受到不同程度的影响2023。Wiegerinck 等24在兔心衰模型中发现，Cx43 中参与 信号转导的N-钙粘素和-连环蛋白并不改变，这提示Cx43 降解的增强可能起着重要作用。 与Cx43 相互作用的蛋白变化也可能是一个原因。内皮素-1( ET-1) 与一些心血管疾病的发 病有关，在最近一项关于其与心衰关系的研究中25，作者发现心脏过表达ET-1 可以减 少Cx40、Cx43 和Nav1.5 的表达、Na + 通
13、道的传导来改变电重构，从而导致心衰。并且， 作者发现肿瘤坏死因子、Na + /H+ 交换体、激活的c-Src 可能会导致Cx 的活性受损。 Bruce 等26在研究ZO-1 与心衰中Cx43 的关系发现，在先天性扩张型心肌病和缺血性心 肌病中，均存在ZO-1 的显著性增加和Cx43 的下降。ZO-1 的mRNA 并没有改变，荧光双标 检测证实ZO-1 和Cx43 的共定位在受损的心肌中均增加。免疫共沉淀表明了二者的相互作 用。因此推断ZO-1 通过与Cx43 相互作用，在充血性心衰Cx43 的下调中起作用。刺激 肾上腺素受体可以上调Cx43也有相关报道27。 2.2缝隙连接与心肌缺血及再灌注损
14、伤 缝隙连接与心肌缺血和心肌病的关系缺血性心血管病而非梗死缺血心肌研究发现，Cx43 表 达和分布改变时的缺血性心肌电重构是心律失常的结构基础。急性心肌缺血时Cx43 迅速降 解的非均一性研究显示，急性短时间（1 h）心肌缺血时Cx43 已开始大量降解，缺血区的 各局部和各层面降解程度呈明显不均一28， 同时， 急性心肌缺血时Cx43 降解对传导 速度影响的研究发现缺血局部心肌的传导速度明显不均一，某些区域出现持久的传导阻滞， 而这些阻滞区域的心肌Cx43 均出现严重的降解， 提示Cx43的严重降解是心肌缺血时局部 区域持久传导阻滞的重要解剖学基础29 。缺血- 再灌注导致心肌缝隙连接的变化主
15、要 有：CX43 去磷酸化、表达降低以及在细胞膜侧面形成大量缝隙连接侧面化(lateralization) 。 进一步研究表明，在细胞膜侧面形成缝隙连接的为去磷酸化的CX43，而在原来闰盘部位的 形成缝隙连接的CX43磷酸化水平未发生改变30。电镜观测显示，这些分布于心肌细胞侧 面的缝隙连接，一部分形成双层细胞膜，可能为具有功能的缝隙连接；另一部分为丧失功 能的内吞缝隙连接或为CX43 半通道。这些位于闰盘外与细胞侧面膜上的CX43 半通道可 短暂开放，与心肌细胞ATP 释放、水肿以及膜电位改变有关31。缺血预适应可对抗缝隙 连接的这些变化31。在生理情况下，Cx43 处于磷酸化状态， 即使在
16、缺血的前几分钟仍 然保持其磷酸化状态不变。但研究发现，缺血时间延长，胞内Ca 2 和H浓度升高，三磷酸 腺苷浓度下降，代谢产物蓄积等，均使Cx43 发生脱磷酸化和电脱耦联32，33。Cx43 形成的GJ 在缺血初期和持续期也有不同改变：缺血初期促分裂原活化蛋白激酶和蛋白激酶 C 激活， 后者触发了脱磷酸化过程，致使细胞间通讯下降，通道电导率下降；缺血持续期 则Cx43 数量减少，细胞间耦联减少34。另外，缺血促进了细胞闰盘区域Cx43 向非细 胞闰盘区域的重新分布35。最新的研究还发现， 缺血期Cx43 形成的GJ 持续介导着细 胞间通讯， 使缺血心肌细胞的强直收缩在相邻细胞间传播， 同时也使
17、相邻细胞平衡了缺 血细胞中的Ca 2 超载36。应用离体细胞模型研究发现，通过显微注射法向第一个细胞 注射含钙的胞外介质诱发过强收缩后，相邻第二个细胞内钙离子浓度随之升高，并在数秒 内发生过强收缩，但给予GJ 阻滞剂庚醇，则可以防止相邻细胞的过强收缩37。 2.3 缝隙连接通道与心律失常 心律失常作为心血管疾病中的常见病及多发病之一，严重影响并威胁人类健康，其致残率、 病死率居于心血管疾病之首；特别是近年来，随着老龄化人口的快速增长，其发病率亦呈 直线攀升，更受到了学者们的高度重视和关注， 成为心血管领域研究的热点之一。然而， 目前心律失常的发病机制尚不清楚，具体还有待进一步的探索和研究。心律
18、失常可能的机 制主要包括自律性增高、折返形成、钙超载以及离子通道的异常等。而心律失常的发生除与上 述原因导致的心肌细胞兴奋性异常有关外， 维持心脏电活动的整体性若受到影响时也可导 致心律失常的发生。心脏电活动整体性异常主要包括心肌兴奋性不均一、电冲动传导的紊 乱，传导速度的减慢或不均一以及传导各向异性的特点改变等。而这些功能的异常与GJC 负责心肌细胞间电化学传导耦联密切相关。因此，心律失常的发生机制被认为有GJC 的参 与并维持其发生、发展。同时，正常心肌的GJ 主要集中在细胞的端端连接处， 且GJ 的端 端连接用于电冲动的快速传导， 而侧侧连接有助于平衡侧面相连的心肌细胞间电冲动的提 前和
19、滞后， 协调电冲动沿肌束纵轴连续传导38。而在一定条件下（如缺血、坏死、纤 维化等）， 激动不能沿纵轴传导而沿横轴方向传导，就有可能再返回原触发点而引起折返。 端端及侧侧GJ 的减少可引起电冲动沿纵轴或横轴的传导速度减慢或不均一，甚至引起传导 阻（dispersion of repolarization， DOR）以及传导方向发生改变，引发心律失常。同时，复极化的离散 度与心律失常及心源性猝死亦存在关联。Poelzing 等39发现表层细胞与中层细胞间电 生理的不同是形成折返性室性心律失常的基础， 而通过GJC 的细胞间的耦联被认为是能减 弱透壁细胞类型的电生理的不同。心室GJC 的失耦联是D
20、OR 的基础， 而DOR 在疾病状态下 的扩大又可使GJC 发生重构。GJ 重构的基本机理可概括为在基础状态下GJ 中Cx 的含量、 正确的调控机制、传导特性以及通过特异Cx 磷酸化的降解动力学来调节心肌细胞间的交流 或耦联。某些病理因素刺激可诱导GJ 的异常，细胞间解耦联而影响电活动的传播导致心律 失常的发生。有研究发现，预激综合征所有房室旁道均存在Cx43 表达，但其分布却有所不 同，由此推测，可能因为不同的Cx43 表达和分布造成预激综合征传导途径上的电生理差异 40。在心房颤动动物实验中，也发现GJ 中的Cx43 表达明显增加，心房肌细胞间的传 导性也明显加强， 且通过射频消融7 d后
21、， 消融区邻近心肌细胞上的Cx43 显著下降，消 融后纤维化区域幸存的簇状心房肌细胞上的Cx43数量则明显增加，并伴有明显的分布异常 41。在房性心律失常方面，有报道指纯合子Cx43 缺陷鼠在体表心电图上呈现自发性房 性心动过速倾向42。Hagendorff 等43也证实Cx40 缺陷鼠经食管快速刺激常诱发 出心房快速心律失常。 讨论 心肌细胞之间的缝隙连接是心电生理的结构基础,同时考虑到心血管疾病的发生原因是多方 面的，比如细胞膜的兴奋、缝隙连接偶联和组织结构等。即使缝隙连接偶联本身，也是由 很多因素决定，包括通道门控、缝隙连接的组装及连接蛋白的类型、重构等。所以在心脏 疾病的发生、进展及预
22、后过程中，心肌细胞间的缝隙连接起着重要的和不可替代的作用。 而缝隙连接及其组成单位连接蛋白的数量、功能、分布受多种因素影响,也预示着对影响CX 的各种因素的干预将对控制心血管疾病的发生、发展及预后提供广阔的研究和应用前景。 随着对缝隙连接研究的不断深入，以及现有的许多基础及临床实验研究均表明其与心血管 疾病有着密切关联，GJ理所当然的成为研究心血管疾病新兴热点之一。但对疾病机制的探 讨还只是处于初级阶段，许多作用机制还有待进一步的研究和探索。当然科学研究的进步， 需要诸多科研人员共同努力，只有不断推进科研成果，才能为更多临床问题提供科学解答。 参考文献 【1】何勇 黄芪提取物对心肌缺血再灌注损
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