1、隐球菌脑膜炎 39 例临床分析 南京大学医学院临床学院 南京军区南京总医院呼吸与危重症医学科，210002 【摘要】：目的：探讨隐球菌脑膜炎的临床特点、治疗方法及预后，加强 临床医师对此疾病的认识，降低病死率。方法：回顾性收集 2001 年 1 月至 2013 年 3 月南京军区南京总医院临床确诊的隐球菌脑膜炎病例 39 例。分析其 临床特点、治疗、预后，并得出结论。结果：39 例患者均因出现临床症状就诊， 其中最常见的为头痛 20 例（51.3%） ，发热 19 例（48.7%） ，恶心、呕吐 17 例 （43.6%） ；治疗后完全或部分缓解 13 例（33.33%） ，进展 2 例（5.1
2、%） ，死亡 22 例（56.4%） ，无法判断 2 例（5.1%） 。结论：隐球菌脑膜炎临床表现不典型， 死亡率高，早期诊断，规范治疗是降低病死率的有效方法。 【关键词】隐球菌脑膜炎；临床特点；治疗；预后 作者单位：223800 宿迁市人民医院呼吸内科 *通讯作者：苏欣，Email:suxinjs 隐球菌脑膜炎是由新型隐球菌引起的一种中枢神经系统急性、亚急性或慢性 疾病。其起病隐匿，病死率高，临床上常有误诊及漏诊常有发生，现对南京军 区南京总医院 2001 年 1 月至 2013 年 3 月确诊的 39 例隐球菌脑膜炎病例进行回 顾性分析，以提高临床医生对本病的认识。 1.对象与方法 1.1
3、 收集南京军区南京总医院 2001 年 1 月至 2013 年 3 月确诊的隐球菌脑膜炎 39 例，从该院病理科、病案室和微生物室分别以“隐球菌” 、 “隐球菌病”及 “隐球菌脑膜炎”等为检索词收集临床、病理及微生物学资料，并用电话随访 的方式了解患者的治疗和预后情况。所有病例均为确诊的隐球菌脑膜炎病例 1。 1.2 疗效判定标准 参照中华人民共和国卫生行业标准工作组 2012 年制定的 “侵袭性真菌感染质量控制标准” 2分为完全缓解、部分缓解、稳定、进展、 死亡。根据患者的实际治疗方法与 2010 年美国感染病学会隐球菌病临床实践指 南更新（以下简称指南） 3推荐的治疗方案之间的符合状况，将
4、隐球菌脑膜炎 治疗调查结果分为完全符合、基本符合及不符合；完全符合：所选药物及疗程 与“指南”推荐的药物与疗程完全一致；基本符合：所选药物为首选或次选药 物，疗程大于“指南”推荐的疗程的 60%；不符合：所选药物及疗程均与“指 南”推荐的方案不一致。 1.3 病情严重度判定标准 根据 APACHE II 评分标准，将隐球菌脑膜炎患者分 为轻中症组（0-9 分）及重症组（10 分） 。共有 36 例临床资料完整的隐球菌 脑膜炎病例行 APACHE II 评分来判断病情严重度。 1.4 统计学处理 正态分布计量资料以平均数标准差表示，非正态分布计量 资料以中位数表示计数资料以构成比表示。采用 SP
5、SS14.0 统计软件对所得数据 进行处理，以 P0.05 表示差异有统计学意义。 2 结果 2.1 一般资料 39 例中，男性 19 例（48.7%） ，女性 20 例（51.3%） ，男女比 例为 0.95:1。发病年龄从 19 岁至 79 岁，平均（40.0515.47）岁。单纯累及 脑部者 32 例（82.05%） ，累及包括脑部在内的两个及以上脏器者 7 例（17.95%） 。 39 例中有基础疾病者 26 例（66.67%） ，常见的基础疾病有肾移植术后（8 例） ， 系统性红斑狼疮（6 例） 、HIV（5 例） ，糖尿病（2 例） ，恶性肿瘤（2 例） ，类天 庖疮（1 例） ，
6、结节病（1 例） ，溶血性贫血（1 例） 。 2.2 临床症状及体征 39 例患者均因出现临床症状就诊，其中常见的为头痛 20 例（51.28%） ，发热 19 例（48.72%） ，恶心、呕吐 17 例（43.59%） ，意识障 碍 3 例（7.69%） ，视物模糊 2 例（5.13%） ，抽搐 1 例（2.56%） ；39 例患者中主 要的阳性体征为脑膜刺激征 24 例（61.54%） ，视乳头水肿 4 例（10.26%） ，腱反 射亢进 1 例（2.56%） ，皮疹 2 例（5.13%） ，无阳性体征者 8 例（20.51%） 。 2.3 血常规 39 例患者白细胞升高者 11 例（28
7、.21%） ，正常者 23 例 （58.97%） ，降低者 5 例（12.82%） ；中性粒细胞升高者 23 例（58.97%） ，正常 者 14 例（35.90%） ，降低者 2 例（5.13%） 。 2.4 乳胶凝集试验 2.4.1 发病部位 39 例中行隐球菌荚膜多糖抗原检测者 12 例（30.77%） 。其中 单纯累及脑部者 6 例（50.00%） ，累及肺、脑者 3 例（25.00%） ，累及血、脑者 1 例（8.33%） ，累及皮肤、脑者 1 例（8.33%） ，同时累及肺、脑、血、皮肤者 1 例（8.33%） 。 2.4.2 敏感度 12 例行隐球菌荚膜多糖抗原检测的患者中 12
8、 例（100%）阳性， 提示其敏感度为 100%。 2.4.3 抗原滴度水平 12 例中滴度1:32 者 8 例（66.67%） ，1:16 者 3 例 （25.00%） ，1:8 者 1 例（12.50%） ，该例为单纯累及脑部的隐球菌病患者。 2.5 影像学检查 39 例患者中影像学表现正常者 16 例（41.03%） ，异常者 23 例（58.97%） ，其中额叶、基底节区、脑白质或卵园中心缺血性改变者 9 例 （23.08%） ，脑膜强化者 4 例（10.26%） ，脱髓鞘病变 3 例（7.69%） ，基底节区 软化灶 2 例（5.13%） ，基底节区腔梗 2 例（5.13%） ，脑室
9、扩大者 1 例（2.56%） ， 枕叶多发梗死者 1 例（2.56%） ，脑膜增厚者 1 例（2.56%） 。 2.6 初次脑脊液检查 39 例中行腰穿检查者 37 例（94.87%） ，其中单纯累及脑 部者 30 例（81.08%） ，合并其他部位隐球菌感染者 7 例（18.92%） ，其中包括合 并肺部者 4 例，合并血、肺、皮肤者 1 例，合并皮肤者 1 例，合并血液者 1 例。 2.6.1 脑脊液常规 37 例行脑脊液检查的患者中，压力升高（大于 200mmH2O） 者 22 例（59.46%） ，正常者 15 例（40.54%） ，外观多为无色澄清；白细胞计数 正常者 10 例（27
10、.03%） ，临界值（5-10）10 6 /L）者 4 例（10.81%） ，轻度 升高者（11-100）10 6 /L）12 例（32.43%） ，中度升高者（101-500） 106 /L）10 例（27.03%） ，重度升高者（360010 6 /L）1 例（2.70%） 。其中 13 例做了分类，以单核细胞为主者 10 例，以分叶核细胞为主者 3 例。 2.6.2 生化检查 37 例行脑脊液检查的患者中，糖定量正常者 5 例（13.51%） ， 降低者（小于 2.5）32 例（86.49%） ，其中明显减低者（小于 0.8）2 例 （5.41%） ；氯化物定量正常者 8 例（21.62
11、%） ，轻度降低者 22 例（110- 119mmol/L） （59.46%） ，重度降低者（小于 99mmol/L）7 例（18.92%） ；蛋白定 量正常者 11 例（29.73%） ，轻度升高者（0.5-1.0g/L）13 例（35.14%） ，中度 升高者（1.0-2.0g/L）8 例（21.62%） ，重度升高者（大于 2.0g/L）5 例 （13.51%） 。 2.6.3 脑脊液培养结果 37 例患者中行脑脊液墨汁染色者 37 例，染色阳性者 28 例（75.68%） ，其中单纯累及脑部者 24 例（85.71%） ，合并肺部者 3 例 （10.71%） ，合并皮肤者 1 例（3.
12、57%） ；脑脊液培养阳性者 13 例（35.14%） ；脑 脊液涂片及培养均阳性者 4 例（10.81%） 。 2.7 诊断方式 2.7.1 误诊情况 39 例中有 32 例（82.05%）被误诊，其中最常见的为病毒性 脑膜炎 10 例（25.64%） ，结核性脑膜炎 8 例（20.51%） 。 2.7.2 发病至确诊时间及发病地点 39 例中，发病至确诊时间 4 天至 60 天， 中位时间 20.5 天。39 例发病地点均为院外。 2.7.3 确诊方式 39 例患者中，脑脊液墨汁染色阳性者 28 例（75.68%） ，脑脊 液培养阳性者 13 例（35.14%） 。脑脊液涂片及培养均阳性者
13、 4 例（10.81%） 。 2.8 治疗及预后 39 例中有 36 例行 APACHE II 评分。按 APACHE II 评分将隐球菌病人分为轻 中症组（10 分）及重症组（10 分） 。APACHE II 评分中最小值 0 分，最大 值 20 分，中位评分 8 分；39 例中 19 例死亡（死亡原因半数以上为脑疝） 。这 19 例患者中，APACHE II 评分 0-9 分者 4 例，10-20 分者 15 例。 2.8.1 不同病情患者的实际治疗与“指南” 推荐治疗符合情况及预后，见表 1 及表 2。 表 1 19 例轻中症隐球菌脑膜炎患者实际治疗与“指南”推荐的治疗方案之间的符合率与
14、预 后 符合情况 病例数（例） 完全或部分缓解 进展 死亡 完全符合 5 4 0 1 基本符合 10 4 1 5 不符合 4 0 1 3 表 2 17 例重症隐球菌脑膜炎患者实际治疗与“指南”推荐的治疗方案之间的符合率与预 后 符合情况 病例数（例） 完全或部分缓解 进展 死亡 完全符合 3 2 0 1 基本符合 6 5 0 1 不符合 8 0 0 8 2.8.2 不同免疫状态隐球菌脑膜炎的治疗及预后 39 例中 HIV 感染者 5 例 （12.82%） ，器官移植者 8 例（20.51%） ，非 HIV、非器官移植者 26 例 （66.67%） 。 2.8.2.1 HIV 感染者 5 例 H
15、IV 患者 3 例未予抗真菌治疗，入院后数天即死亡； 1 例予氟康唑 0.4 静滴 Qd2 天后死亡；另 1 例予两性霉素 B 应用，初始剂量 5mg，逐渐加量至 1mg/Kg.d半月后死亡。 2.8.2.2 器官移植者 8 例器官移植患者，死亡 7 例，进展 1 例。 2.8.2.3 非 HIV、非器官移植者 26 例非 HIV、非器官移植患者中，24 例 （92.31%）只累及脑部，2 例为同时累及肺、脑的隐球菌病患者。只累及脑部 的 24 例患者中，死亡 8 例（33.33%） ，完全或部分缓解 13 例（54.17%） ，进展 1 例（4.17%） ，无法判断 2 例（8.33%） 。
16、2 例同时累及肺、脑的隐球菌病患者均 死亡。 2.9 累及肺、脑的隐球菌病患者的预后 5 例累及肺、脑的隐球菌病患者均死 亡。 3讨论 隐球菌病是由隐球菌引起的一种急性、亚急性或慢性真菌病。它常累及中 枢神经系统。新生隐球菌是一种腐物寄生性酵母菌，广泛分布于世界各地，可 以从土壤、鸽粪和水果中分离出来。既往认为隐球菌脑膜炎是一种少见病，但 近年来随着广谱抗生素的广泛使用、器官移植、AIDS 的流行、恶性肿瘤的放化 疗、糖皮质激素的使用等，其发病率有逐年增加的趋势。 本组资料中常见的基础疾病为肾移植术后（8 例） ，系统性红斑狼疮（6 例） 、 HIV（5 例） ，糖尿病（2 例） ，恶性肿瘤（
17、2 例） ，类天庖疮（1 例） ，结节病（1 例） ，溶血性贫血（1 例） 。由于这些病种的多样性，各类疾病继发隐球菌脑膜 炎相对散发。既往文献认为隐球菌脑膜炎的临床症状无特异性，轻者无症状， 重者急性起病，甚至发病后 36h 内急速死亡 4。但本组研究数据显示隐球菌脑 膜炎有一定临床特征，症状以头痛，发热，恶心、呕吐多见；主要的阳性体征 为脑膜刺激征。 近年来应用隐球菌乳胶凝集试验检测隐球菌荚膜多糖抗原作为一种简便、快 捷、敏感度强的检测方法，在临床上越来越多的被使用。它可以从血液、脑脊 液、胸水、痰液、支气管肺泡灌洗液等部位检测到 5，国内有文献报道乳胶凝 集试验敏感度高达 93%以上 6
18、7。 本组研究数据显示 39 例患者中行隐球菌荚 膜多糖抗原检测的有 12 例，其中隐球菌荚膜多糖抗原检测阳性者 12 例 （100%）说明隐球菌荚膜多糖抗原检测对隐球菌脑膜炎的诊断有重要的意义。 部分隐球菌脑膜炎患者影像学表现正常，表现异常者以缺血性改变最常见。 这对我们临床上对影像学表现的解读有一定的帮助。 39 例患者中脑脊液墨汁染色阳性者 28 例（75.68%） ，脑脊液培养阳性者 13 例（35.14%） ，脑脊液涂片及培养均阳性者 4 例（10.81%） 。说明脑脊液墨汁染 色及培养在隐球菌脑膜炎的诊断中具有重要的意义。 隐球菌脑膜炎初诊误诊率很高。39 例患者中有 32 例（8
19、2.05%）被误诊， 最常被误诊为病毒性脑膜炎 10 例（31.25%） ，结核性脑膜炎 8 例（25.00%） 。发 生以上误诊的可能原因有（1）临床症状无特异性；（2）病原学诊断困难； （3）临床医师对本病认识有限。本组资料显示本病发病至确诊中位时间 20.5 天，较长，亦提示本病极易误诊为其它疾病。 本组研究数据显示 19 例轻中症组患者与 17 例重症组患者实际治疗与“指南” 推荐的治疗方案不符合的死亡例数多,说明对于隐球菌脑膜炎的治疗需严格按照 “指南”推荐的方案来治疗,以尽可能降低其病死率。本组 5 例 HIV 患者均死亡， 8 例器官移植患者，死亡 7 例，进展 1 例。说明 H
20、IV 感染及器官移植并发隐球 菌脑膜炎者病死率高。 隐球菌脑膜炎的治疗主要是抗真菌治疗及对并发症的治疗。早期诊断及时治 疗可达到较好的结果。而颅内压升高在隐球菌脑膜炎的病死率方面发挥巨大作 用 89，故临床上可采用侧脑室引流等手段降低颅内压，从而减少病死率。 隐球菌病脑膜炎病死率高，对可疑患者应常规行脑脊液检查以做到早期诊断， 同时参照“指南”规范治疗，是降低本病病死率的有效方法。 参考文献 1 中国真菌学杂志 编辑委员会，隐球菌感染诊治专家共识.中国真菌学杂志， 2010,5:65-86. 2 侵袭性真菌感染质量控制.中华人民共和国卫生行业标准（工作组讨论稿） 2012. 3 Perfect
21、 JR,Dismukes WE,Dromer F,et al.Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease: 2010update by the Infectious diseases society of america.Clin Infect Dis.2010,50:291-322. 4 Kham iees M,Raju P,DeG iro lam o A,et al Predictors of extubation ou tcom e in patient s who have succes
22、sfully completed a spontaneous breathing trial Chest,2001,120:1262-1270. 5 施毅.肺隐球菌病的诊治J. 中华结核和呼吸杂志，2009,32 ：551-554. 6 MU XD,LI RY,WAN Z,et al.The diagnostic value of serum latex agg Glutination test for pulmonary cryptococcosisJ.Chinese journal of Tuberculous and Respiratory Diseases,2008,31:360-36
23、3.Chinese 7 WANG LX,SHI LB,CHEN WS,et al.Detection of capsular polysac-charide Antigen by latex agglutination test for early diagnosis of meningitis or pneumonia caused by cryptococcus neoformansJ.Laboratory Medicine,2008,23:55-57.Chinese. 8 Coenjaerts FE,van der Flier M,Mwinzi PN,et al.Intrathecal
24、production and secireous of vascular endothelial growth during cryptococcal meningitisJ.J Infect Dis,2004,190:310. 9 Fris BC,Lee SC,Kennan R,et al.Penotypic switching of cryptococcus neofomans can produce viriants that elicit increased intracranial pressuse in a rat model of cryptococcal meningoen- cephalitisJ.Infet Immune,2005,73:1779.
