门脉性肺动脉高压.doc

1、 【关键词】门脉性肺动脉高压高血压门静脉 肺动脉高压的经典定义为平均肺动脉压（MPAP ）升高，静息时25mmHg 或运动时 30mmHg1。门脉性肺动脉高压（portopulmonary hypertension,PPHTN）是在门静 脉高压基础上发生的，以肺动脉压（PAP）升高，肺血管阻力（PVR）增加而肺毛细血管 楔压（PCWP）正常为特点的疾病2。Mantz 等于 1951 年首先描述了 PPHTN3， 此后陆续有学者报道了这种疾病。在 1998 年前，PPHTN 与其它一些原因引起的肺动脉高 压合称为继发性肺动脉高压，以此与原发性肺动脉高压相区别。根据 WHO 的最新分类， PPHT

2、N 不再归为继发性肺动脉高压的一种，而称为肝病或门静脉高压相关的肺动脉高压 4。 1 发病率 PPHTN 是终末期肝病患者的一种并不常见的并发症。关于 PPHTN 的发病率不同的报 道之间差异较大，可能与不同的检测方法和诊断标准有关。后来应用血流动力学的方法检 查发现在慢性肝病患者中 PPHTN 的发生率为 2%5%5。PPHTN 在准备接受肝移植 的终末期肝病患者中的发病率为 5%10%，而在接受原位肝移植手术的患者中发生率可高 达 16%6，该病已日益引起肝移植医师们的广泛关注。患者一般在发现门静脉高压症 后 47 年被诊断为 PPHTN5，只有极少数患者肺动脉高压症状出现在门静脉高压之前

3、。 门静脉高压症的持续时间越长，发生 PPHTN 的风险越大7。 2 病 理 PPHTN 是一种以肺动脉高压为主要特点的肺动脉血管病，其肺动脉病理组织学改变与 原发性肺动脉高压类似，表现为丛源性动脉病，动脉中层肥厚，内皮细胞和平滑肌细胞增 生，内膜纤维化和小动脉纤维素样坏死8。丛状损害是肺动脉高压的特征性改变，多 见于肺动脉的末梢分支。内膜增厚、阻塞和丛状损害是血管的突出改变，尤以肺小动脉和 细小动脉表现为明显。在狭窄或闭塞的动脉近端可见管腔扩张和新生血管形成。由于缺乏 不同的组织学特征，病理上难以辨别 PPHTN 和其它原因引起的肺动脉高压。 3 发病机制 虽然 PPHTN 大多发生在肝硬化

4、门静脉高压症患者，但也见于非肝源性的门静脉高压症 患者，例如不伴有慢性肝病的门静脉血栓9，提示 PPHTN 的始动因素是门静脉高压而 非肝脏疾病。目前，对门静脉高压导致 PPHTN 的机制仍不完全清楚。 在 PPHTN 的早期阶段几乎所有的患者均存在高动力循环状态。高心输出量和高动力循 环是进展期肝病发展而来的门静脉高压症患者的共同病理生理特点。内脏血容量超负荷和 肠壁充血使内毒素和细胞因子释放入内脏循环可能是产生高血流动力学的原因5。门 静脉高压时，肺血流量的增加导致肺循环血管壁的切应力增加，由此引起的肺血管收缩， 及肺动脉内皮细胞和平滑肌细胞增生而导致的肺血管重新塑型使肺血管阻力增加，产生

5、肺 动脉高压10。在这过程中肺血管的重新塑型较之血管收缩引起的张力改变可能起了更 大的作用。 研究表明，肺血管内皮细胞在 PPHTN 的发病机制扮演了关键的角色。肺血管壁的切应 力增加致肺血管内皮细胞损伤，引起血管生成调节因子如 VEGF、HIF1 、HIF 等的过度 表达，从而促进了血管内皮细胞的增生并最终形成丛状的血管损害11。近来由内皮细 胞分泌的血管活性介质的失衡在 PPHTN 发病机制中的作用已引起了学者们的关注，研究 发现前列环素/血栓素和一氧化氮 /内皮素的失衡对于肺血管的舒缩及肺血管的重塑都有着 重要的影响9。这些活性介质的失衡可引起平滑肌细胞的增生和血管腔的狭窄。血管 内压力

6、的升高可引起以平滑肌细胞的进一步增生和外膜胶原蛋白的沉积为特征的血管结构 适应性改变。此外，促凝血物质的增加和纤维蛋白溶解的减少促进了血栓的形成并进一步 导致了血管腔的狭窄12。 4 临床特点 PPHTN 患者的中位年龄为 50 岁，无性别差异，患者最常见的症状为进行性劳力性呼吸 困难，其他的症状如胸痛、疲劳、晕厥心悸和端坐呼吸相对较为少见13。常见的体征 为肺动脉瓣区第 2 心音增强伴收缩期杂音，提示有三尖瓣返流。轻中度 PPHTN 患者一般 无明显症状和体征，重度 PPHTN 患者病情会很快恶化导致右心功能衰竭，由于右心功能 衰竭或肝硬化失代偿，出现颈静脉怒张、腹水、下肢水肿等体征。虽然

7、PPHTN 主要发生 在门静脉高压症患者，但肺动脉高压的严重程度与门静脉压力升高值、肝功能不全等级无 明显相关。终末期肝病患者并发 PPHTN，如不进行有效治疗，预后较差。PPHTN 患者诊 断后平均生存时间 15 个月，中位生存时间 6 个月，5 年生存率仅为 10%左右。 5 诊 断 患者如果符合以下各项即可诊断为 PPHTN4，15：（ 1）各种原因引起的门静脉高 压症；（2）经右心导管检测（MPAP）升高，静息时25mmHg，运动时 30mmHg；（3）肺血管阻力（PVR）240dynes s cm5;(4) PCWP15mmHg；（4）除外其他原因所致的肺动脉高压。心电图、胸片、血气

8、分析、 肺功能等检查结果的异常可提示有肺动脉高压的存在9；胸片可见肺动脉段凸出；心 电图常有电轴右偏，右束支传导阻滞，右心室肥厚等表现；血气分析显示低氧血症和低碳 酸血症，PaCO230mmHg 是肺动脉高压的一个敏感而特异的指标；中重度 PPHTN 患者 可有中度限制性通气障碍。经胸廓二维超声心动图可用于 PPHTN 患者的初步诊断，它可 显示右心腔扩大及三尖瓣返流9。 多普勒超声心动图可直接检测右心室和右心房的收缩压力梯度，该数值加上 10mmHg 为收缩期肺动脉压（SPAP），正常情况下30mmHg，从出现三尖瓣返流至返流血流速度 达峰值的时间（PAT）正常情况下 120ms，如果 SP

9、AP40mmHg伴或不伴 PAT100ms 时均提示有 PPHTN16，17。据 Torregrosa 等19 报道，170 例等待 肝移植的患者在术前接受超声心电图和右心导管检查，在多普勒超声心电图筛查出 17 例 怀疑患有 PPHTN，后经右心导管检查确诊了其中 10 例，由此可见，超声心动图的灵敏度 较高但特异性差。由于是无创性检查且无假阴性结果，故其可作为筛选检查是适宜的，现 已成为筛查的首选方法。 经右心导管检查是目前确诊 PPHTN 的惟一方法。它可直接测量 MPAP 和 PCWP，通 过温度稀释法测得心输出量（CO），由下列公式可计算出肺 PVR： PVR=（MPAP-PCWP）

10、80/CD 对首次行右心导管检查的患者，如证实为 PPHTN，应进行急性血管反应试验。试验采 用短效药物进行，如静脉注射依前列醇、阿糖腺苷或吸入一氧化氮，以判断患者对血管扩 张剂的反应。如 MPAP 下降20%，而心输出量不变或增加，是为反应良好，预示长期口 服血管扩张剂效果良好4。 根据平均肺动脉高压力（MPAP ）、心脏指数（CD）、肺血管阻力（PVR）等指标将 PPHTN 分为轻度，中度和重度（表 1），有助于判断预后和指导治疗10 。 表 1 门 脉性肺动脉高压的分度 轻度 PPHTN 患者一般无症状和体征，无须特别治疗，但需定期复 查，根据病情每年进行 12 次的超声心动图检查。在一

11、些特殊情况下，例如较大的外科手 术，即使是轻中度 PPHTN 对于患者而言也是危险的，应引起足够的重视并进行相应的处 理。重度 PPHTN 患者预后较差，积极的治疗对于患者是有益的，并需根据患者的不同情 况制定个体化的治疗方案。 5.1 药物治疗 5.1.1 前列环素（prostacyclin）及其类似物 前列环素是由血管内皮细胞合成的强有力 的血管扩张剂，还有明显的抗增生和抗血小板聚集的作用，很早就用于肺动脉高压的治疗。 依前列醇（epoprostenol）是一种新的前列环素制剂，静脉使用可降低 PVR 和 MPAP，增 加心输出量，改善患者的呼吸困难等症状18，是目前治疗 PPHTN 的经

12、典方法。依前 列醇是 PPHTN 患者肝移植围手术期治疗的重要药物，对于术前和术后发生的 PPHTN 均 有肯定的疗效，可明显改善 PPHTN 患者肝移植的治疗效果19 。但依前列醇治疗并不 提高 PPHTN 患者的远期生存率20。给药不便是依前列醇的最大缺点，该药不稳定、 半衰期短，需长期置管静脉持续滴注给药，容易引起感染、血栓形成等并发症。 20002003 年，稳定的前列环素类似物如皮下注射的曲前列素（treprostinil）、吸入的依 洛前列环素（aerosolised iloprost）及口服的贝雷普罗钠（beraprost sodium）等相继出现 10。与依前列醇相比，这些药物

13、具有用药方便、安全的特点，现已进入临床应用。 5.1.2 内皮素受体拮抗剂 内皮素 1（ET1 ）由内皮细胞产生和分泌，是一种强效的内源 性血管收缩剂。研究发现，PPHTN 患者血浆 ET1 浓度明显高于正常对照者和不伴有肺动 脉高压的肝硬化患者6。因此，ET 受体拮抗剂对治疗 PPHTN 有重要作用。波生坦 （bosentan）是一种特异性、竞争性的双重内皮素受体拮抗剂，可同时竞争性地抑制 ET1 与受体 ETA 和 ETB 的结合，从而阻止 ET1 的作用。波生坦是 FDA 批准用于治疗包括 PPHTN 在内的肺动脉高压的第 1 种口服药物。每天口服 2 次 125mg 剂量可舒张肺部血管

14、， 氦善患者的血液动力学和运动耐量21。此药服用方便，可改善患者生活质量，效果与 依前列醇相似。该药有一定的肝毒性，但不会引起严重的肝功能损害10。Sitaxsentan 是一种新的口服、活性的选择性 ETA 受体拮抗剂，也由于肝毒性的缘故，限制了在 PPHTN 患者中的应用，目前仍处于临床试验阶段22。Ambrisentan 是另一种口服、 活性的选择性 ETA 受体拮抗剂，已进入 3 期临床试验，是否潜在肝毒性仍不明了23 。 5.1.3 一氧化氮（ NO） NO 作为一种信使因子，具有多种生物学作用， NO 被证实为内 皮细胞舒张因子（EDRF），具有选择性肺血管舒张作用，能改善肺内通气

15、/血流比，减少 肺血管的液体静力，改善氧合，吸入 NO 可降低部分 PPHTN 患者的肺动脉压力24 。 目前，NO 治疗 PPHTN 仍较多地停留在实验阶段，需进一步临床论证。 5.1.4 抗凝剂 在原发性肺动脉高压患者，抗凝治疗有助于延缓疾病的发展10 。由 于 PPHTN 患者多伴有凝血功能障碍，抗凝治疗是否适用于 PPHTN 患者，口服抗凝剂的 有效性和安全性如何，尚有待于进一步的临床研究论证。 5.2 肝移植 肝移植是一种治疗 PPHTN 的有效方法。但并非所有 PPHTN 患者均适宜 进行肝移植手术。PPHTN 可增加肝移植围手术期的风险，MPAP35mmHg 死亡率较低， 而 M

16、PAP35mmHg 可明显增加术后死亡率 25。一个 1205 例肝移植患者的回顾性研 究显示，收缩期 PAP60mmHg 的 PPHTN 并不增加原位肝移植后的死亡率，而收缩期 PAP60mmHg 则术后 9 个月死亡率高达 42%且生活质量普遍较差 26。因此， PPHTN 患者必须经过认真筛选以决定是否行肝移植手术。 轻中度 PPHTN 对肝移植无明显影响，肝移植治疗效果较好。肝硬化患者由于心输出量 过多而导致 PPHTN，移植术后可望得到纠正27。中重度 PPHTN 可明显增加肝移植 围手术期死亡率，且移植后血流动力学亦难以恢复正常。对于这些患者，肝移植术后应用 依前列醇等血管扩张剂可

17、改善治疗效果18，19。重度 PPTN 一般认为是肝移植的禁忌 证。随着肝移植的发展，对于血管扩张剂有效的 PPHTN 患者，如果治疗后血流动力学改 善，符合肝移植的治疗标准，也可以行肝移植，效果肯定28。对于重度的难治性 PPHTN，经过严格筛选，也可考虑行肝肺联合移植甚或心肺肝联合移植手术，目前已有成 功报道29。 参 考 文 献 1The international pulmonary hypertension study (IPPHS)J. Chest,1994,105:3741. 2Mandell MS,Grove BM.Pulmonary hypertension in chron

18、ic liver diseaseJ. Clin Chest Med,1996,17:1733. 3Mantz FA,Craig E.Portal axis thrombosis with spontaneous portacaval shunt and resultant cor pulmonateJ.Arch Pathol Lab Med,1951,52:9197. 4Rich S.Executive summary from the world symposium on primary pulmonary hypertensionR.Evian,France.Cosponsored by

19、the World Health Organization,September 610,1998. 5Hadengue A,Benhayoun MK,Lebrec D,et al.Pulmonary hypertension complication portal hypertension:prevalence and relation to splanchnic hemodynamicJ.Gastroenterology,1991,100:520528. 6Benjaminov FS,Prentice M,sniderman KW,et al.Portopulmonary hypertens

20、ion in decompensated cirrhosis with refractory ascitesJ.Gut,2003,52:13551362. 7Auletta M,Oliviero U,Iasiuolo L,et al.Pulmonary hypertension associated with liver cirrhosis:an echocardiographic studyJ.Angiology,2000,51:10131320. 8Krowka MJ,Edwards WD.A spectrum of pulmonary vascular pathology in port

21、opulmonary hypertensionJ.Liver Transpl,2000,6:241242. 9Budhiraja R,Hassoun PM.Portopulmonary hypertension:a tale of two circulationsJ .Chest,2003,123:562576. 10Hoeper MM,Krowka MJ,Strassburg CP.Portopulmonary hypertension and hepatopulmonary syndromeJ.Lancet,2004,363:14611468. 11Tuder RM,Cool CD,Yea

22、ger M,et al.The pathobiology of pulmonary hypertension:endotheliumJ.Clin Chest Med,2001,22:405418. 12Welsh CH,Hassell KL,Badesch DB,et al.Coagulation and fibrnolytic profiles in patients with severe pulmonary hypertensionJ.Chest,1996,110:710717. 13Herve P,Lebrec D,Brenot F,et al.Pulmonary vascular d

23、isorders in portal hypertensionJ.Eur Respir J,1998,11:11531166. 14Robalino BD,Moodie DS.Association between primary pulmonary hypertension and portopulmonary hypertension:analysis of its pathophysiolosy and clinical,laboratory and hemodynamic manifestationsJ.J Am Coll Cardiol,1991,17:492498. 15Krowk

24、a MJ,Mandell SM,Ramsay MA,et al.Hepatopulmonary syndrome and portopulmonary hypertension:a report of the multicenter liver transplant databaseJ. Liver Transpl,2004,10(2):174182. 16Kim WR,Krowka MJ,Plevak DJ,et al.Accuracy of Doppler echocardiography in the assessment of pulmonary hypertension in liv

25、er transplant candidatesJ.Liver Transpl,2000,6:453458. 17Torregrosa M,Genesca J,Gonzalez A,et al.Role of Doppler echocardiography in the assessment of portopulmonary hypertension in liver transplant candidatesJ. Transplantation,2001,71:572574. 18Kuo PC,Johnson LB,Plotkin JS,et al.Continuous intraven

26、ous infusion of epoprostenol for the treatment of portopulmonary hypertensionJ. Transplantation,1997,63:604606. 19Tan HP,Markowitz JS,Montgomery RA,et al.Liver transplantation in patients with severe portopulmonary hypertension treated with preoperative chronic intravenous epoprostenolJ.Li ver Trans

27、plant,2001,7:745749. 20Swanson KL,McGoon MD,Krowka MJ.Survival in patients with portopulmonary hypertensionJ.Am J Respir Crit Care Med,2003,157:A693. 21Hoeper MM,Halank M,Marx C,et al.Bosentan therapy for portopulmonary hypertensionJ.Eur Respir J,2005,25(3):502508. 22Barst RJ,Rich S,Widlitz A,et al.

28、Clinical efficacy of sitaxsentan,an endothelina receptor antagonist,in patients with pulmonary arterial hypertension:openlabel pilot studyJ.Chest,2002,121:18601868. 23Channick RN,Sitbon O,Barst RJ,et al.Endothelin receptor antagonists in pulmonary arterial hypertensionJ.J Am Coll Cardiol,2004,43:62S

29、67S. 24Findlay JY,Harrison BA,Plevak DJ,et al.Inhaled nitricoxide reduces pulmonary artery pressure in portopulmonary hypertensionJ.Liver Transplant Surg,1999,5:381387. 25Krowka MJ,Pleak DJ,Findlay JY,et al.Pulmonary hemodynamics and perioperative cardiopulmonaryrelated mortality in patients with po

30、rtopulmonary hypertension undergoing liver transplantationJ.Liver Transpl,2000,6:443450. 26Ramsay MA,Simpson BR,Nguyen AT,et al.Severe pulmonary hypertension in liver transplantat candidatesJ.Liver Transpl Surg,1997,3:494500. 27Schott R,Chaouat A,Launoy A,et al.Improvement of pulmonary hypertension

31、after liver transplantationJ .Chest,1999,115:17481749. 28Molmenti EP,Ramsay M,Ramsay K,et al.Epoprostenol and nitric oxide therapy for severe pulmonary hypertension in liver transplantationJ.Transpl Proc,2001,33:1332. 29Pirenne J,Verleden G,Nevens F,et al.Combined liver and (heart) lung transplantation in liver transplant candidates with refractory portopulmonary hypertensionJ.Transplantation,2002,73:140142.