免疫性血小板减少症.doc

1、特发性血小板减少性紫癜(别名：免疫性血小板减少性紫癜，原发性血 小板减少性紫癜) 特发性血小板减少性紫癜是由什么原因引起的？ (一)发病原因 多数 ITP 患者的病因未明。急性患者发病前 1 周常有上呼吸道感染等诱发因素，如病毒、细菌感染 或预防接种史。而慢性 ITP 患者常起病隐匿、病因不清，但并发病毒或细菌感染时血小板减少和出血症状 加重。约 80%病儿在发病前 3 周左右有病毒感染史，多为上呼吸道感染，还有约 20%病人的先驱病是 风疹、麻疹、水痘、腮腺炎、传染性单核细胞增多症、肝炎、巨细胞包涵体病等疾病。约 1%病例因注射 活疫苗后发病。 目前认为病毒感染引起 ITP 不是由于病毒的直

2、接作用而是有免疫机制参与;因为常在病毒感染后 23 周发病，且患者血清中大多数存在血小板表面包被抗体(PAIgG) 增加，引起血小板被吞噬细胞所破 坏。急性型比慢性型抗体量更高，血小板破坏更多。有的病人同时发生血小板减少性紫癜和自身免疫性溶 血;新生儿患者均半数母亲患有同样疾病; 这些现象都支持 ITP 是免疫性疾病。 (二)发病机制 关于 ITP 的发病机制目前仍未完全阐明，但通过对患者血小板相关抗体的研究证实本病是一组与自身 免疫有关的疾病。 1.关于抗血小板抗体 抗血小板抗体检测对 ITP 的诊断和治疗价值还存在争议，但毫无疑问自身抗体 的产生在 ITP 的发病机制中占重要地位。 (1)

3、抗血小板抗体的检测： 1975 年 Dixon 和 Rosse 首次直接用定量方法检测了 ITP 患者血小板表 面的免疫球蛋白，称之为血小板相关抗体(PAIgG)，发现 PAIgG 和血小板计数之间呈负相关关系。此后， 随着方法学的改进，RIA、ELISA 等方法相继问世，测得正常人 PAIgG/106 血小板的浓度为 111ng ，而 ITP 患者血小板 PAIgG 含量为正常人的 413 倍以上。尽管方法各异、各家报道的结果 不尽相同，但都证明大多数 ITP 患者(78.6%100%)的 PAIgG 水平明显高于正常人群，PAIgG 的数 量与血小板计数呈负相关、也与血小板寿命呈负相关;P

4、AIgG 水平能够反映临床征象、与疾病的严重程度 相关，当治疗有效时随着血小板数量上升，PAIgG 下降或降至正常。 此后进一步研究发现，细菌性败血症、活动性系统性红斑狼疮(SLE)、传染性单核细胞增多症合并血 小板减少、Graves 病、桥本甲状腺炎、淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病等疾病的 PAIgG 水平可能都会 升高，认为 PAIgG 并非是 ITP 的特异性相关抗体、对 PAIgG 的解释应持谨慎态度。1983 年 Lo Bugli 等应用 125I 标记单克隆抗体抗人 IgG 测定 PAIgG，发现正常对照血小板表面 PAIgG 为(16979) IgG 分子;ITP 患者血小板表面

5、PAIgG 为 79013095 IgG 分子;非免疫性血小板减少患者血小板表面 的 PAIgG 为(246156) IgG 分子。这一资料提示，尽管 PAIgG 升高不是 ITP 诊断的特异性指标，但 在 ITP 的诊断中仍有重要参考价值，结合临床征象、血小板减少、PAIgG 升高，若能除外其他继发性疾 患(如 SLE、甲状腺疾患、淋巴细胞增殖疾患及感染等) ，应高度怀疑 ITP 的可能性;若 PAIgG 阴性，则 很可能不是 ITP。 (2)血小板相关抗体的类型：随着对 ITP 的深入研究，发现并非所有 ITP 的血小板减少都由 PAIgG 介导，可能还存在其他影响血小板减少的因素，如 P

6、AIgM、PAIgA 和 PAC3。PAIgM 有较高的结合价和 凝聚能力，1 分子 IgM 即可激活补体、促使血小板破坏。有报道 PAIgM 水平与血小板计数的相关性最强， PAIgM 在 ITP 的发病机制中可能占有主导地位。还有报道患者仅有 PAC3 增高而 PAIgG 不增高者，提 示在无血小板相关抗体存在时，补体能单独破坏血小板。但许多患者血小板表面相关抗体属于 PAIgG， 多数情况下 PAIgG 单独存在、约占 70%，也有 PAIgG 和 PAIgM 和(或)PAIgA 并存者，少数患者、尤 其急性 ITP 时单独存在 PAIgM 抗体。在 IgG 抗体的亚型中以 IgG1 最

7、多见，IgG1 常与 IgG3、IgG4 并存，与 IgG2 并存者较少见。 (3)抗血小板抗体产生及血小板破坏的部位：已知 PAIgG 主要产生于脾脏，其他淋巴组织和骨髓也 可能是产生 PAIgG 的重要场所。目前认为 ITP、血小板破坏的主要器官是在脾脏、肝脏和骨髓，其中脾 脏最为重要。正常脾脏含有大量巨噬细胞、阻留了人体 1/3 以上的血小板。ITP 患者脾脏中 IgG 的含量 是正常对照的 535 倍，抗血小板抗体与相关抗原结合后被脾脏巨噬细胞吞噬和破坏增加。大多数 ITP 患者进行脾切除术后血小板计数立即升高也说明脾脏在 ITP 的发病机制中起着中心作用。而有些患者脾切 除后 ITP

8、 仍然复发、PAIgG 明显增高，则可能与淋巴组织和骨髓仍能产生抗血小板抗体、并成为血小板 的主要破坏场所有关。 2.关于血小板相关抗原 多数学者认为 ITP 是机体对自身血小板相关抗原发生免疫反应所引起的血小 板减少，但血小板相关抗原的实质至今尚无定论。1982 年 Van Leenwen 报道某些 ITP 患者的自身抗体 是针对血小板膜糖蛋白b/a(Gpb/a) 分子的抗原决定簇。以后又发现在某些 ITP 患者血小板上 GPb/复合物也是自身抗体的靶抗原。提示 ITP 是由不同的相关抗原决定簇引起的一组自身免疫病， 能与抗体相合的膜抗原部位相当广泛，故 ITP 患者的血小板自身抗原主要有

9、GPb/a、GPb/，尚 有未完全阐明的其他抗原类型。 3.血小板破坏的机制 ITP 患者的血小板生成率可以是减少、正常或增加，平均血小板生成率接近于 正常。但 ITP 患者血小板在血管内的平均寿命缩短(仅为 2.9 天，正常平均为 8.0 天) ，主要是由于血小 板的破坏增加。通常情况下 ITP 患者的骨髓巨核细胞数量正常或增加，巨核细胞数量增加可能与血小板破 坏增加而引起巨核细胞代偿性增生有关。由于抗血小板抗体同时作用于巨核细胞或其祖细胞、也可能造成 血小板不能生成。 (1)慢性 ITP 的血小板破坏机制：慢性 ITP 的血小板破坏是由于血小板抗体与其相关抗原结合后引起 的：PAIg 通过

10、 Fab 段与血小板特异抗原相结合，其暴露的 Fc 段可与单核巨噬细胞系统的巨噬细胞的 Fc 受体相结合，致使血小板被吞噬破坏。巨核细胞上也有相关抗原，因而其生成血小板的功能也受到损害。 当血小板表面 IgG 抗体较多时可形成 IgG 二聚体，从而激活补体 C1q，随之补体系统各成分相继被激活， C3 裂解产物 C3b 附着于血小板表面、并与巨噬细胞的 C3b 受体结合，也导致血小板被吞噬。血小板的 破坏与巨噬细胞的活性水平也有关系。例如，当病毒感染时，巨噬细胞上的 Fc 或 C3b 受体数量增加、亲 和力可升高，使血小板更易被破坏。这可以解释临床上常见的一种现象，即 ITP 患者在病毒感染时

11、往往病 情加重。 (2)急性 ITP 的血小板破坏机制：急性 ITP 多见于儿童，常与病毒感染有关。急性型是病毒感染后的 一种天然免疫防卫反应引起的免疫复合物病，其血小板被破坏的机制有： 病毒感染可直接损伤巨核细胞和血小板：也可致血小板膜抗原性改变，诱导产生自身抗体。 通过单核巨噬系统扣押和破坏血小板：A.体内形成免疫复合物(IC)：抗病毒抗体与血小板吸附的病 毒结合，也可由抗体与循环中非血小板抗原结合、然后再与血小板膜上的 Fc 受体结合。结合并清除循环 中的免疫复合物本是正常单核巨噬系统的功能，但却导致血小板减少;B.在急性 ITP 患者中也存在抗血小 板自身抗体，除有 GPb/a 和 G

12、Pb/自身抗体外，还可能有 GPV 自身抗体。 4.ITP 的出血机制 (1)慢性 ITP 的出血机制： 血小板相关抗体引起血小板破坏增加是主要的出血原因。 抗体固定在血小板相关抗原上引起血小板功能异常。 抗体还可损伤毛细血管内皮细胞，引起通透性增加而出血。 (2)急性 ITP 的出血机制： 结合免疫复合物的血小板同时被巨噬细胞吞噬、破坏而减少。 吞噬过程中释放大量蛋白酶使毛细血管通透性增高。 (3)免疫复合物可固定补体，C3 和 C5 的裂解可引起组胺释放、导致血管通透性变化而出血。 5.ITP 与细胞介导免疫 正常情况下机体的 T 细胞亚群精确地调节体液免疫和细胞介导免疫反应。目 前认为

13、ITP 是由于血小板发生自身免疫而遭破坏，而自身抗体的产生意味着机体存在免疫调节缺陷。文献 报道 ITP 患者约有 35%T4(Th)增加而 T8(Ts)减少、而且有 OKT4 8 双标志细胞的增加，OKT4 8 细 胞增加与血小板计数呈明显负相关，提示在 ITP 患者存在 T 细胞分化异常，使得对 B 淋巴细胞产生抗体 的抑制功能减弱。Ware 等的研究显示，在儿童 ITP 患者存在有 - T 淋巴细胞增多并且与患者血小板减 少有显著相关性。他们认为，尽管抗血小板抗体由自身激活的 B 淋巴细胞产生，但 T 淋巴细胞在 ITP 的 自身免疫过程中也起着重要作用，TCR- T 淋巴细胞在一些儿童

14、 ITP 的发病机制中可能起重要作用。国 内张氏等的研究结果显示 HLA-DRw9 和 HLA-DQw3 抗原和 T4 细胞在 ITP 的免疫应答中起重要作用。 6.ITP 与其他免疫介导的疾病 ITP 属自身免疫性疾病，有时伴随有其他自身免疫性疾病或发生于其 他自身免疫性疾病之前或之后。 ITP 伴发免疫性溶血性贫血称为 Evans 综合征，可以是原发性或继发性，临床上除有血小板减少引 起的出血症状外，尚有黄疸、贫血等征象，Coombs 试验常阳性，ANA 阳性率也相当高。 有作者统计，大约 1/3 的 SLE 患者存在有 ITP。Macchi 等测定 SLE 和抗磷脂综合征(APS)患者的

15、 PAIg(抗 GPb/ a，GPb/ ，GP a/a 和 GP) ，发现伴有血小板减少的 SLE 患者中 60%存在 抗血小板 GPb/a、GP b/ 或 GP抗体;伴有血小板减少的 APS 患者中 70%存在抗血小板 GPb/ a 和/ 或 GPb/抗体; 而不伴有血小板减少的 SLE 和 APS 患者中仅有小于 10%患者存在抗 GPb/ a 或 GP抗体。此结果表明在 SLE 和 APS 的血小板减少中，抗血小板膜糖蛋白抗体同样起着 重要作用。而有些最初诊断为 ITP 的患者，在若干年后也可能发展为典型的 SLE 或 APS 等自身免疫性疾 病，因此 ITP 有时是 SLE 或 APS

16、 等自身免疫性疾病的早期表现，应密切随访。例如，Reyhar, 等分析 82 例 ITP 患者，发现抗磷脂抗体(APA，包括 LA 或 ACAs)阳性者达 31 例(37.8%) ，3 年后其中有 12 例发展为典型的抗磷脂综合征。 ITP 还可与其他免疫病同时或先后发生，如类风湿关节炎、硬皮病、结节性动脉炎、舍格伦综合征 (干燥综合征， SS)、重症肌无力 、原发性胆汁性肝硬化、溃疡性结肠炎、自身免疫性甲状腺疾病(甲亢、 桥本病)等 。另外，有时也与血液系统肿瘤如慢性淋巴细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、B 细胞淋巴瘤等同时 存在。Portielje 对 152 例成人 ITP 的随诊显示，2 年后

17、有 12 例患者发展为其他疾病，其中 6 例 SLE 或 盘状红斑狼疮、1 例类风湿性关节炎、1 例肺癌、2 例慢性结肠炎、 1 例非霍奇金淋巴瘤、1 例不明原因 的浆膜炎和肾炎。 既然我们知道了病因，那特发性血小板减少性紫癜怎么预防？ 特发性血小板减少性紫癜可以并发哪些疾病？ 1、缺铁性贫血：常见青年妇女月经过多者。 2、内脏出血：包括消化道、泌尿道、子宫出血，一般内脏出血情况少见，一旦发生出血，严重者能 引起失血性休克，颅内出血者更少见，但为死亡的主要原因。急性 ITP 患者并发颅内出血者有 3%4%、因颅内出血死亡者占 1%。 特发性血小板减少性紫癜吃什么好？ 食疗方：( 资料仅参考，具

18、体请询问医生) (1)花生：每日吃 1201809 带衣花生，或用花生衣 309，红枣 10 枚，水煎服，每日 1 剂，57 日为三个疗程。本方有促使血小板升高的作用。 (2)大枣粥：大枣 1 元，粳米 100 克。共煮粥，每日早晚服用，久服效佳。本方有益气养血之功。 (3)二鲜饮：鲜茅根 1509(切碎)，鲜藕 20()(切片)。煮对常饮，每日 45 次。本方有凉血养阴， 消瘀止血之功。 (4)藕柏饮：生藕节 500 克，侧柏叶。捣烂取汁，加温开水服用，每日 34 次。本方有凉血化瘀， 收敛止血之功。 (5)黄花鱼膘： 1209，加水文火炖 1 日，时时搅拌至溶化，全料分作 4 口量，每日分

19、 2 次服，服时 需再加热。本方有调补气血之功。 (6)刺地菜饮：鲜刺儿菜适量捣汁，和人少许黄酒，每次 1 小杯，且日 23 次。本方有凉血止血之 功效。 (7)大枣 4 份，藕节 1 份，将藕节水煮至粘胶状，再加入大枣同煮，每日吃适量大枣。 (8)赤小豆花生汤：赤小豆 50 克，带衣花生仁 30 已冰糖 20 克加水适量，隔水炖至熟烂，吃渣喝汤。 (9)猪皮 50 克，带衣花生 30 克，将猪皮切成小块和带皮花生一同放入铁锅中，加水适量，文火煎煮。 汤计较稠，疗效越好。分作 2 次趁热食用，可加红糖少许调味，四周为 1 个疗程。此方适用于血小板减 少性紫癜。 (10)红枣龟胶冻：生地黄、麦门

20、冬、阿胶、龟甲胶、冰糖各 50 克，红枣见贴。先将生地黄、麦门冬、 红枣加水煮取浓汁，弃药渣留红枣另食。将阿胶、龟甲胶加水 100 毫升，隔水蒸化。倾入药汁加冰糖 50 克，黄酒 20 毫升，慢火收膏。每次服 20 毫升，每日 3 次。此膏对阴虚劳热型血小板减少性紫癜，服 2 剂(2 天)可见显效。肠胃虚寒泄泻，外感寒热未清者不宜用。 患者吃什么好? 患者立多食补气养血，滋阴清火，清热凉血的中草药和食物。急性或是由外邪发斑，此时血热妄行， 以实证为主，治宜滋阴清火、凉血止血。慢性期则属内伤发斑，如脾虚不能统血，阴虚火旺，血随火动， 以虚证为主，宜以补气血，滋阴清火以止血。病人可多食花生(连衣)

21、、红枣、核桃、桂圆、扁豆、茄子、 马兰头、丝瓜、番茄、芝麻、绿豆、米仁、莲子、藕，茨菇、豆腐、豆腐衣、荸荠、芦笋、竹笋、磨菇等 食物。 1.饮食宜软而细。如有消化道出血，应给予半流质或流质饮食，宜凉不宜热。 2.脾虚可稍多进肉、蛋、禽等滋补品，但亦要注意不要过于温补。 3.有热可给蔬菜水果、绿豆汤、莲子粥。 患者不适宜吃什么? 部分病例对鱼、虾、海鲜、禽、肉、蛋等过敏者则忌之，但并不是所有患者如此，可吃少量试探.若 无增重病情情况时仍可取食，油腻、生冷。烟、酒及辛辣等食物应忌食。 除了食疗保健，日常我们如何护理？ 血小板相关免疫球蛋白（PAIgG、PAIgA、PAIgM ） 血小板相关免疫球蛋

22、白，又称血小板相关 抗体，是病人体内的自身抗血小板抗体，包括 PAIgG、PAIgA、PAIgM。 出血时间 在一定条件下，人为刺破皮肤毛细血管后，从血液自然流出到自然停止所需的时间， 称为出血时间(bleeding time，BT) 。BT 测定受血小板的数量和质量、毛细血管结构和功能以 及血小板与毛细血管之间相互作用的影响，而受血液凝固因子含量及活性作用影响较小。BT 测 定方法有 Duke 法和 Ivy 法，目前推荐使用标准化出血时间测定器法 (template bleeding time，TBT) 。 尿沉渣 尿沉渣检查是指用显微镜对离心后尿液的沉渣物（尿中有形成分）进行检查，是尿液干

23、 化学分析仪不能替代的。尿沉渣检查对泌尿系统疾病诊断十分重要。 血小板计数（PLT） 血小板计数，指单位体积血液中所含的血小板数目。血小板是血液中最小 的细胞，可保护毛细血管的完整性。有效的血小板质量和数量在集体正常止血过程中发挥着重要 作用。血小板止血兼有机械性的堵塞伤口和生物化学性的粘附聚合作用。 特发性血小板减少性紫癜应该做哪些检查？ 1.血象 出血不重者多无红、白细胞的改变，偶见异常淋巴细胞，提示由于病毒感染所致。急性出血 时期或反复多次出血之后，红细胞及血红蛋白常减少，白细胞增高，网织红细胞于大出血后可增多。周围 血中最主要的是改变是血小板减少至 100109L 以下，出血轻重与血小

24、板高低成正比，血小板 50109L 时可见自发出血，20109L 时出血明显，1.110-12g 的病例用激素 治疗无效，而每个血小板 PAIgG 量为(0.51.0)10-12g 的病例激素疗效好。切脾前如果 PAIgG 极高 亦预示手术效果不好。如激素治疗或切脾手术后 PAIgG 恢复正常则预后好。如 PAIgG 持续增高则提示 治疗无效。 此外还可测血清中血小板抗体，约 54%57%病人血清中抗体增设。但血清中游离的血小板抗体与 血小板表面 IgG 的阳性率并不平行。 4.血小板寿命缩短 应用同位素 51Cr 或 111In 标记血小板输给 ITP 病人：进行测定，病人血小板寿 命明显缩

25、短，甚至只有几小时(1 6 小时，正常为 810 天)。应用同伴素体表计数法还可测出血小板阻 留和破坏部位( 脾、肝、肺、骨髓) 。应用血小板粘附与聚集试验等对慢性 ITP 病人有时可测出血小板功能 异常。 5.出凝血检查 出血时间延长，毛细血管脆性试验阳性，血块回缩不良，凝血酶原消耗不良，血小板 聚集功能及黏附功能低下。 6.用放射性核素标记血小板方法测定 血小板寿命明显缩短，此项检查对 ITP 的诊断具有特异性，但 由于目前尚缺乏简单易行的检测方法，还不能在临床上广泛应用。 根据病情，临床表现、症状、体征选择 B 超、X 线、CT、MRI、肝肾功能检查。 做完检查确诊之后，我们又该如何治疗

26、？ 特发性血小板减少性紫癜容易与哪些疾病混淆？ 临床常需与以下疾病鉴别： (1)再生障碍性贫血：表现为发热、贫血、出血三大症状，肝、脾、淋巴结不大，与特发性血小板减 少性紫癜伴有贫血者相似，但一般贫血较重，白细胞总数及中性粒细胞多减少，网织红细胞不高。骨髓红、 粒系统生血功能减低，巨核细胞减少或极难查见。 (2)急性白血病： ITP 特别需与白细胞不增高的白血病鉴别，通过血涂片中可见各期幼稚白细胞及骨 髓检查即可确诊。 (3)过敏性紫癜：为对称性出血斑丘疹，以下肢为多见，血小板不少，一般易于鉴别。 (4)红斑性狼疮：早期可表现为血小板减少性紫癜，有怀疑时应检查抗核抗体及狼疮细胞(LEC)可助

27、鉴别。 (5)Wiskortt-Aldrich 综合征：除出血及血小板减少外，合并全身广泛湿疹并易于感染，血小板粘附 性减低，对 ADP、肾上腺素及胶原不发生凝集反应。属性顾隐性遗传性疾病，男婴发病，多于 1 岁内死 亡。 (6)Evans 综合征：特点是同时发生自身免疫性血小板减少和溶血性贫血，Coombs 试验阳性，病 情多严重，多数病人经激素或脾切除治疗有效。 (7)血栓性血小板减少性紫癜，见于任何年龄，基本病理改变为嗜酸性物栓塞小动脉，以前认为是血 小板栓塞，后经荧光抗体检查证实为纤维蛋白栓塞。这种血管损害可发生在各个器官。临床上表现为血小 板减少性出血和溶血性贫血，肝脾肿大，溶血较急

28、者可发热，并有腹痛、恶心、腹泻甚至出现昏迷、惊厥 及其他神经系症状。网织红细胞增加，周围血象中出现有核红细胞。血清抗人球蛋白试验一般阴性。可显 示肾功能不良，如血尿、蛋白尿、氮质血症、酸中毒。预后严重，肾上腺皮质激素仅有暂时组合缓合作用。 (8)继发性血小板减少性紫癜：严重细菌感染和病毒血症均可引起血小板减少。各种脾肿大疾病、骨 髓受侵犯疾病、化学和药物过敏和中毒(药物可直接破坏血小板或抑制其功能，或与血浆成分合并，形成 抗原复合物，继而产生抗体，再由抗原抗体发生过敏反应，破坏血小板。过敏反应开始时可见寒战、发热、 头痛及呕吐等) 、溶血性贫血均可伴有血小板减少，应仔细检查，找出病因，以与特发

29、性血小板减少性紫 癜鉴别。 (9)假性血小板减少 可见于正常人或其他患者，发生率 0.09%0.21%，患者无任何临床出血征象。 最常见于 EDTA 抗凝剂引起血小板的体外聚集( 血小板之间、血小板与白细胞之间) ，导致细胞计数仪的错 误识别。引起假性血小板减少的机制是这些个体血浆中存在一种 EDTA 依赖性凝集素(通常为 IgG)，在 体外抗凝情况下能够识别血小板表面抗原(如 GPb/a)和(或) 中性粒细胞 Fc受体，引起血小板-血 小板或血小板- 中性粒细胞的聚集。对于那些临床不易解释的血小板减少患者，应该以枸橼酸抗凝血在显 微镜下或用血细胞自动计数仪核实血小板数量。 (10)慢性肝病等

30、伴有脾功能亢进 患者有肝脏疾病表现、脾脏肿大等可资鉴别。 (11)骨髓增生异常综合征 (MDS) 有些 MDS-RA 患者早期仅以血小板减少为主要表现，需与 ITP 鉴 别。骨髓检查发现多系造血细胞的病态造血是主要鉴别点。 (12)慢性 DIC 患者常存在有某种基础疾病，除了血小板减少外、还会有一些 DIC 实验室检查 (aPTT、PT、纤维蛋白原、D-Dimer 等)的异常，不难与 ITP 鉴别。 (13)药物诱发的血小板减少症 如肝素、喹尼丁、解热镇痛药等有时引起急性血小板减少，也常常是 由于免疫机制参与。通过仔细询问用药史和停药后血小板一般能够较快回升，可与 ITP 鉴别。 关于急性和慢性 ITP 的鉴别见表 1。