1、右旋布洛芬注射液临床试验研究立项书 一、立项意义 非甾体抗炎药(NSAIDs)具有较好的消炎解热镇痛作用，被广泛地用于治疗 关节炎(特别是 RA、OA)和各种炎症引起的疼痛。而作为非甾体抗炎药中的代 表药物之一 布洛芬最早是 1968 年在英国上市，由于解热镇痛方面的疗效显 著，尤其适用于儿童，是世界卫生组织推荐的儿童首选退烧药，而且毒性低， 优于阿司匹林和扑热息痛，因而市场迅速扩大。由于布洛芬较好的疗效和具有 较少的不良反应，美国、英国相继批准将其同处方药转为非处方药。到 20 世纪 90 年代初，世界市场布洛芬制剂的销售额已突破 10 亿美元大关，是最早突破 10 亿美元的解热镇痛药产品。
2、 布洛芬良好的解热镇痛效果带动了众多剂型的开发上市，目前除了注射剂 之外，均为口服剂型和局部给药剂型，有片剂、胶囊、干混悬剂、颗粒剂、滴 剂、泡腾片、口崩片以及软膏、凝胶、搽剂。布洛芬注射剂如果能够开发上市， 将是众多疼痛和发热患者的福音，国外多项大型临床试验均显示了布洛芬注射 液在治疗轻中度疼痛、甚至是重度疼痛以及解热方面的优良效果。布洛芬静脉 注射液主要为不能口服的住院患者解除疼痛和退热。目前市售减轻疼痛的注射 剂仅有阿片类药物吗啡和哌替啶和非甾体消炎药酮咯芬。阿片类药物会造成镇 静、恶心、呕吐、认知损伤和抑制呼吸。酮咯芬有增加出血的危险，胃肠道和 肾并发症。尽管出现这些不良反应，美国治疗
3、疼痛的注射剂市场 2008 年仍达约 6.79 亿单元。 药物的溶解度对其在体外的溶出和体内的吸收至关重要，布洛芬为芳基烷 酸类化合物，几乎不溶于水。目前临床上右旋布洛芬片剂、胶囊、分散片、口 服混悬剂等普通制剂与其它非甾体抗炎药一样存在溶解度小、吸收慢、生物利 用度低以及起效相对较慢等缺点，而且对老人和不能吞服固体制剂的患者带来 不便。而布洛芬注射液则能解决这些问题。研究发现，布洛芬的药理活性主要 来自右旋体，与等剂量布洛芬消旋体相比具有更高的疗效，较小剂量就可达到 治疗作用，因此右旋布洛芬注射液的研发具有重要的意义。 2007 年 5 月 Cumberland 公司向美国 FDA 递交了右
4、旋布洛芬注射液的 NDA 申请并获得优先审评，2009 年 6 月右旋布洛芬注射液在美国获得 FDA 的 上市许可，9 月上市，商品名为 Caldolor，这是布洛芬的首个注射制剂。 Cumberland 公司随后在其他地区和国家对外授权。FDA 官员说道：“注射型布 洛芬与其它非甾体抗炎药注射剂是一种有前景的疼痛治疗药。但是现在大多数 此类药物都为口服药物。布洛芬注射剂可用于减轻那些不能使用口服产品患者 的疼痛与发热症状。 ” 2010 年 8 月 Phebra Pry 公司向澳大利亚 TGA 提出 NDA 申请，2012 年 2 月 澳大利亚批准上市，用于术后镇痛和退热。2010 年 4
5、月 DB Pharm 公司向韩国 FDA 提出 NDA 申请，2011 年 3 月韩国批准上市，商品名 Amelior。加拿大的 Alveda Pharma 公司 2011 年 8 月在加拿大申请 NDA，2011 年 12 月批准上市。 临床研究显示，右旋布洛芬静脉注射液对 1400 例住院患者减轻疼痛和退热 安全有效。在期临床研究中，使用 Caldolor 患者显著减轻术后首个 24 小时疼 痛的强度，同时也显著减少他们使用的 mafei 量。临床研究包括病危和非病危 发热患者较安慰剂显著降低体温。在这些临床研究中，布洛芬静脉注射液未出 现严重不良反应。 由上可知，将右旋布洛芬注射液引入国
6、内市场很有必要。但是，因为右旋 布洛芬在水中几乎不溶，仅在碱性介质中易溶，此外，布洛芬在碱性介质中不 稳定，其特异性杂质 4-异丁基乙酮增加很快。美国专利 US6727286 公开了一种 布洛芬注射液，该注射液由布洛芬和精氨酸组成，两者摩尔比为 1:1，采用此 方法制成的右旋布洛芬制剂中杂质 4-异丁基乙酮 6 个月以上增长 0.5%以上。因 此寻找一种既能增加右旋布洛芬溶解度，又保持右旋布洛芬不降解的方法迫在 眉睫。 二、研究目标 本项目致力于提供一种安全稳定的右旋布洛芬注射液及其制备方法，为不 能口服的患者解除疼痛和退热，并且避开药物首过效应和胃肠道反应，实现见 效快，稳定性好等优点。 三
7、、研制思路 鉴于右旋布洛芬溶解性的问题，本项目旨在通过加入助溶剂来增加右旋布 洛芬的溶剂性，考虑到对右旋布洛芬的影响、辅料的检测及检测方法的成熟度， 因此选用比较常见的助溶剂葡甲胺，能够显著改善右旋布洛芬的溶解性。考虑 到注射液的 pH 以及在碱性环境中右旋布洛芬的稳定性，最后采用枸橼酸与枸橼 酸三作为缓冲体系，使 pH 维持在 5.0-7.0.最后得到质量比为右旋布洛芬:葡甲 胺:枸橼酸:枸橼酸钠:注射用水=2:4:2:1:40 的右旋布洛芬注射液，配置过程如 下：将计划量的右旋布洛芬、葡甲胺、枸橼酸、枸橼酸三钠溶于适量注射用水 中，随后将注射用水补加至计划量，随后将溶液以 0.22um 滤
8、膜过滤，精滤后灌 封于安瓿中，121湿热灭菌 10min，就得到右旋布洛芬注射液。 四、可行性分析 针对该注射液的放大效应及长期稳定性，我们设计了如下了实验： 实验 1 处方： 右旋布洛芬 200g 葡甲胺 400g 枸橼酸 200g 枸橼酸三钠 100g 注射用水 4000ml 制备工艺：将右旋布洛芬 200g、葡 甲胺 400g、枸橼酸 200g、枸橼酸钠 100g 溶于注射用水中，补加注射用水至 4000ml；将上述溶液 用 0.22um 滤膜过滤，精滤后灌封于安瓿中，121湿热灭菌 10min，得到右旋 布洛芬注射液。 实验 2 处方： 右旋布洛芬 400g 葡甲胺 800g 枸橼酸
9、400g 枸橼酸三钠 200g 注射用水 8000ml 制备工艺：将右旋布洛芬 400g、葡 甲胺 800g、枸橼酸 400g、枸橼酸钠 200g 溶于注射用水中，补加注射用水至 8000ml；将上述溶液 用 0.22um 滤膜过滤，精滤后灌封于安瓿中，121湿热灭菌 10min，得到右旋 布洛芬注射液. 随后对实验 1、2 制成的右旋布洛芬注射液进行加速 6 月稳定性测定 稳定性检测方法： 1.相关物质： 参照右旋布洛芬原料国家药品试行检测 WS-1106（X-834）-2002，用 Accurasil(5um,4.6mmID*150mm)色谱柱；以乙腈 0.02mol/L 磷酸二氢钾溶液
10、（用磷酸调 pH2.5）为流动相，流速 1ml/min；检测波长 214nm.精密取本品适 量，加流动相使溶解并稀释制成每 1ml 中约含右旋布洛芬 600ug 的溶液，滤过， 续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液 1ml，置 100ml 量筒中，用流动 相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。取对照溶液 20ul 注入液相色谱仪，调节 检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的 1020%。再精密量取供试 品溶液与对照溶液各 20ul，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留 时间的 2 倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，在与主峰相对保留时间 1.1 共制成 1000 支 共制成 10
11、00 支 倍处的杂质（4-异丁基乙酮）峰面积不得大于对照溶液峰面积的 0.3 倍（0.3%） ； 单个杂质峰面积应不得大于对照溶液峰面积的 0.3 倍（0.3%） ，各杂质峰面积的 总和不得大于对照溶液的峰面积（1.0%） 。 2.左旋体： 参照高效液相色谱（中国药典 2010 年版附录 VD）试验，用 CHI- TBB(250*4.6mm,5um,Kromasil)手性柱；以正己烷 叔丁基甲醚 冰醋酸 （85：15：0.1）为流动相，流速 1.5ml/min，检测波长 220nm，理论塔板数按 右旋布洛芬计算应不低于 2000.取本品适量，精密称定，加流动相超声 10min 使溶解，制成每
12、1ml 中约含右旋布洛芬 1mg 的溶液，作为供试品溶液；精密吸 取供试品溶液 1ml，置 100ml 量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照 溶液。调节仪器灵敏度，使对照溶液主峰约为满量程的 10%，再吸取对照溶液 和供试品溶液各 20ul，分别注入高效液相色谱仪，记录色谱图，量取与主峰相 对保留时间 1.5 倍的杂质峰（左旋布洛芬）的峰面积，其峰面积不得大于对照 溶液的峰面积（1.0%） 。 最后得到结果如表 1： 表 1.右旋布洛芬注射液进行加速 6 月稳定性测定表 实验 放置时间 0 月 1 月 2 月 3 月 6 月 形状 无色澄清液体 无色澄清液体 无色澄清液体 无色澄清液体
13、无色澄清液体 pH 值 5.48 5.49 5.51 5.48 5.51 4-异丁基乙酮 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出 左旋体 0.14% 0.15% 0.14% 0.16% 0.15% 最大单杂 0.03% 0.03% 0.03% 0.04% 0.03 1 总有关物质 0.08% 0.07% 0.10% 0.08% 0.10% 形状 无色澄清液体 无色澄清液体 无色澄清液体 无色澄清液体 无色澄清液体 pH 值 5.47 5.53 5.52 5.49 5.55 4-异丁基乙酮 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出 左旋体 0.14% 0.14% 0.13% 0.15% 0.16% 最大单杂 0.03% 0.03% 0.03% 0.04% 0.03% 2 总有关物质 0.08% 0.07% 010% 0.08% 0.09% 由上可知，该右旋布洛芬注射液具有很好溶解性和稳定性，并将杂质控制 在国家标准之内，放大实验对其效果基本没有影响，很好的解决了右旋布洛芬 制备成注射液的一系列问题，而且注射液中所用到的辅料均为廉价易得，因此 这种右旋布洛芬注射液具有很好的可行性。
