帕金森病及其治疗药物.pptx

1、帕金森病及其 治疗 药物 概念 帕金森病帕金森病 （又名震颤麻痹）：是由黑质多巴胺能 神经元退行性变而引起的一种进行性的中枢神经 系统变性疾病，好发于 50岁以上的老年人。（原 发性） 帕金森综合症帕金森综合症 ：由各种病因（脑血管病、中毒、 外伤、药物等）造成的以运动迟缓为特征的综合 征，各年龄段均可发生。（继发性） 发病机制 正常时 多巴胺能神经递质与胆碱能神经递质 处于平衡 状态，共同调节运动功能。 当基底节黑质多巴胺能神经元变性后，造成黑质 -纹 状体通路多巴胺能神经功能减弱，而胆碱能神经功能 相对占优势， 平衡状态被打破，进行导致帕金森病发 生 。 临床表现 静止性震颤 肌强直 运动

2、迟缓 姿势步态异常 首发症状：震颤最多 (60%-70%)，步行障碍 (12%)、 肌强直 (10%)、运动迟缓 (10%) 1静止性震颤 拇指与食指 “ 搓丸样 ” 动作，安静时出现，随意 运动时减轻或停止，紧张时加剧，入睡后消失。 常为首发症状 (60%-70%)，一侧上肢远端 (手指 )开 始，逐渐扩展到同侧下肢及对侧肢体，下颌、 唇、舌及头部最后受累。 2.肌强直 促动肌与拮抗肌的肌张力增高，被动运动关节阻力 始终增高，似弯曲软铅管。 (铅管样强直 ) 若伴震颤，查体感觉阻力有断续停顿，似转动齿轮 (齿轮样强直 )，是肌强直与静止性震颤叠加所致。 3.运动迟缓 因肌张力增高、姿势反射障

3、碍，使起床、翻身、 步行、变换方向等运动迟缓。 常见临床表现： 小写症 （ 写字时逐渐变得困难， 越写越小 ）、 面具脸 （ 运动障碍发生在面部肌肉 时，表情呆板，眨眼减少，双眼凝视前方 ） 、 迈 步困难 、转身停止困难、流涎、吞咽困难、饮水 呛咳、走路不甩臂等。 4姿势步态异常 站 -屈曲体态 行 -步态异常 转弯 -平衡障碍 早期下肢拖曳；之后小步态、 行走 启动困 难、行走时上肢摆动消失 临床诊断标准 至少存在下列 2个症状（必须有 前 2项中一项 ）： 静止性震颤 运动迟缓 齿轮样肌强直 姿势反射障碍 综合治疗： 包括药物治疗、手术治疗、康复治疗、心理治疗及 护理等。 药物治疗为首选

4、 ，贯穿始终；手术治疗为有效补充 手段。 药物或手术治疗 只能改善症状， 不能阻止病情进展 ，也不能治愈。 治疗原则 -中国帕金森病治疗指南 2014 用药原则： 应坚持 “ 剂量滴定 ” 、 “ 以最小剂量达到满意效果 ” 需 个体化用药 ， 综合考虑疾病特点（是以震颤为主， 还是以强直少动为主）和严重程度、药物副作用、经 济能力等因素，尽可能推迟或减少药物副作用和运动 并发症。 抗帕金森病药物治疗 不能突然停药（特别是应用 左旋 多巴 ） ，以免发生 撤药恶性综合征 。 治疗原则 -中国帕金森病治疗指南 2014 帕金森病的病程分为早期和中晚期 将 Hoehn-Yahr 1-2.5级定义为

5、 早期 将 Hoehn-Yahr 3-5级定义为 中晚期 1.何时开始用药？ 一旦早期诊断， 应尽早开始治疗， 争取掌握疾病修饰时机， 对今后帕金森病的整个治疗成败起关键性作用。 疾病初期多予 单药治疗 ，也可采用优化的小剂量多种药物（ 体现多靶点）的联合应用，以达到疗效最佳，维持时间更长 ，而运动并发症发生率最低的目标。 （一）早期 PD治疗 2.早期 PD首选药物原则（ 65岁且不伴 智能减退）： 非麦角类 DR激动剂（普拉克索、罗匹尼罗、 吡贝地尔 ）； MAO-B抑制剂（司来吉兰、雷沙吉兰）； 金刚烷胺； 复方左旋多巴； COMT抑制剂（恩他卡朋、托卡朋）。 首选药物并非按照以上顺序，

6、需根据患者的具体情况选择方案 若遵照美国、欧洲的治疗指南应首选方案 、 或 ； 若患者由于经济原因不能承受高价格的药物，则可首选方案 ； 若因特殊工作之需，力求显著改善运动症状，或出现认知功能减退 ，则 可首选方案 或 ； 对于震颤明显而其他抗帕金森病药物疗效欠佳的情况下，可选用抗胆碱能 药，如苯海索。 2.早期 PD首选药物原则（ 65岁或伴有 智能减退）： 首选 复方左旋多巴，当症状的加重或疗效减退时，可添加 DR激 动剂、 MAO-B抑制剂或 COMT抑制剂 治疗。 尽量不应用抗胆碱能 药物，尤其老年男性患者，因其具有较多的副作用。 中晚期 PD治疗 临床表现复杂，有疾病本身的进展，也有

7、药物副作用或 运动并发症参与其中。 对中晚期帕金森病患者的治疗，一方面要继续力求改善 患 者的运动症状；另一方面要妥善处理一些 运动并发症（症 状波动和异动症） 和 非运动症状 。 （一）运动并发症的治疗 运动并发症包括 症状波动 和 异动症。 1.症状波动主要包括： 剂末恶化 （是指每次用药有效控制症状有效时间缩短，患者服 药后，药效高峰期时症状最轻，当药效快要减退时，症状逐渐加重 ，一直到下一次服药后，症状又减轻）； 开 -关现象 （是指帕金森病症状在突然缓解和突然加重之间转换 ，缓解时常有不自主运动，加重时全身僵硬、寸步难行）。 2.异动症（ 又称运动障碍，是指患者出现跳舞样运动，肢体不

8、受控 制而随意运动 ）包括： 剂峰异动症； 双相异动症； 肌张力障碍。 1.症状波动 -剂末恶化的处理方法： 不增加服用复方左旋多巴的每日总剂量，而适当增加每日服 药次数，减少每次服药剂量（以仍能有效改善运动症状为 前提），或适当增加每日总剂量（原有剂量不大 时 ），每 次服药剂量不变，而增加服药次数； 换用控释剂以延长左旋多巴的作用时间，更适宜在早期出现 剂末恶化，尤其 是 发生在夜间时，剂量需增加 20%-30%。 加用长半衰期的 DR激动剂，若已用 DR激动剂而疗效减 退可尝试换用另一种 DR激动剂。 1.症状波动 -剂末恶化的处理方法： 加用对纹状体产生持续性 DA能刺激的 COMT抑

9、制剂，其中恩托 卡朋为 A级证据； 加用 MAO-B抑制剂，其中雷沙吉兰为 A级证据 避免饮食（含蛋白质）对左旋多巴吸收及通过血脑屏障的影 响，宜在餐前 1h或餐后 1.5h服药，调整蛋白饮食可能有效。 2.症状波动 -开 -关现象的处理方法： 对开 -关现象的处理较为困难，可选用口服 DR激动剂 ，或可采用微泵持续输注左旋多巴甲酯（ 或乙酯 ）或 DR 激动剂（如麦角乙脲等）。 1.异动症 -剂峰异动症的处理方法： 减少每次复方左旋多巴的剂量； 若患者是单用复方左旋多巴，可适当减少剂量，同时加 用 DR激动剂，或加用 COMT抑制剂； 加用金刚烷胺（ C级证据）； 加用非典型抗精神病药如氯氮

10、平； 若使用复方左旋多巴控释剂，则应换用常释剂，避免控 释剂的累积效应。 2.异动症 -双相异动症的处理方法： （双相异动症包括剂初异动症和剂末异动症） 复方左旋多巴控释剂应换用常释剂，最好换用水溶剂，可 以有效缓解剂初异动症； 加用半衰期 长 的 DR激动剂或 加用 延长左旋多巴半衰期的 COMT抑制剂，可以缓解剂末异动症，也可能有助于改善剂初 异动症。 3.异动症 -晨起肌张力障碍的处理方法： 睡前加用复方左旋多巴控释片或长效 DR激动剂； 在起床前服用复方左旋多巴常释剂或水溶剂； 对 “ 开 ” 期肌张力障碍的处理方法同剂峰异动症 。 （二）中晚期 PD-姿势平衡障碍的治疗 姿势平衡障碍

11、 是 PD患者摔跤的最常见原因，易在变化 体位如转身、起身和弯腰时发生。 目前缺乏有效的治疗措施，调整药物剂量或添加药物偶 尔奏效。 主动调整身体重心、踏步走、大步走、听口令、听音 乐、打拍子行走等可能有益。必要时使用助行器甚至轮椅 ，做好防护。 （三）中晚期 PD-非运动症状的治疗 （ 非运动症状包括精神、自主神经功能、睡眠、感觉等障碍 ） 1. 精神障碍 精神障碍包括抑郁和（或）焦虑、幻觉、认知障碍或痴呆等 。 首先需要甄别患者的精神障碍是由 抗帕金森病药物诱发 ，还 是由 疾病本身导致 。 若为前者则需根据易诱发患者精神障碍的几率而依次逐减或 停用如下抗帕金森病药物： 抗胆碱能药、金刚烷

12、胺、 MAO-B抑 制剂、 DR激动剂 ；若采取以上措施患者症状仍存在，在不明 显加重 PD运动症状的前提下，可将 复方左旋多巴 逐步减量。 （三）中晚期 PD-非运动症状的治疗 1. 精神障碍 如果 上述 药物调整效果不理想，则提示患者的精神障碍可能为 疾病本身导致，就要考虑对症用药 。 对症治疗： 对于认知障碍和痴呆：胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐等 ； 对于幻觉和谵妄：选用氯氮平； 对于抑郁：可应用选择性 SSRI，也可加用 DR激动剂； 对于易激惹状态：可选用地西泮、劳拉西泮。 （三）中晚期 PD-非运动症状的治疗 2.自主神经功能障碍 （ 自主神经功能障碍包括便秘、泌尿障碍和位置性低血压

13、等 ） 对于便秘 ： 增加 水的摄入 和高纤维饮食；需要停用抗胆碱能药。乳果糖、 大黄片、番泻叶等改善便秘症状。 对于泌尿障碍 ： 可采用外周抗胆碱能药如奥昔布宁、溴丙胺太林和莨菪碱等。 对于 位置性 低血压 ： 增加盐和水的摄入；不要快速地从卧位或坐位起立；首选 - 肾 上腺素能激动剂 米多君 治疗；也可使用选择性外周多巴胺受体拮 抗剂 多潘立酮 。 （三）中晚期 PD-非运动症状的治疗 3.睡眠障碍 （ 包括失眠、快速眼动期睡眠行为异常（ RBD）、白天过度嗜睡（ EDS） ） 失眠： 与夜间的 PD症状相关时加用左旋多巴控释片、 DR激动剂或 COMT抑 制剂。 与异动症 相关时 需将睡

14、前服用的抗 PD药物减量。 服用司来吉兰或金刚烷胺，首先需纠正服药时间，司来吉兰需在 早晨、中午服用，金刚烷胺需在下午 4点前服用；若无明显改善 ，则需减量甚至停药，或选用短效镇静安眠药。 RBD： 可睡前给予氯硝西泮，一般 0.5mg就能奏效。 EDS： 用药减量会改善症状；也可予左旋多巴控释剂代替常释剂 ，可能会避免或减轻服药后嗜睡。 （三）中晚期 PD-非运动症状的治疗 4.感觉障碍 （ 包括嗅觉减退、疼痛或麻木、不宁腿综合征（ RLS） ） u嗅觉减退 :PD患者中相当常见，且多发生在运动症状出现之 前多年，但是目前尚无明确措施能够改善嗅觉障碍。 u疼痛或麻木 :PD尤其在晚期 PD患

15、者中较常见，可以由其疾病 引起，也可以是伴随骨关节病变所致，如果抗帕金森病药物 治疗 “ 开期 ” 疼痛或麻木减轻或消失， “ 关期 ” 复现，则提 示由 PD所致，可以调整治疗以延长 “ 开期 ” 。 uRLS:在入睡前 2h内选用 DR激动剂如普拉克索治疗十分有效， 或使用复方左旋多巴也有效。 治疗 药物分类 抗胆碱能药物： 苯海索 复方左旋多巴： 左旋多巴 +增效药 (卡比多巴、苄丝肼 ) 多巴胺受体激动剂： 麦角类衍生物：溴隐亭、倍高利特 非麦角类衍生物：吡贝地尔、普拉克索、罗匹尼罗、阿朴吗啡 促多巴胺释放剂： 金刚烷胺 MAO-B（单胺氧化酶 B型）抑制剂： 司来吉兰、雷沙吉兰 CO

16、MT（ 儿茶酚 -氧位 -甲基转移酶 ）抑制剂 :恩托卡朋、托卡朋 抗胆碱能药物 v 代表药：苯海索用法： 1 2mg， 3次 /日 v 主要适用于有震颤的患者，无震颤的患者不推荐应用。 v 副作用：常见口干、视物模糊等，偶见心动过速、尿潴留、便秘等。 长期应用可出现记忆力下降、幻觉。 v 对 60岁的患者，要告知长期用药可能会导致其认知功能下降，要定 期复查认知功能，一旦发现认知功能下降则应立即停用； v 对 60岁的患者最好不应用抗胆碱能药。 复方左旋多巴 （苄丝肼左旋多巴、卡比多巴左旋多巴） v 初始用量为 62.5 125 g， -次 /日，根据病情而逐渐增加剂量至疗 效满意和不出现副

17、作用的适宜剂量维持， 餐前 h或餐后 1.5h服药。 v 以往多主张尽可能推迟应用，因为早期应用会诱发异动症；现有证据提 示早期应用小剂量（ 400mg/d）并不增加异动症的发生。 v 复方左旋多巴 常释剂 具有起效快的特点，而 控释剂 具有维持时间相对长 ，但起效慢、生物利用度低，在使用时，尤其是 2种不同剂型转换时需 加以注意。 v 活动性消化道溃疡者慎用，狭角型青光眼、精神病患者禁用。 复方左旋多巴的不良反应 1.胃肠道反应： 恶心、呕吐等最常见 , 消化性溃疡患者慎用。 2.心血管反应： 体位性低血压 , 心律失常。 3.不自主的异常运动： 张口、咬牙、伸舌、皱眉、头颈部扭动等。 4.

18、“ 开 -关现象 ” ： 突然多动不安，继而又全身强直不动。 5.精神障碍： 抑郁、焦虑、狂躁、妄想、 幻觉 、恶梦、失眠等。 DR激动剂 v 麦角类 ：溴隐亭、培高利特、 -二氢麦角隐亭、卡麦角林和麦角乙脲。 v 非麦角类 ：普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔、罗替伐汀、阿朴吗啡。 v 非麦角类为首选 ，尤其适用于早发型患者病程初期。因 其长半衰期制剂 能 避免对纹状体突触后膜 DR产生 “脉冲 ”样刺激，从而预防或减少运动并发症 的发生。 麦角类 可导致心脏瓣膜病变和肺胸膜纤维化，不主张使用。 v DR激动剂均应从小剂量开始，逐渐增加剂量至获得满意疗效而不出现副作 用为止。 v 副作用与复方左旋

19、多巴相似，不同之处是症状波动和异动症发生率低，而 体位性性低血压 、脚踝水肿和精神异常发生率较高。 促多巴胺释放剂 -金刚烷胺 v 用法 50-100mg， 2-3次 /日， 末次应在下午 4时前服用 。 v 对少动、强直、震颤均有改善作用，对改善异动症有帮助。 v 长期用药后，可出现踝部水肿、 幻觉 ；下肢皮肤可见网状青斑，偶 致惊厥。 v 肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病患者慎用，哺乳期妇女禁用 。 MAO-B抑制剂 v 代表药：司 来 吉兰、雷沙吉兰 v 司来吉兰 （常释剂） 用法为 2.5-5.0mg，每日 2次， 在早晨、 中午服用， 勿在傍晚或是晚上应用以免引起失眠，或与维生 素

20、 E 2000U合用。 口腔黏膜崩解剂的吸收、药效、安全性均 好于常释剂，用量为 1.25-2.5mg/d。 v 雷沙吉兰 用法为 1mg，每日 1次， 早晨服用 。 v 胃溃疡者慎用，禁与 5-羟色胺再摄取抑制剂（ SSRI）合用。 COMT抑制剂 代表药：恩托卡朋、托卡朋 恩托卡朋 每次 100-200mg， -次 /日， 需与复方左旋多巴同服，单 用无效。 托卡朋 每次 100mg，每日 3次，第一剂与复方左旋多巴同服，此后间 隔 h服用， 可以单用 ，日最大剂量为 600mg。 副作用有腹泻、头痛、多汗、口干、 转氨酶升高、尿色变黄等。 托卡朋可能导致肝功能损害，须监测肝功，尤其在用药前 3个月。 疾病中晚期应用复方左旋多巴疗效减退时，可添加恩托朋或托卡朋 治疗而达到进一步改善症状的作用。 谢谢 谢谢