1、实验一 贝诺酯的合成 贝诺酯为一种新型非甾体类抗风湿，解热镇痛抗炎药，是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成，它既保留了原药的解热镇痛功能，又减小了原药的毒副作用，并有协同作用。适用于急慢性风湿性关节炎，风湿痛，感冒发烧，头痛及神经痛等。 药物名称： 贝诺酯 英文名：Benorilate 别名：扑炎痛，百乐来，苯乐莱，解热安，对乙酰氨基酚乙酰水杨酸酯 外文名：Benorilate，Benasprate，BENORAL，BENORTAN，Win-11450 化学名为：2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰氨基苯酯 CA登记号5003-48-5 化学结构式为： 本品为白色结晶性粉末，无嗅无味。Mp.174-1
2、78，不溶于水微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。 药理作用：本品为白色，无臭，无味稳定结晶性化合物，几乎不溶于水。为非甾体类抗炎、抗风湿、解热镇痛药，不良反应小，患者易于耐受。 口服后在胃肠道不被水解，在肠内吸收并迅速在血中达有效浓度，在肝中代谢半衰期约1小时。 适应症：主用于类风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。 用量用法：类风湿、风湿性关节炎：口服每次，每日早晚各次；或每次，日次。一般解热、镇痛：每次，日次。儿童：个月岁，每千克体重，日次；岁每次，日次；岁，每次，日次；岁，每次，日次。幼年类风湿性关节炎，每次，日次。 注意事项： 1.可引起呕吐、灼心、便
3、秘、嗜睡及头晕等。用量过大可致耳鸣、耳聋。 2.肝、肾功能不全病人和乙酰水杨酸过敏者禁用。 3.不满3个月的婴儿忌用。规格： 片剂：每片; 。 类别：解热镇痛药风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。 一、目的要求1.通过本实验了解拼合原理在化学结构修饰方面的应用。2.通过实验了解Schotten-Baumann酯化反应原理。3.通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中的注意事项。二、实验原理拼合原理主要是指将两种药物的结构拼合在一个分子内，或将两者的药效基团兼容在一个分子内，称之为杂交分子，新形成的杂交分子或兼容两者的性质，强化药理作用，减小各
4、自的毒副作用，或使两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同地完成治疗过程。原生产工艺所采用的合成路线如下该合成工艺所存在的问题是：当乙酰水杨酰氯B直接滴加到扑热息痛C的NaOH的碱性溶液中时，由于分子中存在一个不稳定的酯基，使B部分水解而使总收率低于65%。为克服以上缺点，曾有种种改进方法，文献报道在该药的合成工艺中对溶剂系统进行了改进。以丙酮作溶剂，但存在反应时间长，产率低（约7O%）和成本高等缺点；改用丙酮和水作混合溶剂后，虽克服了反应时间长和成本高的缺点，但产率更低（约65%）；加入醋酸正丁酯，对乙酰水杨酰氯进行保护，减少了乙酰水杨酰氯的水解，使产率明显提高，达到83%，缺点是反应时间长。
5、在这一系列条件中，其中较为成功的是乙酰水杨酰氯和扑热息痛的钠盐以聚乙二醇（PEG）为相转移催化剂Hj，采用甲苯-水作为反应介质而得贝诺酯，本法总收率为95 。反应工艺如下。三、主要仪器和试剂仪器：三颈瓶、减压蒸馏瓶、温度计、恒压滴液漏斗、毛细管、直形冷凝管、圆底烧瓶试剂：阿司匹林、氯化亚砜、DMF(N,N-二甲基甲酰氨)、PEG、扑热息痛、氢氧化钠、乙酰水杨酰氯、甲苯原料规格及配比原料名称规格用量摩尔数摩尔比阿司匹林药用9g0.051氯化亚砜CP bp.78.8d=1.6385ml0.051DMFAR2滴扑热息痛药用8.6g0.571.13氢氧化钠CP3.3g0.0781.55PEGCP5%/
6、mol甲苯CP60ml四、实验1.乙酰水杨酰氯的制备在 100mL装有回流冷凝管，温度计的三口瓶中加入阿司匹林（90g，005moL），在05滴加干燥的二氯亚砜（5mL，0.06moL）和2滴DMF，控制在30min滴完，缓慢加热到70，反应大约2h，然后减压蒸去过量的二氯亚砜。得淡黄色的乙酰水杨酰氯，加入10mL的甲苯待用。2.贝诺酯的制备在装有滴液漏斗，搅拌器的250ml三口瓶中加入扑热息痛7.6g，加水50mL，在0-5搅拌下缓缓加入5% NaOH水溶液50mL，使扑热息痛全部溶解。加入5%（moL）相转移催化剂PEG1000，滴加上步制得的乙酰水杨酰氯，维持PH值为9-10,20-25
7、搅拌反应1h。反应完毕，抽滤，冷水洗至中性，得白色贝诺酯粗品。粗品以95%乙醇重结晶，干燥，得白色晶体，测熔点175-177。五、注释1. DMF的自燃点445。蒸气与空气混合物爆炸极限2.215.2 % 。与水和通常有机溶剂混溶。遇明火、高热可引起燃烧爆炸。能与浓硫酸、发烟硝酸剧烈反应甚至发生爆炸。2. 甲苯其蒸汽有毒，可以通过呼吸道对人体造成危害，使用和生产时要防止它进入呼吸器官。健康危害：甲苯对皮肤、粘膜有刺激性，对中枢神经系统有麻醉作用。慢性中毒：长期接触甲苯可发生神经衰弱综合征，肝肿大，女工月经异常等。皮肤干燥、皲裂、皮炎。3. 氯化亚砜能灼伤皮肤，对粘膜有刺激。操作时须穿戴好防护用
8、品，若溅到皮肤上，立即用大量清水冲洗。六、贝诺酯的其他合成方法1.以阿司匹林为原料直接合成法不对阿司匹林酰氯化, 直接在特定的溶剂与条件下与对酰氨基酚酯化,生成贝诺酯。主要是利用了一些特殊的缩合剂二环己基碳二亚胺, 苯磺酰氯或者氯甲酸乙酯。如利用二环己基碳二亚胺时,同时加入THF和少量的吡啶保持在0以下过夜搅拌, 滤去沉淀物N,N-二环己基脲, 真空蒸发掉溶剂。用乙醇重结晶, 可得到较纯的贝诺酯, 理论收率可达68%。该法优点是步骤少, 一步即可, 而且产品分离较容易, 但是利用了价格较贵的DCC, 而且反应时间较长。线路如图所示。Ferrer Sa lat等人在此基础上做了一些改进:利用N,
9、N-二甲基氯甲烯氯化铵作缩合剂, 以氯仿为溶剂, 温度保持在010回流数小时,使收率达到了88%。该法相比较反应温度不用保持那么低,反应时间上减少了,而且收率有很大提高。但是N,N-二甲基氯甲烯氯化铵仍然是价格昂贵的试剂而且不是很稳定, 使该工艺很难有应用价值。2.阿司匹林酰氯化两步法该法分两个步骤, 首先是对阿司匹林进行酰氯化, 然后再和对酰氨基酚成酯。最早的方法是阿司匹林与氯化亚砜生成阿司匹林酰氯，后者再与对酰氨基酚在氢氧化钠溶液中酯化生成贝诺酯。但是反应中生成的阿司匹林酰氯加到氢氧化钠溶液中时，由于酰氯未立即酯化而发生水解，吡啶作催化剂具有强烈的刺激性，并且虽然吡啶可与酰化试剂形成络合物
10、而增加酰化活性，但实验采用无水操作以防止水解时，其酰化活性明显下降。收率较低，只有40% 50%。张明玉等曾报道过采用丙酮为溶剂，与阿司匹林酰氯混合后, 再加到对酰氨基酚钠盐水溶液中, 但仍未解决酰氯水解问题, 贝诺酯收率为55% 65%。合成线路如图所示。唐维高等在合成工艺中采用了苯及其同系物或者脂肪酸酯。由于上述溶剂难溶于水，避免了酰氯的迅速水解，同时又因为上述溶剂在水中具有一定的溶解性，可将酰氯带到水相与对酰氨基酚钠盐反应，且成酯反应速度远远大于酰氯水解反应速度使贝诺酯收率明显提高, 收率可达85% 95%。缺点就是使用的苯及其同系物或者脂肪酸酯消耗量很大，并且回收上存在一些困难。王远亮
11、等在酰氯化这一步骤上使用了光气。其特征再与：将阿司匹林溶于无水芳香烃溶剂中，通入3倍于阿司匹林物质的量的液态光气，反应后通入惰性气体除尽多余光气，上述酰氯溶液在于对酰氨基酚-水混合碱溶液进行酯化，生成贝诺酯，收率达到了97%。该线路中采用了光气作为酰氯化试剂使反应的收率很高, 但是再除去光气比较复杂，而且对安全性要求较高。3.乙酰水杨酸酐两步法E rikM iller等在苯和吡啶混合物中加入浓盐酸使乙酰水杨酸成酐，乙酰水杨酸酐再与对酰氨基酚进行酯化生成贝诺酯。合成线路如图4所示。这类方法优点是避免了酰氯的制备，改成制备酸酐，但其制备酸酐这步浪费大量的浓盐酸，而且后处理，以及酸酐的提取比较复杂。
12、4.以阿司匹林酰氯为原料该法是利用阿司匹林酰氯直接与对乙酰氨基酚酯化生成贝诺酯, 类似于阿司匹林酰氯化两步法的第二步。合成线路如图所示。Andrew Robertson利用对乙酰氨基酚和阿司匹林酰氯在氢氧化钠溶液中反应或者对乙酰氨基酚钠盐在苯中与阿司匹林进行回流反应生成贝诺酯。反应虽然只有一步，操作简单，原料易得，但是收率很低，原因同样是仍未解决酰氯水解问题。CalvoMondelo等在吡啶溶液中利用一种叔胺使阿司匹林酰氯和对乙酰氨基酚的酯化收率达到90%，但是该叔胺也是价格昂贵的试剂。5.以含水杨酸的酯为原料该法是利用含水杨酸的酯与相应的酸或酐酰化生成贝诺酯。E rikM iller等利用R
13、 aney镍通氢气催化水杨酸对硝基苯酯生成水杨酸对氨基苯酯, 然后再利用乙酐吡啶作催化剂酯化生成贝诺酯。该法的优点是将原本两步乙酰化反应在一步反应中完成。合成线路如图所示。Caso live Benguerel等使用乙酰氯为酰化剂，丙酮和三乙胺为溶液，一步使水杨酸对乙酰氨基苯酯酰化为贝诺酯。合成线路如图7所示。该法优点是一步反应即可得到产物，收率尚可，但是反应物水杨酸对乙酰氨基苯酯不稳定，生成后应马上进行反应。七、问题与讨论1.在制备对乙酰氨基酚钠时，一些同学将NaOH加入后，溶液颜色变成了透明的灰绿色，请问这是由于酚钠水解造成的么？答：可能该同学的操作中或者样品中代入了微量的杂质铁。2.扑炎
14、痛的制备，为什么采用先制备对乙酰氨基酚钠，再与乙酰水杨酰氯进行酯化，而不直接酯化？答：由于扑热息痛酚羟基与苯环共轭，加之苯环上又有吸电子的乙酰胺基，因此酚羟基上电子云密度较低，亲核反应较弱；成盐后酚羟基氧原子电子云密度增高，有利于亲核反应；此外，酚钠成酯，还可避免生成氯化氢，使生成的酯键水解。3.在将酰氯加入对乙酰氨基酚钠时，一般要求缓慢滴加，约20min滴毕，但有时酰氯液体中出现了白色不溶物，堵住了分液漏斗，请问这种物质时什么？怎样解决这个问题？答：白色不溶物可能是酰氯水解形成酸了。检查你体系是否无水，特别是用来溶解酰氯的溶剂是否无水处理过。4.在纯化酰氯时，怎样将氯化亚砜蒸出来呢？答：制备
15、时控制在55度，1.5小时，得到无色透明液体，但旋蒸是65度，15min，便呈现黄色液体，影响最后贝诺酯的颜色.这是由于氯化亚砜的原因造成的么？5.催化剂对制备酰氯的影响 答：在制备乙酰水杨酰氯时，加入DMF后，可明显降低酰氯的反应温度 ，当DMF摩尔分数为阿司匹林的5%时催化效果达到最佳。6.溶剂对贝诺酯收率的影响 答：在合成贝诺酯时，使用不同的溶剂对贝诺酯合成的收率影响都不同，无论是水溶液还是丙酮 ，丙酮水，或者醋酸正丁酯，都存在一些缺点，或是收率低或是时间长，而在苯-水及甲苯-水反应介质中。贝诺酯的收率均较高，时间短，且差别不大，考虑到苯的毒性较大，故选用甲苯一水作反应介质。7.在由羧酸
16、和氯化亚砜反应制备酰氯时，为什么要加少量的吡啶？吡啶量若加多了会发生什么后果？答：吡啶仅起催化作用，降低反应的活化能，加速反应的进行。用量不得过多，否则影响产品的质量和产量。8苯乐来的合成中为什么采用先制备对乙酰氨基酚钠,再与乙酰水杨酰氯进行酯化？答：扑炎痛制备采用Schotten-Baumann方法酯化，即乙酰水杨酰氯与对乙酰氨基酚钠缩合酯化。由于扑热息痛酚羟基与苯环共轭，加之苯环上又有吸电子的乙酰胺基，因此酚羟基上电子云密度较低，亲核反应性较弱；成盐后酚羟基氧原子电子云密度增高，有利于亲核反应；此外，酚钠成酯，还可避免生成氯化氢，使生成的酯键水解。9氢氧化钠溶液对实验有哪些影响？答：氢氧化
17、钠溶液的浓度对贝诺酯的产量有较大的影响。这是因为氢氧化钠溶液浓度高易使乙酰水杨酸和贝诺酯中的酯基水解。经实验得氢氧化钠溶液浓度为5%时较好。综上所述，通过文献实验证明，生产贝诺酯较理想的反应条件是，在合成乙酰水杨酰氯时以DMF为催化剂，在7O左右制得乙酰水杨酰氯。在NaOH的甲苯溶液中，用PEG相转移催化酰化，可得到质量和收率都很高的贝诺酯。八、参考文献韩立伟，白术杰，贝诺酯合成的工艺改进，黑龙江医药科学，2007年4约第30卷第2期张明玉,张培关,等.水杨酸衍生物-贝诺酯的合成J. 中国药学杂志,1989,9:544-545唐维高,等.扑炎痛的合成工艺.:CN,1067881P.1993王远亮,等.一类药用乙酰水杨酸酯衍生物的光气法合成新工艺: CN, 1337391 P . 2002滕小波，钱捷，贝诺酯的合成进展J，山东化工，2009年第38卷（8）23-25
