1、 抗生素的现状及发展 摘要：抗生素是微生物学的一个重要发展方面，近几十年来抗生素飞速发展，已经成为重要的生产工业。抗生素类药物现在是使用最为广泛的药物，所以，现在抗生素的滥用也越发严重。抗生素的研究与发展正在日新月异的进步，但对于抗生素类药物的要求越来越严格，人类在使用抗生素时应慎用。关键词：抗生素，历史，作用机理，发展，种类，政策，滥用 抗生素以前被称为抗菌素，事实上它不仅能杀灭细菌而且对霉菌、支原体、衣原体等其它致病微生物也有良好的抑制和杀灭作用，近年来通常将抗菌素改称为抗生素。抗生素可以是某些微生物生长繁殖过程中产生的一种物质，用于治病的抗生素除由此直接提取外；还有完全用人工合成或部分人
2、工合成的。通俗地讲，抗生素就是用于治疗各种细菌感染或抑制致病微生物感染的药物。 （一）抗生素的历史：1877年，Pasteur和Joubert率先观察了普通的微生物能抑制尿中炭疽杆菌的生长。 1928年，弗莱明爵士发现了能杀死致命的细菌的青霉菌。随着1936年，磺胺的临床应用，其开创了现代抗微生物化疗的新纪元。 1944年，在新泽西大学分离出来第二种抗生素链霉素，它有效治愈了结核。1947年，出现氯霉素，它主要针对痢疾、炭疽病菌，治疗轻度感染。 1948年，四环素出现，这是最早的广谱抗生素。1956年，礼来公司发明了万古霉素被称为抗生素的最后武器。因为它对G+细菌细胞壁、细胞膜和RNA有三重杀
3、菌机制，不易诱导细菌对其产生耐药。1980年，喹诺酮类药物出现。和其他抗菌药不同，它们破坏细菌染色体，不受基因交换耐药性的影响。 （二）作用机理:抗生素等抗菌剂的抑菌或杀菌作用，主要是针对“细菌有而人（或其它高等动植物）没有”的机制进行杀伤，有4大类作用机理： 一 抑制核酸的合成：抗生素起模板功能的抑制剂作用、抑制转录的起始。主要的抗生素放线菌素、丝裂霉素、利福霉素和利福平。 1.1核酸的功能 核酸包括脱氧核糖核酸归和核糖核酸, 核酸具有调控蛋白质合成的功能。 1.2 作用机制主要影响DNA聚合酶的作用, 从而影响DNA合成;(主要作用于革兰氏阳性菌)-新生霉素.阻止鸟嚓吟进入DNA分子中而阻
4、碍DNA的合成-灰黄霉素.与DNA依赖的RNA聚合酶(转录酶)的亚单位结合,从而抑制mRNA的转录 利福平。二 抑制蛋白质的合成2.1 抑制氨酞一的形成四环素作用机制在于药物能特异性地与细菌核糖体30S亚基的位置结合, 阻止氨基酞-tRNA在该位上的联结, 从而抑制肤连的增长和影响细菌蛋白质的合成。2.2抑制蛋白的起始如链霉素主要与细菌核糖体30S亚单位结合, 抑制细菌蛋白质的合成。2.3抑制肤链的延长氯霉素为脂溶性, 通过弥散进入细菌细胞内, 并可逆性地结合在细菌核糖体的50S亚基上,使肤链增长受阻（可能由于抑制了转肤酶的作用）, 因此抑制肤链的形成, 从而阻止蛋白质的合成。2.4抑制蛋白质
5、的终止当上出现终止密码时,终止因子进入位, 促使己形成的肤链释放, 盘绕而成为新的特殊构型的蛋白质。核蛋白体解离为和, 重新再利用。氨基昔类抗生作用机制是杀菌药, 对细菌的主要作用机制是抑制细菌核糖体循环中的多个环节, 包括抑制始动复合物的形成选择性地与亚基上的靶蛋白结合,诱导错误匹配, 合成异常无功能的蛋白质阻止终止密码子与核蛋白体结合, 使己合成的肤链不能释放, 并阻止核糖体解离,造成细菌体内核糖体耗竭, 从而阻碍细菌的蛋白质合成。细菌蛋白质合成场所在胞浆的核糖体上。许多抗生素均可影响细菌蛋白质的合成,但作用部位及作用阶段不完全相同。有的抗生素对细菌蛋白质合成的三个阶段都有作用, 如氨基糖
6、营类有的仅作用于延长阶段,如林可胺类。细菌细胞与哺乳动物细胞合成蛋白质的过程基本相同。两者最大的区别在于核糖体的结构及蛋白质、的组成不同所以, 抗生素对动物细胞的蛋白质合成影响较小。这就是为什么抗生素对动物机体毒性小的主要原因。三 改变细胞膜的通透性通过与细菌细胞膜相互作用，增强细菌细胞膜的通透性、打开膜上的离子通道，让细菌内部的有用物质漏出菌体或电解质平衡失调而死。以这种方式作用的抗生素有多粘菌素和短杆菌肽等。 3.1膜的组成与功能位于细胞壁内侧的胞浆膜主要是由类脂质与蛋白质分子构成的半透膜, 它的功能在于维持渗透屏障、运输营养物质和排泄菌体内的废物, 并参与细胞壁的合成等。3.2作用机制当
7、胞浆膜损伤时, 通透性将增加, 导致菌体内胞浆中的重要营养物质如核酸、氨基酸、酶、磷酸、电解质等外漏而死亡, 产生杀菌作用。四 干扰细胞壁的合成阻碍细菌细胞壁的合成，导致细菌在低渗透压环境下膨胀破裂死亡，以这种方式作用的抗生素主要是-内酰胺类抗生素。哺乳动物的细胞没有细胞壁，不受这类药物的影响。4.1细胞壁的组成及功能大多数细菌细胞如革兰氏阳性菌的胞浆膜细胞膜, 如同鸡蛋壳内的膜外有一坚韧的细胞壁如同鸡蛋壳, 主要由勃肤组成,具有维持细胞形状及保持菌体内渗透压的功能。4.2作用机制青霉素抑制细菌细胞壁的合成。青霉素的作用机理是作用于细菌的细胞壁, 抑制其活性, 从而抑制细胞壁的合成, 造成细胞
8、壁缺损, 失去渗透屏障作用, 导致菌体肿胀,变形, 最后裂解而死亡。而人体细胞是没有细胞壁的,所以青霉素对人体没有毒副作用。 图1 抗生素的作用机制机理图（三） 抗生素的发展（1）我国抗生素的发展我国抗生素类药物应用极其广泛，其抗生素原料药企业的产能和产量已达世界第一。在1988全部购药的1100位药品中，有34种抗生素药物，占总金额的38.8%。我过购药居前10位的药品中，有7种是抗生素。在2007年，我国抗生素原料药销售收入超过350亿元人民币，出口约为22亿美元，占所有原料药出口总额的25%。其中，半合青和头孢类抗生素占全球市场份额的50%以上。6-APA、土霉素、阿莫西林和头孢类中间体
9、与原料药等总量过万吨，青霉素工业盐潜在产能接近10万吨，市场集中度达80%。由此可以说明我国使用抗生素的情况很不合理，已经达到了滥用的地步。抗生素类药相对国外严格控制抗生素的使用而言,我国国内临床抗生素使用超过以上40%,已成为世界抗生素使用大国。其中不乏抗生素的不合理应用,不仅造成药品浪费,增加患者经济负担,而且破坏很多,更重要的是促进了耐药菌株的产人群体内正常机体免疫系统,更重要的是促进了耐药菌株的产生,耐药性情况较为普遍。 我国抗生素原料药企业的世界地位决定了企业的国际竞争力，而这种竞争也体现在国内。国内抗生素原料药企业积极参与国外高端规范市场的认证。认证范围涵盖产品质量、环保、职业健康
10、安全等。仿中有创，在工艺创新上有长足发展，并开始关注信息创新，原料药生产从低端价值向高端价值攀升。企业向上、中、下游延伸，实现“一体化”，提高企业个体的综合竞争优势。本土企业在技术、工艺、管理和市场营销等方面与知名跨国药企展开合作。而在抗生素制剂方面，华药集团营销战略部产品经理胡卫国分析说，未来5年，全球专利药到期将产生1230亿美元的仿制药市场。中国应仿中有创，在仿制药的快速发展中赢得一席之地。 国内相关产品系列全、品种多、产量逐年增长，中国的增长促进了全球的增长，来自南美、非洲等国的采购单不断。另据中国医保商会统计，中国西药制剂的出口速度激增，尤其是在新兴市场和非规范市场上增量显著，抗生素
11、制剂企业要把握这一机遇，顺势而为。 放眼国际市场的同时，中国自身快速发展的机会也不容抗生素企业掉以轻心。抗生素近年来被限产、限价、限用，现有产品在市场上的使用情况与卫生政策的调整关系密切，应时刻关注政策走向和用药变化，及时调整产品结构的重要依据。（2）国际抗生素的发展现状 现在，抗生素类药物应用越来越广泛，抗生素进入了全盛时代。新品种不断上市，竞争激烈；滥用抗生素日趋严重，使耐药性也不断增加；各国政府为减少医疗保健的开支，采取降低药价的措施。 国外通过抗生素生物合成基因的克隆来提高抗生素产量，这是近年来研究领域的热点。（四）抗生素的种类自1940年以来，青霉素应用于临床，现抗生素的种类已达几千
12、种。在临床上常用的亦有几百种。其主要是从微生物的培养液中提取的或者用合成、半合成方法制造。其分类有以下几种：1、-内酰胺类青霉素类和头孢菌素类的分子结构中含有-内酰胺环。近年来又有较大发展，如硫酶素类、单内酰环类，-内酰酶抑制剂、甲氧青霉素类等。2、氨基糖甙类：包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、核糖霉素、小诺霉素、阿斯霉素等。3、四环素类：包括四环素、土霉素、金霉素及强力霉素等。 4、氯霉素类：包括氯霉素、甲砜霉素等。 5、大环内脂类：临床常用的有红霉素、白霉素、无味红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素等。 6、作用于G+细菌的其它抗生素，如林可霉素、氯林可霉
13、素、万古霉素、杆菌肽等。 7、作用于G菌的其它抗生素，如多粘菌素、磷霉素、卷霉素、环丝氨酸、利福平等。 8、抗真菌抗生素：如灰黄霉素。 9、抗肿瘤抗生素：如丝裂霉素、放线菌素D、博莱霉素、阿霉素等。10、具有免疫抑制作用的抗生素如环孢霉素。 （五） 抗生素的危害（1）引发肝肾受损、免疫力低下抗生素会引起种种不良反应，有的还相当严重。例如，链霉素、卡那霉素可引起眩晕、耳鸣、耳聋；庆大霉素、卡那霉素、多粘菌素、万古霉素、杆菌肽可损害肾脏；红霉素、林可霉素、强力霉素可引起厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道反应；环丙沙星可有轻度的胃肠道副作用；氯霉素可引起白细胞减少甚至再生障碍性贫血。研究还证明，链
14、霉素、氯霉素、红霉素、先锋霉素和多粘菌素B能抑制免疫功能，削弱机体抵抗力。不少抗生素还可引起恼人的皮疹。（2）破坏肠道“正常菌群”产生“耐药菌群”在正常人的肠道中，寄生着多种微生素的群体，称为菌群，菌群之间互相制约，维持着生态平衡的共生状态，谁也占不了优势，谁也不能脱离约束而无限制地生长繁殖，因而谁也起不了致病作用。大量、长期应用广谱抗生素如四环素类和氯霉素时，肠道内对这些抗生素敏感的菌群就被抑制，而耐药的菌群，则因为失去了对手的约束而大量繁殖，其结果就是耐约菌，如不及时大力治疗，就有可能导致病人死亡。 （3）引发“二重感染”甚至致人死亡在少数情况下，抗生素也会杀人。特别应当警惕的是，对青霉素
15、过敏的病人，在接受青霉素治疗时，可能发生过敏性休克而死亡。因此，在注射青霉素前必须先作皮肤过敏试验，反应阳性者禁用。上面所说的氯霉素引起的再生障碍性贫血，庆大霉素、多粘菌素、卡那霉素等引起的肾损害，也可达到致人死命的严重程度。抗生素还有一种间接杀人的方式，即通过引起二重感染而杀死病人。 （4）DNA污染青霉素问世后抗生素成了人类战胜病菌的神奇武器。然而，人们很快发现虽然新的抗生素层出不穷，但是，抗生素奈何不了的耐药菌也越来越多，耐药菌的传播令人担忧。2003年的一项关于幼儿园儿童口腔卫生情况的研究发现，儿童口腔细菌中约有15%是耐药菌，97%的儿童口腔中藏有耐46种抗生素的细菌，虽然这些儿童在
16、此前3个月中都没有使用过抗生素。从某种意义上说，现代医学正在为它的成功付出代价。抗生素的普遍使用有力的抑制了普通细菌，客观上减少了微生物世界的竞争，因而促进了耐药性细菌的增长。 （5）抑制骨髓造血机能其症状主要有两种：一为可逆的各类血细胞减少，其中粒细胞首先下降，这一反应与剂量和疗程有关。一旦发现，应及时停药，可以恢复；二是不可逆的再生障碍性贫血，虽然少见，但死亡率高。此反应属于变态反应与剂量疗程无直接关系。可能与氯霉素抑制骨髓造血细胞内线粒体中的与细菌相同的70S核蛋白体有关。（六） 抗生素的相关政策5.1 发展现状中国是抗生素使用大国，也是抗生素生产大国：年产抗生素原料大约21万吨，出口3
17、万吨，其余自用(包括医疗与农业使用)，人均年消费量138克左右(美国仅13克)。 根据2006年度监测结果显示，全国医院抗菌药物年使用率高达74%。而世界上没有哪个国家如此大规模地使用抗生素，在美英等发达国家，医院的抗生素使用率仅为25%。而中国的住院患者中，抗生素的使用率则高达70%，其中外科患者几乎人人都用抗生素，比例高达97%。 另据疾病分类调查，中国感染性疾病占全部疾病总发病数的49%，其中细菌感染性占全部疾病的21%，也就是说80%以上属于滥用抗生素，每年有8万人因此死亡。这些数字使中国成为世界上滥用抗生素问题最严重的国家之一。5.2 相关政策 （1）部分抗生素只能在三级医院使用 （
18、2）多措并用合理用药抗菌素将被分成限制类、非限制类和特殊管理类三大类，同时明确各级各类医疗机构所能够使用抗菌药物种类，并进一步规范。对于特殊病例，确实需要使用医院所确定的品种和剂型以外的抗菌药物的，经过相应的审批程序，可以临时性、一次性购入药品。而三级医院门诊患者抗菌药物的使用率将被要求控制在20%以内。 （3）加大监督检查力度（七） 抗生素的发展趋势查阅文献，20012005年首次上市的半合成抗生素与合成抗菌药有16种（见附表），数量不算少，不过种类相对单一，集中在是“培南”“沙星”“芬净”“康唑”类药，分别归属于碳青霉烯类、喹诺酮类、脂肽类、唑类药物。而头孢菌素类、青霉素类、内酰胺酶抑制剂
19、类、四环素类抗菌药物多年来几无进展，足见抗生素类药物的发展进入了瓶颈期。然而，外排泵抑制剂、群体感应抑制剂将会是抗菌药物发展的新理念。而分子医学的发展为抗菌药物的发展提供了有力支持。对于当前国际抗生素在临床治疗上遇到的问题，即致病菌的耐药性成为临床医师的棘手问题。一方面临床医师在研究交流抗生素的并用效果；另一方面药物研究者也在探讨研究，寻求能战胜细菌耐药性的新抗生素。而且，合成和半合成研究已成为新抗生素开发的重要途径 其实，有许多对临床有效的药物正在近期临床试验中，它们的抗菌活性会更强。只有不断的开发新药，才能满足人们的需求。参考文献：1夏建明 抗生素的现状与发展趋势2.施跃峰 国外新抗生素（微生物药物）研究发展动态3.赵珠祥,夏红梅 抗生素药物临床应用调查研究J.中国现代医生4.陈民均 当前我国抗生素耐药的发展现状及趋势J.中国检验医学5.聂建初等 生物化学简明教程第三版，北京高等教育出版社,6.张部昌 赵志虎, 马清钧， 红霉素生物合成的分子生物学7.张部昌 新酮内酷类抗生素组合生物合成的研究 8.孟宁生 抗生素的抗菌作用机理9.戴纪纲等 抗生素科学发展简史10.岳华，王育伟 抗生素对社会发展的负面影响研究
