技术转移管理规程.doc

1、上海蔡同德堂中药制药厂有限公司 第 1 页 共 9 页 技 术 转 移 管 理 规 程 编 号 ： SMP 1.09.031-A 原 编 号 ： 无 起 草 人 ： 日 期 ： 部 门 审 核 ： 日 期 ： QA 审 核 ： 日 期 ： 批 准 人 ： 日 期 ： 发 布 日 期 ： 实 施 日 期 ： 分 发 号 ： 颁 发 部 门 ： 质 量 部 分 发 部 门 ： QA、QC、生产部、工程设备部、 物管部、技术研发部 1 目的 制定技术转移管理规程，规范药品从研发单位或原生产商转移至本公司的管理程序， 以确保技术转移管理符合 GMP 要求。 2 范围 所有转移至本公司生产的新产品。 3

2、 职责 技术研发部、质量部、生产部、工程设备部、物管部有关人员严格执行以下程序。 技 术 转 移 管 理 规 程 SMP1.09.031-A 上海蔡同德堂中药制药厂有限公司 第 2 页 共 9 页 4 内容 4.1 药品技术转移是指将药品的知识、技术以及相关联的产品和工艺过程从研发部或持 有药品注册证生产企业转移至本公司生产的过程。药品技术转移的内容包括：生产工 艺、中控项目、原辅料和成品标准、检验方法及其它与产品质量相关联的技术、知识。 4.1.1 转移方：技术研发部或另一生产企业。 4.1.2 接收方：公司的生产系统包括生产部、质量部、物管部、工程设备部（如适用） 。 4.2 技术转移的范

3、围包括：首次转移产品从研发阶段转入生产阶段；二次转移 已上市产品在不同生产企业间的相互转移。 4.3 人员及职责 4.3.1 药品技术转移一般实行项目管理，应由转移方和接收方共同组建药品技术转移项 目组，项目负责人应由接收方担任。转移小组的构成应包括，但不限于下列方面： 4.3.1.1 技术研发部或另一生产企业（转移方） 4.3.1.2 生产部门（转移方、接收方） 4.3.1.3 质量部门（转移方、接收方） 4.3.1.4 物管部（转移方、接收方） 4.3.1.5 工程设备部（如适用） （转移方、接收方） 4.3.2 项目负责人应具有丰富的生产实践经验，一般由接收方质量管理部门的资深人员 担任

4、。其职责包括但不限于： 4.3.2.1 代表接收方与转移方签订技术转移合同； 4.3.2.2 组成项目组，制定项目计划和预算； 4.3.2.3 领导项目组，从总体上把握整个项目的进展和预算控制； 技 术 转 移 管 理 规 程 SMP1.09.031-A 上海蔡同德堂中药制药厂有限公司 第 3 页 共 9 页 4.3.2.4 负责转移方提供所有技术资料、样品、原辅料（必要时）的接收； 4.3.2.5 负责将整个项目分为若干子项目，分配给相关人员，并监督执行； 4.3.2.6 协调并跟踪各子项目进程，必要时向转移方提出技术培训的要求； 4.3.2.7 负责技术评估/风险评估报告、技术转移方案与报

5、告的批准。 4.3.3 转移方，应由该药品的研发者作为项目组成员。必要时，药品研发中负责处方、 工艺、质量研究的人员均应加入项目组，以确保药品开发过程中信息的完全转移。转 移方的主要职责包括但不限于： 4.3.3.1 提供所有的技术资料，如原辅料生产商和质量标准、处方、生产方法、中间控 制标准、成品质量标准、包装材料质量标准、稳定性数据、药品与包材相容性实验数 据等等； 4.3.3.2 提供样品、原辅料、包装材料（必要时） ； 4.3.3.3 提供技术支持，必要时提供技术培训； 4.3.3.4 参与技术转移过程中的风险评估，特别是对需要进行变更的内容进行评估； 4.3.3.5 负责起草技术转移

6、方案，如分析方法转移、处方和工艺的转移等等，与接收方 一起完成 3 批工艺验证且数据稳定，如不稳定继续协助接收方验证产品。 4.3.3.6 工艺设备转移（必要时） ； 4.3.3.7 提供相关产品的药品注册资料（必要时） 。 4.3.4 接收方 4.3.4.1 质量部主要是进行法规符合性评估，并负责质量标准、检验方法的转移。其主 要职责包括但不限于： 负责评估原辅料、包装材料、中间产品、成品的质量标准，并起草评估报告； 负责制定原辅料、包装材料、中间产品、成品的内部质量标准； 协助转移方进行分析方法转移并复核分析方法转移报告，或进行分析方法验证并起 技 术 转 移 管 理 规 程 SMP1.0

7、9.031-A 上海蔡同德堂中药制药厂有限公司 第 4 页 共 9 页 草分析方法验证报告； 制定稳定性研究方案； 评估整个技术转移过程的法规符合性； 负责原辅料及包装材料供应商资料的审核和批准； 负责包装设计的审核和批准； 负责整个转移过程的文件（包括图纸）归档。 4.3.4.2 生产部门作为接收方的一员，主要工作是协助转移方确定商业化生产的的处方 和工艺。其主要职责包括但不限于： 协助转移方进行生产处方、生产工艺的转移并复核转移报告； 负责样品试机，生产设备的性能确认； 设施及公用系统能力和资格确认； 负责转移过程中的试验批生产； 负责实施工艺验证。 4.3.4.3 工程设备部主要负责提供

8、产品生产所必需的环境、介质等。若待转移药品生产 所需的环境或介质，现条件下不能提供，则工程部需参与到项目中，确认对现有设施、 设备是否需要进行改进、改建；如转移设备时，需要对设备进行确认。 4.3.4.4 物管部（如适用） 核对原辅料供应商信息； 核对包装材料供应商信息； 准备试生产需要的原辅料及包装材料； 准备用于试机的包装材料样品。 4.3.4.5 主要配备相应的技术人员及培训，如现条件下不能提供，则人力资源部需要参 技 术 转 移 管 理 规 程 SMP1.09.031-A 上海蔡同德堂中药制药厂有限公司 第 5 页 共 9 页 与项目中，招聘相应的人员。 4.4 药品技术转移流程 4.

9、4.1 公司应根据技术转移项目流程图 （F-SMP 1.09.031-A）的要求进行技术转移。 药品技术转移可通过项目管理的方式进行。项目确立后首先确定项目负责人和项目组 成员。项目负责人负责召集分别来自转移方和接收方的项目组成员召开首次会议，明 确分工并确定初步时间表。在整个项目进行过程中，项目负责人应定期召集会议，协 调、解决发生的问题并安排下一步工作。 4.4.2 技术文件准备和传递 4.4.2.1 项目负责人应与转移方联系获取必需的文件资料和样品以及帮助，转移方应提 供文件转移的目录，文件转移不仅仅是实物的移动，还应该对文件内容进行初步核对， 如相关文件、图纸是否齐全，有无缺页、漏项，

10、有无明显不符合法规要求的内容，转 移方和接收方在核对无误后，均应签字以表示文件交接完成。包括： 质量综述； 处方：单位处方和生产处方； 生产工艺（按工序） ； 批生产记录； 工艺验证报告； 清洁验证：清洁规程和清洁验证报告； 成品质量标准：内控标准、注册标准和检验方法及验证报告； 原料：质量标准、检验方法及验证报告、生产工艺、生产商和稳定性报告； 辅料：质量标准和生产商； 包装材料：质量标准、生产商和容器密封性试验； 成品稳定性考察报告； 技 术 转 移 管 理 规 程 SMP1.09.031-A 上海蔡同德堂中药制药厂有限公司 第 6 页 共 9 页 其他相关注册文件； 对产品和生产工艺、产

11、品检验的技术培训。 4.4.3 技术评估 4.4.3.1 技术评估在整个转移过程中起着承上启下的作用。评估主要是根据文件资料， 评估药品商业化生产所用材料、设备、处方、工艺等与研发阶段的差异。评估由双方 共同进行，由接收方负责，转移方提供技术支持。对评估结果双方应签字确认。评估 对象主要为：原辅料、包装材料来源与标准是否适用；设备能力；不同批量、原辅料 变化对处方的影响；工艺流程、中间控制项目、检验方法是否适用。应逐一列出研发 阶段与商业化生产后的差别，并评估可能带来的影响。 4.4.3.2 原辅料、包装材料 原辅料、包装材料的相关文件主要是质量标准（包括物料特性）和生产商。 如原生产商继续生

12、产使用的原辅料、包装材料，可选用原生产商或另选用新生产商。 如原生产商已不再生产，转移方应采用分类研究的方法，详细列出了原辅料、包装 材料的特性及对生产工艺和制剂的影响前提下选用新生产商。 选用新生产商时，双方必须评估新生产商的原辅料、包装材料，从而确保其性质与 原来使用的物料相同或不影响成品质量。 更换生产商时需进行考察，以确定对最终产品质量的影响。 4.4.3.3 公用系统、设备 研发阶段所得数据均基于实验室设备的生产，商业化生产的设备不可能都与之完全 相同。因此，需对研发设备和生产设备的原理、能力等进行比较，根据比较结果、研 发数据以及预期用途，对商业化生产的设备性能提出要求，并进行性能

13、确认。必要时， 需要进行设备改造或采购新设备。与待转移药品相适应的公用系统在转移过程中必须 加以考虑。若需建立新公用系统，则必须建立此系统的设计要求并加以确认。公用系 统、设备的确认包括 DQ、IQ、OQ、PQ，具体可参考 药品生产验证指南 、GMP 法 技 术 转 移 管 理 规 程 SMP1.09.031-A 上海蔡同德堂中药制药厂有限公司 第 7 页 共 9 页 规中的相关规定进行确认。 若从另一生产企业为转移方，需对原企业的生产设备和公司的生产设备的原理、能 力等进行比较，根据比较结果、数据以及预期用途，对生产的设备性能提出要求，并 进行性能确认。必要时，需要进行设备改造或采购新设备并

14、进行相应的 DQ、IQ、OQ 、PQ 确认。若原生产企业的设备搬迁至接收方，设备也需经过相应的确 认。 4.4.3.4 处方、工艺 根据转移方的处方和工艺，评估其是否适应接收方生产。 评估的内容包括：比较转移方和接收方物料来源，评估原料来源变化对处方工艺的 影响；比较转移方和接收方设备差异，评估可能引起的工艺参数的变化；评估批量差 异引起的工艺参数变化；评估工艺流程的差异。 4.4.3.5 检验方法 检验方法不仅包括原辅料、包装材料、成品、中间产品、中控项目的检验方法，还 包括清洁验证的检验方法，以及在研发过程中使用而在正式生产时不使用的方法，如 某些杂质的测定方法。 评估研发阶段的检验方法在

15、商业化生产工厂的适应性。若适用，再准备方法转移； 若不适用，则需开发新方法并进行验证。 4.4.4 转移方案 4.4.4.1 根据评估结果确定总体转移方案，即放大生产试验方案或企业之间的转移生产 方案。总体转移方案应由各子方案组成，主要包括原辅料、包装材料的选择、公用系 统与设备的确认、处方工艺的选择、检验方法的转移或验证。所有试验方案必须由质 量管理部门批准。 4.4.4.2 各方案中应包含具体的试验方法、取样计划、接收标准。取样计划应明确取样 位置和取本数，样本数应具有统计学意义。应针对每一过程制定接收标准，只有前续 过程达到接收标准后，才可进入下一个过程的试验。如混合，接收标准为含量均匀

16、度 技 术 转 移 管 理 规 程 SMP1.09.031-A 上海蔡同德堂中药制药厂有限公司 第 8 页 共 9 页 符合药典要求；干燥，接收标准为水份含量在一定范围内；压片，接收标准为溶出度 与研发阶段产品溶出度无显著性差异、含量均匀度符合药典规定。接收标准中还应规 定各项的检验方法，方法均应通过验证。为避免偶然误差带来的影响，检验一般要求 由同一检验员、在同一天、在同一台仪器上进行。 4.4.4.3 检验方法的转移模式相对比较固定，一般是使用同批样品，由转移方、接收方 按同样的方法检验，将所得结果进行统计分析或与接收标准比较，符合要求者即认为 转移成功。接收标准由双方共同确定。一般至少获

17、得 6 组数据。若未达到接收标准， 则必须调查原因，必要时修订接收标准。接收标准的修订必须严格控制，须说明原因， 由双方确认，并作为方法转移的一部分归档保存。若检验方法发生了改变，则必须重 新验证。4.4.5 系统确认 4.4.5.1 接收方应比较转移过来的工艺过程所需要的设备、设施与目前具备的设备、设 施间的差异，确定新购设备或改造设备进行系统或单元水平评估，对质量体系直接影 响或关键系统进行 DQ、IQ、OQ、PQ 确认。 4.4.6 工艺验证 4.4.6.1 工艺验证是产品生命周期的重要里程碑，它将实际使用的原辅料、已确认的设 备、设施、公用系统、经培训的人员、商业化生产工艺、控制程序及

18、各种成分组合在 一起，生产商业化批号的产品，证明其能进行重复性的商业生产。 4.4.6.2 工艺验证应有一个更高标准的取样、额外测试以及更严格的工艺性能检查。监 控和检测的水平应足以确认加工批号产品的质量均一性。 4.4.6.3 实施工艺验证前应有书面的方案，方案中需包括生产条件（如原辅料投入、控 制参数、工艺限度、中控指标） 、取样计划（包括取样点、取样数量、取样频率） 、接 收标准等内容，还应包括对偏差的处理方法和对不符合数据处理的规定。 4.4.6.4 方案必须经相关部门和质量管理部门的审核批准后方可实施。方案实施前，应 确认原辅料来源、设施设备的确认情况、人员培训情况、涉及分析方法的验

19、证情况等 内容。确认无误后，即可正式实施方案。 4.4.6.5 实施工艺验证必须遵循商业化生产的工艺与常规程序，即原辅料、生产环境、 技 术 转 移 管 理 规 程 SMP1.09.031-A 上海蔡同德堂中药制药厂有限公司 第 9 页 共 9 页 生产介质、人员和生产步骤等均应与预期日常生产时的操作相同。工艺验证必须连续 生产 3 批。 4.4.6.6 工艺验证生产结束后，应起草工艺验证报告。报告应对所得数据汇总并分析， 评价任何预期之外的观察结果以及方案中没有规定的额外数据，讨论总结不符合项以 及其他相关信息。报告必须有明确结论，及判断工艺是否可视为处于受控状态，或还 需额外进行哪些试验。

20、报告应有适当部门与质量管理部门的审核与批准。首先检查工 艺验证准备工作是否完成，包括设备、设施、系统确认、清洁验证策略、分析方法验 证是否完成。 4.4.6.7 然后通过风险评估的方法确定预验证批次以及验证的范围和方法。确认生产处 方和工艺能够符合法规要求，同时确保药品生产工艺规程得以实现，主要包括：转移 方和接收方处方比较，转移方和接收方物料来源比较；评估来源变化；转移方和接收 方生产工艺流程比较，转移方和接收方生产工艺步骤比较，清洁方法和溶剂的比较， 转移方和接收方包装材料比较。 4.4.7 清洁验证 4.4.7.1 清洁验证一般可与工艺验证同步进行：每批工艺验证结束后即按照规程进行清 洁

21、并取样。 4.4.7.2 通过对所转移工艺过程的清洁知识（清洁方法、清洁溶剂、残留物质等）的理 解，评价所转移工艺过程的清洁要求是否影响目前清洁验证状态，如果确认对当前清 洁验证系统状态有影响则必须进行清洁验证。 4.4.7.3 清洁验证应该连续验证 3 批次。 4.4.8 分析方法验证 4.4.8.1 方法验证由转移方提供技术支持，必要时派人现场指导和培训；接收方负责进 行验证。方案中的接受标准需经双方签字确认后进行验证。若修改，需征得双方同意。 4.4.8.2 对采用药典收载的方法应至少进行系统适应性确认； 技 术 转 移 管 理 规 程 SMP1.09.031-A 上海蔡同德堂中药制药厂

22、有限公司 第 10 页 共 9 页 4.4.8.3 研发部和生产系统的技术转移，在进行分析方法转移，比较转移方和本公司实 验室的设备和能力，按照既定的方案两方共同进行样品检验和分析方法传递； 4.4.8.4 另一生产企业和生产系统进行的技术转移，应进行分析方法验证。 4.4.9 稳定性考察 4.4.9.1 对工艺验证的 3 批产品进行长期和加速稳定性考察。 4.4.10 文件 4.4.10.1 药品技术转移，是一个复杂、延续时间长、涉及多学科多部门的过程，为开展 有效沟通，文件整理是至关重要的一环。所有工作均应有文件规定，文件必须由质量 管理部门批准。这些文件除在技术转移过程中发挥作用外，还可

23、为日后生产提供技术 资料信息。相关文件主要包括： 项目总计划，包括项目负责人、项目组成员、项目进度安排、预算； 文件转移报告，包括转移的文件目录、转移方和接收方签名确认； 技术评估报告； 技术转移方案与报告，此处分为若干子方案、报告。如：设备设施确认方案与报告、 处方转移方案与报告、工艺步骤转移方案与报告、检验方法转移方案与报告等等。 相关的变更控制； 工艺验证方案与报告； 清洁验证方案与报告； 检验方法验证方案和报告； 稳定性考察方案和报告； 转移对药品法规的影响； 对安全环保方面进行评估，确认安全环保方面能够符合法规要求； 技 术 转 移 管 理 规 程 SMP1.09.031-A 上海蔡

24、同德堂中药制药厂有限公司 第 11 页 共 9 页 技术转移汇总报告。 4.4.10.2 以上所有文件应安排专人整理、保管，并在项目结束后归档保存。 4.5 转移结束的可接受标准 4.5.1 生产工艺转移报告确定的所有跟进活动已关闭； 4.5.2 工艺验证完成，工艺验证报告符合要求； 4.5.3 接收方获得相关药监部门批准； 4.5.4 接收方获得注册批准； 4.5.5 工艺符合注册要求； 4.5.6 在常规生产批次中所实施的监控获双方同意； 4.5.7 所有跟踪任务均已完成； 4.5.8 在完成确认批后，将所得的结果与预定的技术接受标准进行比较，需符合规定。 4.6 设计空间 4.6.1 设

25、计空间是指已被证明能保证药品质量的工艺参数的确定范围。企业确立特定药 品设计空间的能力，能证明他们对产品和工艺的知识水平。只要生产企业在设计空间 内进行操作，工艺参数和处方属性在将来发生变更时，不需要再进行注册申请。鼓励 在药品研发和生产转移过程中确定设计空间，这可给生产企业带来更大的技术革新空 间，也可节省因频繁进行变更注册所消耗的大量资源。 4.7 批准上市 在项目转移过程中应制定工艺规程、分析方法标准操作规程，验证方案，稳定性研究 方案等，完成所有转移任务并提交所有文件进行药品注册后，方可以进行市售产品的 生产。 5 附件 技 术 转 移 管 理 规 程 SMP1.09.031-A 上海

26、蔡同德堂中药制药厂有限公司 第 12 页 共 9 页 5.1 技术转移流程图 （F-SMP 1.09.031-A-01 ） 5.2 注册品种生产、检验申请表 （R-SMP 1.09.031-A-01 ） 5.3 品种工艺交接确认表 （R-SMP 1.09.031-A-02 ） 6 历史 版 本 号 实 施 日 期 文 件 修 订 内 容 A 根 据 新 版 GMP（ 2010 版 ） 要 求 重 新 制 定 。 技 术 转 移 管 理 规 程 SMP1.09.031-A 上海蔡同德堂中药制药厂有限公司 第 13 页 共 9 页 技 术 转 移 管 理 规 程 SMP1.09.031-A 上海蔡

27、同德堂中药制药厂有限公司 第 1 页 共 1 页 技术转移流程图 F-SMP 1.09.031-A 技 术 转 移 管 理 规 程 SMP1.09.031-A 上海蔡同德堂中药制药厂有限公司 第 2 页 共 9 页 技 术 转 移 管 理 规 程 SMP1.09.031-A 上海蔡同德堂中药制药厂有限公司 第 1 页 共 1 页 注册品种生产、检验申请表 R-SMP 1.09.031-A- 01 注册品种生产、检验申请表 R-SMP 1.09.031-A-01 产品名称: 工艺交接 工艺验证 现场考核 规格： 批量： 包装规格： 批次： 工艺处方： 质量标准： 物料名称 型号 厂家 备注 技术

28、研发部配合完成的工作 技 术 转 移 管 理 规 程 SMP1.09.031-A 上海蔡同德堂中药制药厂有限公司 第 2 页 共 9 页 QA 和 QC 配合完成的工作 提交部门负责人签字： 年 月 日 接受部门负责人签字： 年 月 日 总经理签字： 年 月 日 技 术 转 移 管 理 规 程 SMP1.09.031-A 上海蔡同德堂中药制药厂有限公司 第 1 页 共 1 页 5.3 品种工艺交接确认表 R-SMP 1.09.031-A 品种工艺交接确认表 R-SMP 1.09.031-A 拟交接品种名称 交接方 接收方 交接资料名称 交接方填写内容 生产注意事项 样品检验 注意事项 交接方负责人： 年 月 日 接收方填写内容 品种生产相关 技术风险评估（可附表） 风险分析报告编号： 技 术 转 移 管 理 规 程 SMP1.09.031-A 上海蔡同德堂中药制药厂有限公司 第 2 页 共 9 页 风险分析 高 中 低 转移的技术风险 接收方负责人： 年 月 日 生产条件确认 确认签字： 年 月 日 样品检验确认 确认签字： 年 月 日 原辅料是否齐全 确认签字： 年 月 日 公司领导审批 确认签字： 年 月 日 生产部安排生产 确认签字： 年 月 日