多发性硬化的治疗.ppt

1、单击此处编辑母版标题样式 单击 此 处编辑 母版副 标题样 式 * 1 多发性硬化和视神经脊髓炎的治疗 单击此处编辑母版标题样式 单击 此 处编辑 母版副 标题样 式 * 2 多发性硬化的治疗 治疗的目的 n 减少复发和减轻复发时的损害 n 延缓功能障碍的进展 n 改善症状 n 促进功能代偿，保持残存功能 急性发作的自然史和病理生理 n 发作模式（ 80的患者首发为 RRMS） n 从 RRMS到 SPMS目前被认为是不同阶段，而 非独立的模式。 n 其中的病理生理包括 n 炎症因子的生理作用和水肿反应 n 脱髓鞘和少突胶质细胞为基础的髓鞘再生 n 轴索功能障碍和轴索变性 n 胶质细胞变性和功

2、能障碍 n 组织代偿（如离子通道重新分布） n CNS代偿 n 临床复发前 2 6周即可见 MRI增强病灶。 n 复发时通常可见 T2病灶、 T1急性黑洞以及增 强病灶的混合。 n 强化通常持续 2 4周，个别到 3个月。 n T2病灶 4周达到最大， 6 8周内因水肿消退和髓 鞘再生而病灶缩小。大多数 T2新病灶残留小的 T2 病灶。 n 部分黑洞是急性病灶，可增强，半数在数月消失 。水肿逐渐消失使 T1黑洞减小，称作亚急性黑洞 。慢性 “黑洞 ”是 T2可见同时不可增强的 T1低信号 病灶，持续 6个月以上且信号强度低于或等于灰质 。 n RRMS早期：即使同一次复发，不同病灶的恢 复不同

3、，大多数恢复完全，但一些造成发作后 较长时间的功能障碍，还有一些恢复不完全， 因有 CNS代偿，慢性功能障碍很少表现 n RRMS后期：恢复不完全者增多，轴索变性和 胶质细胞异常逐渐增加，功能障碍开始累积 n SPMS阶段：早期还有少量复发（包括 MRI新 病灶），轴索对髓鞘的营养作用丧失，胶质细 胞障碍使髓鞘和轴索更加容易受损，少突胶质 细胞前体细胞丧失， CNS功能代偿耗尽，功能 障碍持续进展。 急性发作对功能障碍进展的影响 n RRMS早期 n 严重的复发会造成后遗症，恢复不完全者更早介 入进展性阶段。 n 复发次数越多进入进展性阶段越早。 n RRMS后期和 SPMS阶段 n 复发次数

4、对进入进展性阶段的早晚影响已不明显 。 n 因此希望在 RRMS早期尽可能减少复发和促进 每次复发时的恢复。 n 急性复发后的功能障碍并非完全恢复 n 在临床试验的对照组，每 3个月一次观察 EDSS改变，分成发作前、发作期和发作 后（发作至少 30天后评价） n 发作后平均 133天时，仍然有 36.5的患者 比复发前的 EDSS高， EDSS改变的构成也 提示功能障碍稳定存在 n 说明一些患者的功能障碍是阶梯样发生的 。 n 临床研究发现早期的干预对 EDSS进展的 意义重要 n PRISMS试验 n GA的 10年研究 n 均发现原来用安慰剂的患者在转化使用活 性药物后其 EDSS一直不

5、如开展就用活性 药物者 n 机不可失！ 治疗的内容 n 急性复发期的治疗 n 缓解期的治疗 n 对症治疗 n 康复治疗 急性复发的治疗 n 激素为一线治疗 n 血浆置换为升级治疗 n 急性复发的判定 n 出现新症状 /体征或原有症状 /体征重现，临床试 验多数要求至少 EDSS增加 1分以上或 FS受累增加 n 症状持续 24小时以上，但临床试验多数要求在 48 小时 n 排除感染、发热、应激、劳累以及药物（抗痉挛 药物、三环类、镇静剂等） n 注意： 5 7天后还不恢复的症状加重很可能是真性复发 n 一些部位的症状需要排除其他疾病 n 休息 n 经验表明休息充分的情况下病情容易稳定 n 20

6、19年发现运动造成 EAE动物的脱髓鞘和 轴索损害加重，支持急性期休息。 n 激素治疗的机制 n 中小剂量（ 1mg/kg体重 /天，以强的松计）激素 主要通过核受体引发一系列细胞内信号传导机制 n 减少自身免疫性 T细胞迁移和针对自身抗原的增殖反应 n 下调内皮细胞和单核细胞上的粘附分子表达 n 抑制促炎症性细胞因子和促进抗炎症性细胞因子表达 n 抑制基质金属蛋白酶释放 n 减少免疫球蛋白分泌和巨噬细胞上 Fc受体的表达，以及 抑制巨噬细胞和小胶质细胞上 II类 MHC表达。 n 使炎症反应减轻，血脑屏障恢复，减轻病灶周围的水肿 反应。激素治疗后病灶处脱髓鞘反应也减轻。 n 中小剂量激素尚未

7、完全使激素受体饱和（饱和所有受体 大于需要 200 250mg/天的剂量）。 n 冲击剂量（ IVMP 500 1000mg/天）可直接作用 于细胞膜上的信号传导机制 n 通过相应蛋白表达激活的 T细胞凋亡，这是自身免疫反 应趋于消退的重要因素。 n 还有细胞膜稳定作用，可稳定溶酶体膜，减少蛋白酶释 放。 n 也有学者认为需要较大剂量激素才能引起凋亡反应也与 激素的血脑屏障通透性并不很好有关，大剂量时中枢神 经的激素浓度可以较好。 n 大剂量激素抑制凋亡的作用产生的实际免疫效应比小剂 量时调节免疫作用持续时间长（ 3个月）。 n 激素治疗后的效果 n 病灶周围水肿在数天内消失，增强反应也会在

8、1 2周内消失， 2 4周时病灶开始减小，信号减弱。 1个月后 T2病灶开始减少。激素剂量越大，减少 增强病灶的作用就越强。 n 但数天大剂量激素后即使继续服用强的松，增强 病灶在 30天后也会逐渐增多， 60天左右恢复到治 疗前的出现率。 n 病灶信号能否完全消失取决于急性复发时病灶中 有无坏死，尽早采用激素治疗有可能减少坏死。 n IgG合成率可迅速下降，但晚于增强反应的消退 。但不能使 OB消失。 n 用法 n 强的松和甲基强的松龙的半衰期短，起效 快，对肾上腺皮质功能的抑制作用相对短 暂，故通常用于急性期治疗。 n 如果炎症反应剧烈，尤其是 ADEM等情况 下，亦可应用地塞米松抗炎症反

9、应作用强 的优点迅速改善水肿，但其对肾上腺皮质 的抑制作用强，不能长期应用。 n 通常选择大剂量 IVMP，剂量为 500 1000mg/天 ，连用 3 5天。 n 国内通常每 2 3天倍减一次，达到 120mg/d后再改为口 服强的松，强的松减量也经过较长时间，一些甚至达到 3个月。 n 实际上， 3 5天大剂量甲基强的松龙对肾上腺皮质功能 的抑制作用十分轻微，有研究表明， 500 1000mg连用 5 天突然停止激素治疗，肾上腺功能不受影响。 n 而且，小剂量激素的治疗作用已经明显减弱，故国外多 采用仅 5天静脉注射甲基强的松龙后口服强的松， 2 4 周后停用的方法。 n 口服大剂量强的松

10、龙也有相同的疗效，但胃肠道 刺激比静脉注射多。胃肠道刺激轻的患者亦可选 择口服治疗，比较方便。 n 大剂量甲基强的松龙是一次早晨应用还是分数次 在一天内应用尚未大规模临床试验比较，其他疾 病研究发现分次应用的疗效和肾上腺抑制作用均 比一次给药大，但经验表明在 MS两者作用相似， 而且肾上腺抑制作用也相似。 n 近期以色列一个研究对给药时间进行了比较 ，对 上午 10点和晚上 10点给药进行比较， 17名患者 7天 和 30天评价， EDSS改善以及副作用均在晚上给药 组好。 n 亦可选择地塞米松 20 40mg/天注射治疗，连续 7 10天，然后口服强的松，作用相近。 n 个别病情者只需要中等

11、剂量强的松（ 1mg/kg/天） 即可有效，但也可能是自然恢复。但这些疗法起 效比大剂量甲基强的松龙慢，可口服 1月左右后减 量，在 1 2个月逐渐停用。 n 的确发现一些 MS患者在激素减量过程中症状重新 加重，尤其是减量到 10 15mg/天以下时，原因 不明。 n 疗效 n 已有证据表明激素治疗有助于减轻急性复发期病 情的严重程度，但仅为中度。复发时相对较严重 者激素的疗效越明显。 n 目前尚无充分证据提示尽早激素治疗的疗效优于 治疗较晚者，也有研究报告尽早激素治疗有助于 病情改善。 n 个别 MS患者甚至急性复发 2 3个月后采用激素治 疗仍然有效，但需要注意是否误诊为 MS（如结缔

12、组织疾病）。 n 激素治疗在多次复发后再次急性复发时 疗效下降，表现为起效时间延迟，疗效 减弱，甚至不出现疗效。 n 可能与受损的髓鞘和轴索更加容易受到炎 症反应的损伤有关。 n 亦可能与多次复发后中枢神经功能代偿减 少有关，功能代偿较好时，激素减轻炎症 反应改善传达的作用容易表现出来。 n 仅有轻微症状加重，需要了解是否为真性复发 ，切不可盲目采用增加稍微口服激素剂量的办 法。 n 一些患者和医生认为这时静脉注射中等剂量激 素几天再继续稍微增加口服强的松的剂量即可 。实际上，急性复发有些就是很轻微的，激素 剂量稍微增加也可能使症状暂时减轻，但很容 易在激素减量后再次表现出来。中小剂量激素 的

13、作用不足以完全抑制新发生的免疫反应，症 状稍微改善则掩盖真正的复发。 n 如果仅小剂量激素治疗，虽然症状暂时 稍微改善，但炎症反应造成的损害，特 别是轴索损害就已经发生了。等到发现 中小剂量激素没有取得很好疗效时，也 许已经经过数周，这时即使大剂量激素 的疗效也比较差了。 一个 25岁近期发作且未给予免疫调节剂治疗的 RRMS患者每月一次 扫描结果。第 2个月时再次发作，出现下肢无力和复视，给予 5天 IVMP治疗后 1个月停用激素。 n MRI在急性发作期前后的意义 n 排除其他疾病，如占位、脑血管病、脊髓 压迫症、脊髓硬膜动静脉瘘等。 n 症状轻微但病灶较大者也应该给予治疗。 n 治疗后

14、2 3周左右复查看病灶缩小情况有 助于判断疗效以及症状改善不显著的原因 。 n 激素用多长时间？ n ONTT试验发现一个疗程的冲击治疗仅在 2年内对 ON发展成 CDMS有延缓作用，无减少复发的长期 作用，在 RRMS的小样本研究也并未发现有减少 复发的长期作用。 n 如果考虑以激素作为平台治疗则需要较长时间。 n 仅利用激素起效快的特点作为急性期治疗，则可 在 1个月停药，这样在冲击治疗后有 2 3个月的机 会开始使用其他免疫药物。 n 仅有病灶无临床症状者是否激素治疗？ n 病灶是 MS引起的吗？ n 治疗病人而非 MRI病灶。 n 如果病灶不断增加，则需要免疫抑制剂为 基础的平台治疗。

15、 n 一个疗程的冲击治疗后是否需要再次冲 击？ n 一次冲击治疗后（以开始治疗的时间计算 ），通常在 3 5天停止加重，开始改善发 生在 7 10天。在 4周左右达到最大程度。 n 可尝试间隔 2周以上再次冲击，但很难判 断是再次冲击还是首次冲击的疗效。但冲 击治疗的副作用并不大，因此可考虑。 n 血浆置换 n 急性暴发型 MS、 ADEM以及 NMO均可采用血浆 置换合用激素治疗。 n 近期研究发现急性暴发型 MS、 ADEM以及 NMO 病理学上表现均为抗体在血管壁沉积、血管壁纤 维蛋白沉积较多，炎症反应主要局限于小血管周 围且坏死严重，其重要的致病性因素之一是自身 抗体参与。 n 这样的

16、患者早期采用血浆置换有助于改善病情， 尤其是他们通常单独应用大剂量激素治疗不能取 得明显疗效。 n 免疫球蛋白是否适合急性期治疗？ n 急性期 IVMP与 IVIG合用并不增强疗效。 n IVIG在急性期单独应用并无促进恢复作用 。 n 问题 n 激素冲击减轻了复发的损害吗？激素冲击 还是仅使恢复提前而并未影响最终的恢复 ？这需要观察到 3 6个月才能取得答案。 n 一个疗程的激素冲击能否减少以后的复发 ？这需要观察到 24 36个月才能取得答案 。 CIS的治疗 n 免疫 调节剂 的 疗 效 证 据 n ONTT研究在 视 神 经 炎患者 给 予 IVMP 1g/d连续 3 天后口服 强 的

17、松 龙 1mg/kg到 14天，治 疗组 和安慰 剂组 2年 时发 展成 CDMS的集合机率分 别为 7.5 和 16.7， T2病灶 负载 增加 较 慢， 发 展成 CDMS 者也偏良性，但 这 个差异 5年 时 差异消失。 n CHAMPS研究在 单 个部位受累的 CIS患者 给 予 干 扰 素 1a（ IFN1a） 30g每周一次共 3年，治 疗组 和安慰 剂组 3年 时发 展成 CDMS的机率分 别为 35 和 50。 N Engl J Med 1993, 329: 1764-1769. Neurology 2019, 49: 1404-1413. N Engl J Med 2000,

18、 343: 898-904. n ETOMS在有多个和 单 个部位受累的 CIS患者 给 予 IFN1a 22g每周一次治 疗 共 2年，治 疗组 和安慰 剂组 2年 时发 展成 CDMS的机率分 别为 34和 45 。 n BENEFIT在有 单 个和多个部位受累的 CIS患者予 IFN1b 250g 隔日一次共 2年，治 疗组 和安慰 剂 组 2年 时发 展成 CDMS的机率分 别为 28和 45。 n 给 予 IVIG 0.4g/kg每 6周一次，治 疗组 和安慰 剂组 1 年 时发 展成 CDMS的机率分 别为 30和 48。 Lancet 2019, 357: 1576-1582.

19、Neurology 2019, 67: 1242-1250. Arch Neurol 2019, 61: 1515-1520. n CHAMPS、 ETOMS、 BENEIFIT和 IVIG治 疗 研究都 发现 治 疗组 在 T2新病灶数目、 增 强 病灶数目和 T2病灶 负载 增加率方面均 优 于安慰 剂组 。 N Engl J Med 1993, 329: 1764-1769. N Engl J Med 2000, 343: 898-904. Lancet 2019, 357: 1576-1582. Neurology 2019, 67: 1242-1250. Arch Neurol 20

20、19, 61: 1515-1520. 早期治疗存在的问题 n 并非所有患者均需要尽早治 疗 n 早期治 疗 有助于减少复 发 和延 缓进 展的 证 据来自 发 病 时 就有 脑 内病灶的 CIS患者 和早期的 CDMS患者的成 组资 料。但不同 MS患者的疾病活 动 性不同，其 预 后和免 疫 调节剂 的 疗 效也各不相同。 n 为 了指 导 在 MS患者 进 行个体化的治 疗 ， 需要区分不同炎症反 应 活 动 性的患者的情 况。 n 发 病 时 无 MRI病灶的 视 神 经 炎患者 5年 发 展成 CDMS的可能性只有 16。而 发 病 时 有 2 3个 MRI病灶的 CIS患者 发 展成

21、 CMDS后如未 经 治 疗 ，大多数 10年 时 的 EDSS不足 3分（无明 显 功能障 碍）。 n CHAMPS、 ETOMS、 BENEFIT和 IVIG研究的安 慰 剂组 中半数患者在 CIS发 病后 2 3年内无再次 发 作，且 发 展成 CDMS者通常在最初 1 2年内就 已成 为 CDMS。 这说 明并非所有患者均有 发 展成 CDMS的同等 风险 。而且 这 四个研究均 发现 CIS 后早期 阶 段患者的功能障碍并不 严 重。Neurology 2019, 49: 1404-1413. Neurology 2019, 52: 599-606. n 目前在 CIS和 RRMS的

22、 缓 解期推荐的治 疗 主要是 免疫 调节剂 ，已 证实 可延 缓 CIS发 展成 CDMS证 据的 药 物包括 IFN、 GA和 IVIG。 IFN治 疗 后 1 2年内 10 40（与 产 品种 类 有关）患者出 现 针对 IFN的中和性抗体，抗体滴度 较 高 时 IFN 的 疗 效下降而需要 换 用其他免疫 调节剂 ，尽早治 疗则 可能 带 来失效 较 早的 问题 。 n 故需要在尽早治 疗带 来的复 发 减少与治 疗 能 否延 缓 功能障碍 进 展及可能 带 来的副作用及 疗 效下降方面 权 衡。 n 尽早开始治 疗 的 标 准 n 临 床 试验 的入 选标 准通常 为 治 疗 前 2

23、年内 复 发 2次以上者。近年来多数西方国家沿用 其作 为 CDMS患者开始治 疗 的 临 床 标 准。 n 2019年国 际 多 发 性硬化 协 会 （ The National Multiple Sclerosis Society）将 标 准放 宽 ，建 议 在 诊 断 CDMS后短 时间 内就开始治 疗 。 www.nationalmssociety.org/docs/HOM/Exp_Consensus.pdf. n CHAMPS试验发现 INF能延 缓 CDMS发 生后 FDA就批准一旦 CIS患者有 较 高病灶 负载 即可 应 用 IFN1a治 疗 。 n ONTT、 CHAMPS和

24、 ETOMS研究均 发现 脑 内 T2 加 权 相病灶越多免疫 调节剂 的 疗 效越好，故有学者提出在 CIS患者，如 脑 内 T2病灶多于 9个， 则 早期治 疗 可 获 益更 佳。 n 但 BENEFIT研究提示有 2个以上 T2病灶者 也能 获 益。 Clin Ther 2019, 25: 2865-2874. Ann Neurol 2019, 53: 718-724. Neurology 2019, 68: 1163. n 目前多数 专 家建 议 个体化决定何 时 开始 治 疗 。 n 如 脑 内病灶数 较 少、复 发 率 较 低及每次复 发较轻 微且恢复 较 好均提示患者炎症反 应较

25、轻 且 损 害不重，可 暂时 不予 长 期免 疫 调节剂 治 疗 。 n 鉴 于大多数 CIS在最初 2年内 发 展成 CDMS ， 则 建 议 在此期 间对 患者密切随 访 ，通 过临 床和 MRI检查 以 观 察患者的活 动 性 特点。 缓解期治疗 n 治疗目的和策略 n 免疫调节剂包括干扰素、共聚物和单抗，它们通 过调节免疫系统的蛋白质合成和表达；而免疫抑 制剂通常是干扰 DNA和 RNA合成的药物。 n 在复发缓解阶段和进展性阶段早期，仍然有炎症 反应时，有效的免疫治疗可减少复发从而延缓功 能障碍进展。但复发减少， MRI所见炎症反应越 来越少时，免疫调节剂疗效则丧失。 n 虽有研究试

26、图移植少突胶质细胞前体细胞来修复 受损的髓鞘，以及采用神经生长因子促进轴索再 生，但均未取得肯定的临床疗效。故 MS应该尽可 能早期给予免疫治疗。 n 临床试验发现，无论 IFN-、 GA还是那他 珠单抗，其作用在 MS早期最强，安慰剂 组患者进入开放阶段后再使用它们，在各 个时点上的疗效仍然不如一直使用它们的 患者。因此有学者提出 MS治疗也存在 “时 间窗 ”，只是这个时间窗远比缺血性脑血 管病的时间窗长，但这个概念也强调了不 能过晚开始免疫调节剂治疗。 n 平台治疗：采用免疫调节剂持续治疗，副作用 小 n 根据 MS自然史研究，除了良性 MS复发率较低外 ，通常 RRMS的年复发率为 1

27、.1次，如果超过这个 复发率，则需要免疫调节剂治疗。国外大多数临 床试验采取的标准是入组前 2年复发 2 3次以上。 n 复发率达不到以上要求，但 MRI随访发现新病灶 大量增加者也需要免疫调节剂治疗（ MRI病灶增 加越多者临床复发的次数也越多，提示免疫活跃 状态）。 n 缓解期的平台治疗在出现急性复发时并不减量或 停药，可联合激素冲击治疗。 n 升级治疗 n 一种免疫调节剂疗效达不到预想。 n 或在最初达到预期疗效后逐渐丧失疗效（ “症状突破 breakthrough”）。 n 可加大原有药物剂量或缩短给药间隔，但 需要考虑到剂量增加后副作用也相应增加 。故多采用联合治疗，尤其是机制互补的

28、 药物联合。免疫抑制剂通常作为免疫调节 剂无效后或病情迅速加重时的选择。 n 疗效评价 n 临床：复发率、缓解期的时间、复发时的严重程 度、恢复情况和功能障碍的进展 ,后者可采用 EDSS和 MSFC。通常每 6个月检查一次。 n MRI：比临床指标更加敏感 ,包括 T2加权相新病灶 数目、原有病灶的扩大、病灶负载（病灶总容积 ）和增强病灶数目。前 3个指标反映病变的进展， 后 1个指标反映血脑屏障的破坏 ,可提示疾病的活 动性。通常每 3 6个月检查一次。 n FDA共批准了 6种药物 n 1993年 IFN-1b（ Betaseron ） n 2019年 IFN-1a（ Avonex ）

29、n 2019年 IFN-1a（ Rebif ） n 2019年醋酸格拉泰咪尔 n 2019年那他珠单抗 以上免疫调节剂均被批准用来治疗 RRMS，而 SPMS和 PPMS尚未获得批准。 n 2000年米托蒽醌： SPMS和其他治疗无效不断恶 化的 RRMS。 n 干扰素（ IFN-） n 作用机制 n 通常有抗病毒、抗炎症反应和调节免疫等作用 。 n 抑制髓鞘特异性 T细胞的激活和抗原呈递 n 影响粘附分子的表达而阻止 T细胞与内皮细胞 结合而减轻血脑屏障的破坏 n 作用于细胞因子网络 n 减少基质金属蛋白酶的表达，减轻组织损害 n 抑制 FLIP表达， FLIP是一种抗凋亡蛋白，其 受到抑制

30、可使 T细胞凋亡增加 n 用法 nIFN-1a经过糖基化 , 而 IFN-1b没有糖基化。 IFN-1b 与天然 IFN有 1个氨基酸的不同。 nAvonex可用于 RRMS以减慢躯体功能障碍的发 展和减少复发率，肌肉注射 30g (6MIU),每周 1 次。 nRebif可用于能行走的 RRMS 病人以减少复发率 和减轻复发严重程度 ,皮下注射 44g (12MIU) ， 每周 3次。 nINF-1b 可用于能行走的 RRMS病人以减少复 发率，皮下注射 0.25 mg (8 MIU)，隔日 1 次。 n IFN-的疗效是否存在剂量依赖性是合理 选择治疗剂量的重要基础。多个研究发现 增加注射

31、次数比单纯增加每次注射剂量对 疗效的提高作用更加明显，但副作用随之 增加。 n 疗效 n 大量研究发现三种 IFN-均可使 RRMS患者年 复发率比安慰剂组减少 30% 左右，且 EDSS评 分增加 1分的时间延长，甚至短暂改善 EDSS评 分，提示不仅能减少复发还能延缓进展。 nIFN-治疗可使增强病灶减少，该作用仅 1 2 个月即表现出，提示对血脑屏障破坏的修复作 用是 IFN-在 MS治疗中最早的免疫效应。 n 与安慰剂组相比， T2加权相新病灶的数目和病 灶负载增加率较低，原有病灶扩大较少，而这 些在 RRMS患者与长期预后相关，提示减少炎 症性脱髓鞘的累积有助于延缓功能障碍进展。 n

32、IFN-治疗可使 T1加权相黑洞增加率减少，脑 萎缩发展也减慢，提示其通过抗炎症反应对轴 索也有保护作用。 nIFN-治疗可改善患者生活质量和智能。 n 但这些作用表现的时间不同：减少增强病灶的疗效仅 1 2个月即可表现出，而减少复发的疗效大约需要 6个月 才能表现出，而对 EDSS进展的作用需要至少 1年，这与 IFN-改善血脑屏障快但长期免疫调节作用较慢有关， 也提示至少需要治疗 6个月才能评价其对复发的疗效， 至少 1年才能评价对进展的疗效。 n 临床试验还发现一直用 IFN-治疗达到平均 46个月时 ,对 复发率和复发严重程度的作用仍然存在，这提示尽管 IFN-治疗后患者仍然可以有一定

33、复发和进展，但减少 复发和延缓进展的疗效可持续较长时间。 n 最佳疗效在复发较多的患者，但复发较严重者疗效差。 MRI所见的亚临床病灶较多而临床复发相对较少且复发 也不严重者疗效最佳。 nIFN-能否延缓 SPMS阶段的到来？ n 在对一部分不能完全复原而向 SPMS发展的 RRMS病 人为期 18个月的治疗和随访中 ,发现 Avonex能延缓功 能障碍的进展。在有轻度和中度功能障碍的病人 ,其 严重程度并不影响 Avonex延缓 MS进展的疗效。 n Rebif治疗也可以增加处于 “稳定 ”期病人的比例并延 缓功能障碍的进展。试验开始时的病程长短和 EDSS 评分与功能障碍有关 ,病程较短的

34、病人疗效较好 ,轻、 中度功能障碍者疗效较好 ,但治疗之初的 MRI病灶负 载不能预测功能障碍的进展。 n 在已经发展到 SPMS阶段的病人 ,有试验 IFN-可以有效 减少重叠在进展过程中的复发 ,减少 MRI上新病灶的数目 ,并阻止 EDSS的恶化。治疗前有 2次以上的复发或 EDSS 恶化较快 (超过 1.0分 )者的疗效最明显。 n 但欧洲和北美的 IFN-治疗 SPMS患者的临床试验取得了 不同结果，这与入选试验的患者基线期 EDSS评分，仍 然有复发的患者的比例有关。而且 EDSS可能并不能充 分反映 IFN-的疗效，有研究发现采用 EDSS评价总体无 效的情况下采用 MSFC评价

35、发现有效。 n 总的来说， IFN-在临床或 MRI发现仍然有复发的患者 存在疗效，而无明显复发的 SPMS患者与 PPMS患者相似 ， IFN-通常无效。 n 不良反应和处理 n 流感样症状包括发热、寒战、乏力、肌肉疼痛和疲劳。 n 大约 60% 出现流感样症状。常见于最初几次注射后 ,于注射 后 2 6小时发生 ,持续不到 24小时。 n 流感样症状最常见于开始治疗的数月内 ,以后逐渐减轻。 n 可以采用从小剂量开始逐渐增加剂量对乙酰氨基酚、阿司 匹林或其他非甾体类抗炎药物等方法来预防。如果已经出 现流感样症状 ,可以调整给药间隔或短暂减量然后再逐渐增 加剂量，往往可以减轻该症状。还可以采

36、用上述抗炎药物 或小剂量激素治疗来减轻症状，在采用 IFN-1b 治疗时还 可给予己酮可可碱 800 mg, bid 或 400 mg, tid 减轻症状。 n 注射部位反应 , 可见红斑和皮损。皮下注射比肌内注射 更常见。预防的方法包括：用冰或皮肤表面麻醉剂预先 处理注射部位、几个注射部位轮替、确保药物充分溶解 并在室温注射、注射到适当的深度以及按摩注射部位以 促进吸收。自动注射剂型能减少这类反应。 n 痉挛加重，通常伴有流感样症状，在注射后 3 24小时 出现 ,可持续数小时到数日。在接受 IFN-治疗前痉挛就 比较严重或随体温升高而出现痉挛症状加重的病人最容 易发生这一不良反应。 IFN

37、- 治疗所致的痉挛加重有时 很难与 MS 复发或进展造成的痉挛加重区别。根据痉挛 的严重程度，可采用非甾体类抗炎药物或适量肌松剂 (如 巴氯酚 )治疗。通常无需减少 IFN-的剂量。 n 轻微的贫血、白细胞减少、血小板减少 n 肝功能异常 n 甲状腺功能异常 这些异常通常并不严重，很少需要终止治疗。 但通常需要在治疗前以及治疗 1个月和 3个月时 进行这些常规检查。持续性异常或严重的异常 在减量或短暂停止治疗后会好转。 n 抑郁 n 中和抗体 n 发现最初 3个月内就有抗体出现 ,一直到 18个月时仍然有 新出现抗体的病人。 18个月时，抗体出现率分别为 IFN- 1b ( 31.6 %) ，

38、 Rebif ( 18.7 %) 和 Avonex (4%) 。 n 抗体出现率没有显著的剂量依赖性。 n IFN-治疗后通常 318周出现中和抗体，而疗效下降 18 个月后才开始。最初表现为复发增加和增强增加，以后 表现为病灶负载增加和 EDSS进展以及萎缩增加。 n 但抗体阳性状态并不使疗效完全消失。 n 长期治疗后 (8 年以上 )大部分病人的特异性抗体消失，而 且早期不出现抗体的病人以后也很少出现抗体。 n 有学者建议已出现抗体者可继续单药治疗 6 12个月， 重新检查并观察疗效有无下降，如果仍然有抗体且疗效 下降可联合治疗或换用其他治疗。但不要换用其他 IFN- ，因为不同 IFN-

39、制剂间存在交叉反应。 n IFN与其他药物联合 n 激素 n 免疫抑制剂 n 那他珠单抗 n 均能够增加疗效，激素可减少 IFN的不良反应 和抗体发生率 n 醋酸格拉泰咪尔 n 作用机制 n 可作为抗原被降解和呈递，形成 GA特异性 T细胞。 GA 特异性 T细胞以 Th2类反应为主。 n GA对白细胞进入 CNS的过程无影响，并不影响内皮细 胞上粘附分子的表达，也不影响白细胞产生 MMP。这 样 T2反应性的 GA特异性 T细胞容易进入中枢神经。 n 可抑制树突细胞分泌 IL-12， IL-12为 Th1类分化的前提 。 n 调节 CD8 的 T细胞反应，使其恢复到健康人状态。 n GA修复

40、血脑屏障的作用可能是通过减轻中枢神经内炎 症反应而达到。 n GA特异性 T细胞已经在神经损伤大鼠发现能增加存活的 神经元数目，故神经保护作用也是 GA治疗机制之一。 n 用法和疗效 n GA的治疗剂量通常是 20mg/d皮下注射，每天一次。 n GA治疗后复发次数下降 29、无复发患者的比例、治 疗后首次复发时间、持续进展患者的比例以及 EDSS的 平均值均显著优于安慰剂组。随后的开放性研究发现原 来采用安慰剂的患者转而采用 GA治疗后也有类似作用 ，但一直采用 GA治疗组，复发率稳步下降， EDSS进展 1分以上患者的比例在 3 6年间保持稳定，且低于最初 采用安慰剂者，提示尽早 GA治疗

41、不仅使 MS进展延缓， 还可更好减少复发，达到稳定的较低自身免疫水平。 n MRI研究发现 GA组增强病灶总数目、新的增强病灶数 目、增强病灶总容积、 T2新的病灶数目以及结束时与基 线期 T2病灶总容积改变的平均值均有显著性差异。 GA 组 T1低信号病灶总容积改变也优于安慰剂组。也观察到 GA组复发率比安慰剂组减少 33。 n 值得注意的发现是 MRI和临床观察均发现 GA 起效较晚。研究进行到 6 9个月时才观察到无 增强病灶患者的比例以及增强病灶的总容积在 GA组和安慰剂组之间出现显著差异，增强病 灶数目减少和 T2新病灶数目的差异也在 6个月 才表现出，与激素和干扰素治疗后数周增强病

42、 灶减少的情况不同，这提示 GA修复血脑屏障 的作用需要通过炎症反应的消退达到。 nGA组 T2新病灶发展成 T1黑洞的比例也显著低 于安慰剂组，这提示 GA可减少严重损害的发 生，可能与减轻炎症反应和神经保护有关。 n 不良反应 n 注射点反应最常见，包括红斑、炎症反应和疼痛； GA 造成的硬结是脂肪萎缩所致，可表现为局部皮肤凹陷。 开放性研究发现硬结发生率为 10左右，一旦发生脂肪 萎缩，不能再于此点注射。 n 全身性反应在注射后数秒到数分钟发生， 10 30分钟后 自发缓解，可表现为面红、喉头紧缩感、胸部发紧、呼 吸困难、心悸、心动过速和焦虑。胸痛可以是注射后全 身反应的一部分但通常单独

43、发生。这时心电监护并未发 现缺血性反应，大多数数分钟缓解。美国 GA试验发现 全身性反应发生率为 15，安慰剂组 3， 4例因此终止 治疗。欧洲 GA试验发现 GA组 37.8，安慰剂组 13.3 。 n 淋巴结肿大，发生率大约为 12 33，常见于治疗数月 后。为无痛性，主要在腹股沟淋巴结，亦可全身发生。 n GA与其他药物联合 nGA与 IFN合用：初步发现安全，疗效不下降 nGA与激素合用：初步发现安全，疗效不下降 n 那他珠单抗 n 作用机制 n 阻止 T细胞和 B细胞进入中枢神经系统。 n 用法 n 静脉注射 3 mg/kg，每 4周一次。 n 疗效 n 在 RRMS或 SPMS病人

44、进行的随机对照双盲试验发现那 他珠单抗组增强病灶和 T2新病灶均显著少于安慰剂组， 复发率显著低于安慰剂组，这些作用在 6个月内已经出 现。 n 发现其减少新病灶的疗效优于干扰素 ，减少增强病灶 的作用也在数周内出现。那他珠单抗还能减少增强病灶 转化成 T1加权相低信号病灶的比例。 T1加权相低信号病 灶与 MS病人不可逆的功能障碍相关比较密切，提示那 他珠单抗不仅可减少复发，还有可能通过减轻自身免疫 反应从而减少长期功能障碍的发生。 n 近在 RRMS患者发现联合治疗时那他珠单抗对 IFN-的 药效学和药代动力学未见明显影响，安全性也得到证实 。 n 不良反应 n 感染发生率确增加，尤其是咽

45、炎，但没有统计 学差异。 n 报告了 3例那他珠单抗后发生进行性多灶性白 质脑病（ PML）的病例，使开发商暂停了销售 ，目前尚未充分明确 PML与那他珠单抗治疗是 否有关。 n 米托蒽醌 n 作用机制 n 嵌入 DNA，造成 DNA链断裂和链间交联，亦可影响 RNA合成。同时可强烈抑制拓扑异构酶 II，而拓扑异构 酶在 DNA修复中起重要作用。通过抑制 DNA复制和 DNA依赖性的 RNA合成，米托蒽醌使细胞不能分裂，故 抑制了 T细胞、 B细胞和巨噬细胞的增殖反应。 n 亦可减少促炎症性细胞因子释放并增强抗炎症性细胞因 子释放。 n 诱导抗原呈递细胞以及自身免疫细胞的凋亡而影响抗原 呈递，

46、但主要引起辅助性 T细胞凋亡，故相对增强了抑 制性 T细胞的作用。 n 可抑制 B细胞，减少抗体形成。 n 用法和疗效 n 米托蒽醌的推荐剂量是 8 mg/m2每月一次，也 有 12 mg/m2每 3个月一次的疗法，静脉注射。 n 延缓进展的疗效从 6个月开始表现出。米托蒽 醌不能减少增强病灶数目，但减少 T2病灶负载 。 n 不良反应 n 短期副作用包括恶心、月经紊乱、脱发、上呼吸道感染 和尿道感染。 n 长期应用者可出现左室射血分数下降和不可逆性充血性 心力衰竭，与累积剂量有关，故推荐不超过 140 mg/m2 。 n 其他副作用 n 停经（ 43），有时是永久性停经。 n 乳腺癌研究发现

47、累及剂量超过 56 mg/m2后非淋巴细胞性急 性白血病发生率提高 125倍，但患者通常合用放疗和其他化 疗，目前还不了解 MS患者单独应用米托蒽醌造成恶性肿瘤 的机率。 n 因其长期应用的副作用故作为难治性 MS或 SPMS的选择 。亦可考虑联合治疗。 n 用药策略 n 从机制上看米托蒽醌与激素和 IFN-合用均有 协同作用，但需要注意免疫抑制剂有抗增殖作 用，联合可能减弱 GA特异性 T细胞的作用。 n 但可考虑在 GA治疗前应用以减少自身免疫性 Th1类细胞，然后再应用 GA可使其在 Th1类反 应背景较低的情况下发挥疗效。 n 激素 n 越来越多的经验表明长期口服小剂量激素对减少 复发

48、以及防止进展无益。 n 但大剂量激素冲击治疗的经验促使越来越多学者 关注定期激素冲击治疗。 n 在一个为期 5年的随机对照单盲试验中， 88名 RRMS患者 每 4个月接受一个疗程的静脉注射大剂量甲基强的松龙 （ 1000mg/天，共 5天）然后口服强的松龙迅速减量，或 仅在急性复发时静脉注射甲基强的松龙。结果发现每 4 个月一次治疗者功能障碍进展慢， EDSS持续性进展的 比例也低，同时 T1病灶增加和脑萎缩进展也慢。 n 但近期一个研究报告定期激素冲击者虽然融合 型的大病灶较少，但小病灶增加， T2病灶负载 相近，提示定期冲击把大病灶变成了多个小病 灶，对功能障碍的进展可能影响不大。 n

49、而且发作定期冲击造成的缺血性股骨头坏死的 比例较高。 n 硫唑嘌呤 n 硫唑嘌呤可影响 DNA复制，从而抑制免疫反应。 其对 T细胞的抑制作用较明显。 n 通常采用 2 3mg/kg体重 /天的剂量分 2 3次口服 。 n 临床试验发现硫唑嘌呤有可能减少复发率，但尚 未发现对功能障碍进展有作用。 n 其主要副作用包括骨髓抑制和肝功损害。需要注 意其起效相对较慢（ 4 6个月），骨髓抑制的副 作用发生也较慢。故在最初数月内血常规监测正 常者不要大意，仍然应该坚持 1 2个月检查血常 规一次。 n 环孢素 A n 环孢素 A是较强的免疫抑制剂，同时其选择性免 疫抑制作用受到重视，其可较好保留抑制性 T细 胞的作用。 n 可延缓功能障碍进展，起效也较慢（ 2 3个月） ，延缓进展的作用在 12 24个月才能表现出。 n 通常剂量为 2.5mg/kg体重 /天 ,分 2 3次口服。超过 5mg/kg体重 /天容易发生肾脏毒性。 n 长期治疗