1、1 策略 循证 证据 高血压、冠心病最新循证医学结果 及临床意义 从 ALLHAT到 ASCOT 中国医师协会循证医学专业委员会主任委员中国医师协会循证医学专业委员会主任委员 胡大一胡大一 2 长效钙拮抗剂治疗冠心病伴高血压安全有效， 证据充分 策略策略 循证循证 证据证据 降低心血管风险，及早控制血压达标是主导作用降低心血管风险，及早控制血压达标是主导作用 长效钙拮抗剂临床应用的地位长效钙拮抗剂临床应用的地位 3 以往大量临床研究表明，降压治疗 的益处主要来自血压降低本身 l 临床试验证实长期有效降压治疗能减少 30%-50% 心脑血管病发生率。 l 益处大小受患者心血管危险程度、血压控制目
2、标 水平、治疗方案降压以外有利作用或不利作用的 影响。 4 IHD Ischemic Heart DiseaseProspective Studies Collaboration. Lancet. 2002;360:1903-1913. 收缩压收缩压 舒张压舒张压 Usual Diastolic BP (mm Hg) 50-59 years 60-69 years 70-79 years 80-89 years Age at risk: 40-49 years 256 128 64 32 16 8 4 2 1 0 80 90 100 11070 IHD Mortality (Floating
3、Absolute Risk and 95% CI) Usual Systolic BP (mm Hg) 50-59 years 60-69 years 70-79 years 80-89 years Age at risk: 40-49 years 256 128 64 32 16 8 4 2 1 0 120 140 160 180 血压、年龄与冠心病死亡率血压、年龄与冠心病死亡率 (100万人群资料分析万人群资料分析 ) 5 ALLHAT试验设计 高危高血 压患者 随机 氨氯地平 氯噻酮 多沙唑嗪 赖诺普利 适合降脂治疗 不适合降脂治疗 普伐他汀 常规治疗 (Usual Care) 随访：
4、发生冠心病 ， 死亡，或研究结束 X 随机 42418 名 6 ALLHAT： 平均收缩压 ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002;288:2981-2997. 150 145 140 135 130 0 1 2 3 4 5 6 随访，年随访，年 血压血压 mm Hg 赖诺普利赖诺普利 氨氯地平氨氯地平 氯噻酮氯噻酮 第第 5年与氯噻酮相比血压差异：年与氯噻酮相比血压差异： +2 mm Hg P250 mg/dL) 4000 TC 6.5 mmol/L (250 mg/dL) 5000 TC 6.5 mmol/L (250 mg/dL)
5、500 开放的降脂 治疗 4500 2250 阿托伐他汀 2250 安慰剂 R 2250 安慰剂 2250 阿托伐他汀 R 4500 500 开放的降脂 治疗 + 8000 开放的降脂治疗 Sever PS, et al, for the ASCOT investigators. J Hypertens. 2001;19:1139-1147. R = 随机的 上图为研究计划入选的患者数 BPLA LLA 28 ASCOT设计的理论基础 探讨高血压领域的重要问题 : o 是否新的降压治疗 (CCB ACE) 比传统的 降压治疗 (-阻滞剂 利尿剂 ) 能得到更大的心 血管益处 o 是否在 TC正
6、常或轻度升高 (6.5 mmol/L 250 mg/dL)的高血压患者加用降脂治疗能得 到额外的益处 Sever PS, et al, for the ASCOT investigators. J Hypertens. 2001;19:1139-1147. 29 ASCOT研究的两个分支 都因为疗效好而提前结束 LLA分支 2002年 9月 BPLA分支 2004年 11月 30 200 150 150 75 125 100 100 (mg/ dL ) (mg/ dL ) 总胆固醇 (mmol /L) LDL -C ( mmol /L) Years ASCOT LLA： 总胆固醇和 LDL-C
7、的降低 1.3 mmol/L 1.0 mmol/L 1.2 mmol/L 1.0 mmol/L Sever PS, Dahlf B, Poulter N, Wedel H, et al, for the ASCOT Investigators. Lancet. 2003;361:1149-58 Close-out 24% 35% 19% 29% 31 ASCOT -LLA 主要终点：非致死性心梗和致死性冠心病主要终点：非致死性心梗和致死性冠心病 0 1 2 3 4 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 随访年数 累积事件发生率（） 阿托伐他汀 10 mg 安慰剂 p=
8、0.0005 36% 3.3年 由于主要终点在很早就出现了非常显著的差异，由于主要终点在很早就出现了非常显著的差异， 调调 脂部分比计划提前近脂部分比计划提前近 2年结束年结束Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58 32 次要终点：致死性和非致死性脑卒中 27% HR = 0.73 (0.56-0.96) p=0.0236 阿托伐他汀 10 mg 事件数目 89 安慰剂 事件数目 121 Sever PS, Dahlf B, Poulter N, Wedel H, et al, for the ASCOT Investigators. Lancet.
9、 2003;361:1149-58 33 ASCOT LLA： 总结和结论 立普妥 10mg/日治疗胆固醇正常至轻度升高、有 3+危险 因素的 高血压患者 ：非常显著地降低胆固醇 ,并显著降 低主要冠心病终点 36% 显著降低次要终点中的脑卒中 (27%), 所有心血管事件 和血管重建术 (21%), 以及所有冠心病事件 (29%) 主要心血管事件的降低幅度很大，并且在较短的随访时 间（平均 3.3年）获取，并早于其它他汀试验 Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58 提示：降压 +降脂获益更大 34 新的降压治疗方案 苯磺酸氨氯地平 5-10mg 培
10、哚普利 4-8mg 2004年年 11月月 18日，日， ASCOT-BPLA因因 CCB ACEI 组明显获益而提前终止组明显获益而提前终止 减少全因死亡减少全因死亡 显著优于显著优于 传统降压治疗方案 阿替洛尔 50-100mg 苄氟噻嗪 1.25-2.5mg 35 36 37 ASCOT-BPLA: 事件数 （ 2004年 11月 30日） 主要终点事件 869* 次要终点事件 3192 三级终点事件 2581 *具有统计效力的主要终点事件数至少应有 1150例 38 39 40 41 42 43 ASCOT-BPLA ： Preliminary results favor strate
11、gy with newer agents 2005 ACC 全因死亡 非致死性 MI / 致死性 CHD 总冠脉事件终点： 包括非致死性 MI/致死性 CHD， 新发心绞 痛，致死 /非致死性心衰 所有心血管事件和操作 致死 /非致死性脑卒中 心血管死亡 14% 10% 14% 23% 16% 24% 氨氯地平组与阿替洛尔组相比氨氯地平组与阿替洛尔组相比 新发糖尿病 32% P=0.005 P=0.0048 P=0.0007 P0.0001 P=0.0017 P值 P0.0001 P=0.12* * 与试验提前结束，事件数未达到 1150例有关 44 上述终点结果差别的可能解释上述终点结果差别
12、的可能解释 氨氯地平氨氯地平 /培哚普利组更优秀的血压控制作用培哚普利组更优秀的血压控制作用 阿替洛尔阿替洛尔 /噻嗪类利尿剂与他汀之间的不利相互作用噻嗪类利尿剂与他汀之间的不利相互作用 氨氯地平氨氯地平 /培哚普利与他汀之间的有利相互作用培哚普利与他汀之间的有利相互作用 氨氯地平氨氯地平 /培哚普利降压以外的有益作用培哚普利降压以外的有益作用 阿替洛尔阿替洛尔 /噻嗪类利尿剂降压以外的不利作用噻嗪类利尿剂降压以外的不利作用 45 AVALON study Arterial wall compliance, percent change from baseline to week 8 (667
13、 patients with hypertension and high LDL) Size of artery Combination Amlodipine Atorvastatin Placebo Large (%) 10.2* 10.1* -1.7 3.3 Small (%) 19.6* 11.6* 2.2 -2.1 *p0.0001 vs baseline. *p=0.0002 vs baseline. *p=0.0011 vs baseline. American Society of Hypertension 20th Annual Scientific Session 46 Bl
14、ood-pressure control was better early on with amlodipine/perindopril. Although levels were virtually identical by the end of the trial, the mean difference was 2.9/1.8 mm Hg through the course of the study. 氨氯地平氨氯地平 /培哚普利组血压控制在早期培哚普利组血压控制在早期 更好，虽然试验结束时两组血压一致，更好，虽然试验结束时两组血压一致， 但整个试验过程中两组血压的平均差异但整个试验过
15、程中两组血压的平均差异 达到达到 2.9/1.8mmHg。 Dr Bjrn Dahf (Sahlgrenska University Hospital, Oslo, Norway) 47 the ASCOT results reinforce an earlier lesson from the VALUE study, that in complex patients such as those in ASCOT, a calcium antagonist should be part of the antihypertensive cocktail. In VALUE, as in ASC
16、OT, blood-pressure control was achieved more promptly with amlodipine. ASCOT研究结果再一次强化了先前研究结果再一次强化了先前 VALUE研究的研究的 结论，那就是对于象结论，那就是对于象 ASCOT研究中的高危患者，研究中的高危患者， 钙拮抗剂应该是抗高血压方案中的组成部分。正如钙拮抗剂应该是抗高血压方案中的组成部分。正如 ASCOT一样，在一样，在 VALUE研究中，氨氯地平组血压研究中，氨氯地平组血压 得到了更加积极的控制。得到了更加积极的控制。 Dr Franz H Messerli (St Lukes-Roos
17、evelt Hospital, New York, NY) 48 A calcium antagonist, together with an ACE inhibitor if needed, allows for better blood-pressure control, fewer side effects such as new-onset diabetes, less add-on medication for better persistence with antihypertensive therapy, and last but not least, a greater red
18、uction in morbidity and mortality than with beta blockers and diuretics. 钙拮抗剂，必要时加上钙拮抗剂，必要时加上 ACEI， 比比 beta阻滞剂和利阻滞剂和利 尿剂血压控制效果更好，副作用诸如新发糖尿病尿剂血压控制效果更好，副作用诸如新发糖尿病 更少，联合用药更少从而有更高的降压治疗依从更少，联合用药更少从而有更高的降压治疗依从 性，最终更多地减少发病率和死亡率。性，最终更多地减少发病率和死亡率。 Dr Franz H Messerli (St Lukes-Roosevelt Hospital, New York, N
19、Y) 49 长效钙拮抗剂治疗冠心病伴高血压安全有效， 证据充分 策略策略 循证循证 证据证据 降低心血管风险，及早控制血压达标是主导作用降低心血管风险，及早控制血压达标是主导作用 长效钙拮抗剂临床应用的地位长效钙拮抗剂临床应用的地位 50 CCB重要历程 1962年维拉帕米问世 1967年硝苯地平问世 1969年 Fleekenstein提出 CCB概念 1970s 用于心绞痛 1980年用于高血压 51 CCB重要历程 1995年老一代、短效 CCB安全性风波 1993-2000大量试验确定长效 CCB安全性与疗效 老年、 ISH、 中风、稳定心绞痛 21世纪确立长效 CCB在高血压治疗中的
20、地位 ALLHAT,VALUE等大型试验 对 CAD/CHD病人作用得到证实 ACTION, CAMELOT试验 52 在各类患者群可以有效控制血压 不干扰其它心血管危险因素控制血脂、血糖 有效逆转靶器官损害 与多数其它类药物合用可获得叠加或协同效应 特别是氨氯地平与阿托伐他汀 建立起长效 CCB为基础的联合降压治疗新模式 长效 CCB控制心血管危险的贡献 53 钙拮抗剂为主体的治疗方案及适应症 CCB + 利尿剂 ISH CCB + -阻滞剂 CHD CCB + ACEI CHD, AS, 肾脏损害肾脏损害 CCB + ARB CHD, AS, 肾脏损害 CCB + -阻滞剂 + 利尿剂 重
21、度或急进型高血压 CCB + ACEI + 利尿剂 ISH, DM CCB + ARB ？ + 利尿剂 ISH, DM CCB + -阻滞剂 + ACEI CHD 54 长效钙拮抗剂治疗冠心病伴高血压安全有效， 证据充分 策略策略 循证循证 证据证据 降低心血管风险，及早控制血压达标是主导作用降低心血管风险，及早控制血压达标是主导作用 长效二氢吡啶类钙拮抗剂临床应用的地位长效二氢吡啶类钙拮抗剂临床应用的地位 55 长效 CCB抗动脉粥样硬化的证据 56 循证医学需要什么样的证据？ 预后终点改善 与预后终点相关的替代终点 疾病生物学进程延缓 / 终止 / 逆转 例如：动脉粥样斑块的稳定，斑块进展
22、的延缓 / 终止 / 逆 转 慢性心衰延缓 /阻断左室重构 57 评估动脉粥样硬化生物学进程替代终点 颈动脉 IMT（ 内膜中层厚度） B型超声 冠状动脉斑块总负荷 IVUS（ 血管内超声）：金标准 QCA（ 定量冠脉造影）：不可靠 58 0.05 0.04 0.03 0.02 0.01 0.00 -0.01 P= 0.007 0 12 24 36 PREVENT： 络活喜对 B超测定的颈 动脉内膜中层厚度（ IMT） 的作用 内膜中层厚度变化 (mm) 冠状动脉病（冠状动脉病（ CAD） 患者患者 安慰剂 络活喜 月 59 颈动脉 IMT的降低 治疗 14周 治疗 26周 治疗 50周 P=
23、0.044 与基线相比 *P0.05， *P0.001 与 基 线 相 比 的 平 均 变 化 (nm) * * * * * 参考文献： Stanton AV et al. J Hypertens. 1998;16(suppl 2):S25. v氨氯地平 5 10 mg (n=34) v赖诺普利 5 20 mg (n=34) 氨氯地平和赖诺普利对高血压患者颈动脉氨氯地平和赖诺普利对高血压患者颈动脉 B型超声结果的作用型超声结果的作用 60 CAMELOT Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombos
24、is 氨氯地平与依那普利限制血栓发生的比较研究 NORMALISE Norvasc for Regression of Manifest Atherosclerotic Lesions by Intravascular Sonographic Evaluation 血管内超声评价络活喜逆转明显动脉粥样硬化病变 61 安慰剂导入 (2-6 周 ) 清洗 : w CCBs w ACEIs w ARBs 安慰剂 CAMELOT试验设计 确诊 CAD患者 接受标准冠心 病治疗 * 2 年 (n=1,997) 男性和女性 , 年龄 30-79 岁 , 经冠脉血管造影或经皮冠脉介入 筛选的患者，符合以下标
25、准 : 血管造影证实 CAD 血压正常或已得到控制的血压 (DBP 100 mmHg) 发病率 /死亡率研究 氨氯地平 5-10 mg 临床事件 (发 病率和死亡率 )依那普利 10-20 mg Nissen SE, et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2004;292:2217-2226. 62 Q C A I V U S NORMALISE 试验设计 冠状动脉斑块 IVUS研究 男性和女性 , 年龄 30-79 岁 , 经冠脉血管造影或经皮冠脉介入筛 选的患者，符合以下标准 : 血管造影证实 CAD 血压正常或已得到控制的血压 (DBP
26、100 mmHg) IVUS 入选标准 安慰剂导入 (2-6 wk) 清洗 : w CCBs w ACEIs w ARBs 安慰剂 符合 CAMELOT 患者 2 年 (n=274) 氨氯地平 5-10 mg 斑块进展 /逆转依那普利 10-20 mg Q C A I V U S 63 人群特征 确诊 CAD 基线血压基本正常（正常或临界） LDL基线值达到 ATP-III目标 充分应用冠心病有效治疗药物 64 他汀 84.3% 81.7% 83.1% 0.46 利尿剂 33.4% 26.8% 32.1% 0.02 -阻断剂 78.8% 74.7% 74.2% 0.11 阿司匹林 95.4%
27、94.7% 94.4% 0.69 血管紧张素转换酶抑制剂 12.8% 7.0% 7.4% 0.001 血管紧张素受体拮抗剂 2.3% 1.6% 1.7% 0.61 钙拮抗剂 12.1% 6.1% 5.0% 0.001 *Analysis of variance P value. 安慰剂 (n=655) 依那普利 (n=673) 络活喜 (n=663) P 值 * CAMELOT试验治疗和伴随用药 均值 (SD)或百分比 调整至全目标剂量 89.80% 84.30% 86.70% 0.01 试验药物剂量均值 (SD), mg N/A 17.4 (3.7) 8.6 (2.0) N/A 完成试验 9
28、3.7% 92.4% 93.4% 0.62 试验治疗 伴随用药 (患者百分比 ) Nissen SF. JAMA 2004;292:2217 65 结果 血压资料 总体血压下降均值 络活喜组 - 4.8 / 2.5 mm Hg 依那普利 组 - 4.9 / 2.4 mm Hg 安慰剂 组 + 0.7 / 0.6 mm Hg 络活喜组和依那普利组与 安慰剂组比较，血压下降 统计学差异显著 (P0.001) 络活喜组与依那普利组比 较，无显著性统计学差异 66 CAMELOT主要终点 心血管累积事件 月 0 6 12 18 24 0 0.25 0.20 0.15 0.10 0.5 安慰剂 依那普利
29、 络活喜 No. at risk 安慰剂 655 588 558 525 488 依那普利 673 608 572 553 529 络活喜 663 623 599 574 535 19% 31% 15% P=0.16 P=0.10 P=0.003 Nissen SF. JAMA 2004;292:2217 67 CAMELOT 结果 亚组分析 络活喜与安慰剂比较，各亚组结果一致 总体总体 降脂治疗降脂治疗 他汀 无他汀无他汀 年龄年龄 年龄年龄 均值均值 30.9% 0.003 16.6% 23.1% 33.9% 0.002 16.9% 24.5% 4.1% 0.91 15.2% 15.5%
30、22.9% 0.07 17.2% 21.9% 49.3% 0.006 14.8% 26.8% 26.8% 0.03 17.4% 23.0% 42.8% 0.03 14.0% 23.2% 32.2% 0.03 15.0% 21.4% 29.6% 0.04 18.3% 24.7% 0.5 0.75 1.0 1.5 2.0 方块大小代表在所有研究人群所占的比例 (例如 , 较小的方块病人数较少 ). 0.25 络活喜更优络活喜更优 安慰剂更优安慰剂更优 风险比 (95% CI) 络活喜 安慰剂 2年事件发生率风险降低 % P 值 68 NORMALISE 结果 全部患者 IVUS P=0.31 P=
31、0.001 P=0.08粥样硬化体积百分比 全部患者基线情况：全部患者基线情况： 络活喜络活喜 vs 安慰剂安慰剂 P=0.14 依那普利依那普利 vs 安慰剂安慰剂 P=0.75 络活喜络活喜 vs 依那普利依那普利 P=0.25 氨氯地平减缓动脉粥样硬化进展氨氯地平减缓动脉粥样硬化进展 Nissen et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2004;292:2217-2226. 69 稳定性冠心病患者在已经接受现代充分治疗的 基础上 , 加用苯磺酸氨氯地平 (络活喜 )治疗能 进一步有效地延缓病变进展并显著减少心血管 病事件。 首次用 IVU
32、S直观证据表明，氨氯地平减缓动脉 粥样硬化进展 CAMELOT / NORMALISE 研究小结 70 CAMELOT / NORMALISE 研究启示 氨氯地平用于冠心病患者不仅安全，还有进一步获益 获益的主要原因是源于血压的控制 氨氯地平具有明确的抗动脉粥样硬化作用 确立了氨氯地平在稳定冠心病患者治疗中地位 控制心绞痛症状 延缓斑块进展 标本兼治 71 氨氯地平抗动脉粥样硬化的机制 平稳持久的高质量降压 NORMALISE的重要贡献 降压以外的抗动脉粥样硬化作用 独特的长效分子结构 抗氧化作用 促进一氧化氮合成与释放 抑制 VSMC增殖及迁移 逆转细胞膜上胆固醇的不良作用 影响富含胆固醇后
33、的平滑肌细胞膜重构 调节激肽生成 72 NORMALISE结果 IVUS LOWESS 图 汇总络活喜和依那普利治疗的粥样化体积百分比变化与血压变化的 LOWESS图 粥样体积百分比的变化 -40 -30 -10 0 20 -2.0 2.5 2.0 1.0 0 -1.0 10-20 1.5 0.5 -0.5 -1.5 实线代表连续关系，两边的虚线为 95%可信区间 血压的变化 , mm Hg LOWESS 代表局部加权散点图平滑线 73 Amlodipine has additional biological effects not mediated through blood pressur
34、e reduction, including antioxidant activity, inhibition of smooth muscle cell proliferation, and enhancement in endothelial nitric oxide production. Some of these pleiotropic effects are not shared with all other calcium channel blockers. Nissen SE, et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2004;2
35、92:2217-26 74 钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂 对脂质过氧化的作用对脂质过氧化的作用 ACE = 血管紧张素转换酶血管紧张素转换酶 , LOOH = 脂质过氧化物脂质过氧化物 . *与对照和其他药物相比与对照和其他药物相比 p0.001. Mason RP et al. J Mol Cell Cardiol. 31. 275-281, 1999. 氨氯地平氨氯地平 40 60 30 50 20 10 * 0 非洛地平非洛地平 维拉帕米维拉帕米 地尔硫卓地尔硫卓 卡托普利卡托普利 抑抑 制制 LOOH 生生 成成 75 The reduction in clinical events wi
36、th amlodipine, but not enalapril, will be surprising to many CAMELOT / NORMALISE 主要研究者 Nissen： Nissen SE, et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2004;292:2217-26 76 小结：长效 CCB抗动脉粥样硬化证据 长效 CCB减缓颈动脉 IMT进展结果高度一致 长效 CCB减缓颈动脉 IMT进展在颈总动脉和分叉部 位高度一致 长效 CCB抗动脉粥样硬化作用在颈动脉和冠状动脉 不同血管床的结果高度一致 颈动脉 IMT和冠状动脉 IVUS结果一致显示长效 CCB 优于 ACEI ACEI对颈动脉 IMT的研究结果离散而不一致 77 Heart Attack 重视高血压重视高血压 关注胆固醇关注胆固醇 应对中国心血管疾病的新浪潮应对中国心血管疾病的新浪潮 Stroke 立普妥 VALUE CAMELOT/NORMALISE ASCOT-BPLA REVERSAL A to Z PROVE-IT ASCOT-LLA CARDS 络活喜 Caduet 78 2005年年 11月月 14 17日日 长城会再见长城会再见 !
