1、分类号密级UDC编号南方医科大学本科毕业论文（设计）六氢喹唑啉5酮的多组分合成反应MULTICOMPONENTREACTIONSYNTHESISOFHEXAHYDROQUINAZOLIN5ONES年月日指导教师姓名单位名称及地址南方医科大学药学院专业名称药学论文提交日期5月25日论文答辩日期6月3日答辩委员会主席论文评阅人南方医科大学本科毕业论文（设计）开题报告题目六氢喹唑啉5酮类衍生物的合成学院药学院专业药学年级2011学生姓名指导教师姓名指导教师职称教授一、选题依据（拟开展研究的目的、意义及国内外相关研究情况）喹唑啉酮类化合物具有广泛生物活性的化合物。如具有抗菌、抗癌、抗HIV以及抗结核等
2、生物活性作用。因此，该类化合物一直是有机合成、医药、农业和其他精细化工等多种领域的研究热点。本课题组发展了一种合成新型六氢喹唑啉5酮的多组分反应方法，本论文利用已发展的多组分反应合成结构不同的六氢喹唑啉5酮，以研究该多组分反应底物的适用范围及生物活性。二、研究方案（主要研究目标、内容、方法、及步骤）主要研究目标及内容利用本课题组发展的合成新型六氢喹唑啉5酮的多组分反应，合成结构不同的六氢喹唑啉5酮，以研究该多组分反应底物的适用范围及生物活性。主要研究方法和步骤以双甲酮、胺、醛为原料，通过本课题组发展的多组分反应合成方法（未报道）进行合成。三、文献综述内容（附主要参考文献）喹唑啉酮类化合物具有广
3、泛的生物活性。如1999年，DEMETRIOR1等报道，利用32氨基苯酰氨吲唑和原酸三乙酯反应。制得喹唑啉酮衍生物1。在抑制白血病细胞的测试中显示化合1AMIC50为239K562和K562R细胞的MIC50。2001年，CONNOLLY2等用2氨基苯甲酸与亚胺酯类化合物反应，生成相应的2烷基或2芳香基取代的43H喹唑啉酮类化合物2，收7597。生物活性测试表明该类化合物具有良好生物活性，其在抗炎症、抗高血压和抗菌方面都显示出优良的活性。2005年，曹胜利等3以2氨基5甲基苯甲酸为起始原料，按所示路线合成了4种6溴甲基43H喹唑啉酮3AD，生物活性测试结果表明，其中一些化合物具有显著的体外抗肿
4、瘤活性。2007年，冯玉萍等4将各种二硫代氨基甲酸酯侧链引入43H喹唑啉酮的6位合成了一系列含喹唑啉酮的氟苯哌嗪基二硫代甲酸酯化合物，并进行了抗癌活性的筛选，结果表明，在所得化合物中，含喹唑啉酮的44氟苯基哌嗪二硫代甲酸酯化合物4的活性最强，对人髓性白血病K562细胞的体外生长具有显著的抑制作用IC5005MOL/L。2007年，曹胜利等5将各种二硫代氨基甲酸酯侧链引入43H喹唑啉酮的6位，在所得化合物中化合物5C对人慢性髓性白血病K562细胞的体外生长具有显著的抑制作用IC5005MOL/L。同年，该小组9设计合成了一系列具有非经典抗叶酸剂结构特征的43H喹唑啉酮衍生物。初步的体外抗肿瘤活性
5、筛选结果表明，具有氟苯哌嗪基二硫代甲酸酯侧链的化合物6对人白血病K562细胞和人宫颈癌HELA细胞的体外生长具有明显的抑制作用，可作为先导化合物用于类似物的设计与合成及构效关系研究，发现活性更强的抗肿瘤活性化合物。2008年，徐浩等以3,4二羟基苯甲酸乙酯为原料经一系列反应得到埃罗替尼7。生物活性筛选结果表明具有喹唑啉环基本结构的化合物对人肺癌细胞A549均具有一定程度的体外抑制的作用，活性与吉非替尼相当。2010年，谢敏等根据常山酮的结构，保留喹唑啉酮环，并用苯并呋喃环取代哌啶环，设计并合成了四个新的常山酮类类似物19AD，并对其进行抗球虫活性实验，结果表明在18MG/KG的使用浓度下，其中
6、目标物8氯32苯并呋喃甲酰甲基喹唑啉酮具有抗球虫活性。因此，喹唑啉酮类化合物一直是合成化合物和药物化学研究的热点。如2011年黄树良等10在水介质中,醛或酮首先和邻氨基苯甲酰肼反应形成腙；在1MOLYBOTF3催化下,再与另外一分子醛或酮反应,构建一系列不同取代的喹唑啉酮衍生物。2012年11，唐健红等通过醛、丙二腈和酮为起始原料,在乙酸铵的催化下一锅合成了2,6二氰基苯胺衍生物3，化合物3在NAOH催化下，与酮经过分子内PINNER反应到DIMROTH重排组合转化,得到新型多取代喹唑啉酮衍生物。2014年，李荣等人发展了一种操作简单、高效且绿色的构建喹唑啉酮衍生物的方法12，即铜催化过程下喹
7、唑啉类偶极子与N，N一取代甲酰胺的需氧氧化反应。该反应在提供一种较好的合成喹唑啉酮类化合物的方法的同时，探索了可能的自由基过程中喹唑啉氮氧化合物的反应可能性。反应新颖，副反应较少，且后处理方便、快捷。1张丽喹唑啉酮类化合物的作用及其合成方法学位论文201307052DEMETRIO,R,GIUSEPPE,D,BENEDETTA,METALSYNTHESISANDANTIPROLIFERATIVEACTIVITYOFNOVEL3INDAZOK3Y1QUINAZOLIN43HONEAND3INDAZOK3Y1BENZOTRIAZIN43HONEDERIVATIVESJARCHPHARMMEDCHE
8、M,1999,3323173203CONNOLLY,DJ,GUIRY,PJAFACILEANDVERSATILEROUTETO2SUBSTITUTED43HQUINAZOLINONESANDQUINAZOLINESJSYNLETT,2001,1LL70717L04曹胜利,冯玉萍2取代的6溴甲基43H喹唑啉酮的合成J应用化学,2005,229102810295冯玉萍2取代的6溴甲基43H喹唑啉酮的合成J分析测试学报,2007,2633233266曹胜利,冯玉萍43H喹唑啉酮芳胺衍生物的合成及其抗肿瘤活性评价J应用化学,2007,2421631677曹胜利,蒋宇扬43H喹唑啉酮衍生物的合成及体外抗
9、肿瘤活性J药学学报,2007,4277417468徐浩,栗思存埃罗替尼衍生物的合成及抗肿瘤活性J中国农科大学学报,2008,3964874909谢敏,陈广民32苯并呋喃甲酰甲基喹唑啉酮的合成及抗球虫活性研究J化学研究与应用,2010,22710黄树良，冯玉萍2一取代的6溴甲基_43H一喹唑啉酮的合成应用化学第22卷第9期,2005年9月11唐健红,史大昕，王秀珍，刘璇，李加荣新型喹唑啉酮衍生物的合成高等学校化学学报V01332012年3月12李柔路易斯酸催化喹唑啉N氧化物合成喹唑啉（酮）衍生物的研究学位论文硕士2014四、进程计划（各研究环节的时间安排、实施进度、完成程度）2015年1月201
10、5年2月查阅有关喹唑啉酮类化合物的研究资料，并做好实验计划。2015年2月2015年4月进行各种结构的六氢喹唑啉5酮。2015年5月对所做的实验进行总结，撰写论文五、指导教师对文献综述的评语查阅了一些相关文献，掌握了一定的论文写作方法，以本课题组发展的合成了新型六氢喹唑啉5酮的多组分反应，成功合成了8种目标产物，及对化合物结构进行了表征。论文结果对有利于进一步研究多组分反应底物的适用范围及生物活性。签名年月日六、学院意见学院盖章负责人签名年月日摘要喹唑啉酮类化合物具有广泛的生物活性，如具有抗菌、抗癌、抗HIV以及抗结核等生物活性。不同结构的化合物常常具有不同的生物活性，因此，发展合成不同结构喹
11、唑啉酮类化合物的合成方法一直有机合成化学、药物化学等领域的研究热点。本课题组发展了一种合成新型六氢喹唑啉5酮的多组分反应。本论文用该多组分反应合成结构不同的六氢喹唑啉5酮，以研究该反应底物的适用范围及生物活性。结果显示该反应适合以不同类型醛为底物进行反应，反应条件温和，产量高。论文结果有利于进一步研究多组分反应底物的适用范围及生物活性。关键词六氢喹唑啉5酮；多组分反应；合成ABSTRACTQUINAZOLONESPOSSESSWIDEBIOLOGICALACTIVITIESSUCHASANTIBACTERIAL,ANTICANCER,ANTIHIVANDANTITUBERCULOSISDIFF
12、ERENTQUINAZOLONEDERIVATIVESUSUALLYSHOWDIFFERENTBIOLOGICALACTIVITESTHEREFORE,DEVELOPMENTOFDIFFERENTMETHODSFORTHESYNTHESISOFQUINAZOLONEDERIVATIVESHAVEATTRACTEDGREATINTERESTFROMSYNTHETICANDPHARMACEUTICALCHEMISTRIESOURRESEARCHGROUPHASDEVELOPEDANEWMULTICOMPONENTREACTIONMCRFORTHESYNTHESISOFNOVELHEXAHYDROQ
13、QUINAZOLIN6ONES5THEAIMOFTHISTHESISISTOSYNTHESIZETHESENOVELHEXAHYDROQQUINAZOLIN6ONESEIGHTTARGETPRODUCTSHAVEBEENSUCCESSFULLYSYNTHESIZEDANDTHEIRMOLECULARSTRUCTURESHAVECHARACTERIZEDBY1HNMRAND13CNMR,MS,ETCTHESERESULTSAREUSEFULFORFURTHERINVESTIGATIONINTOTHESCOPEOFTHENEWMCRANDTHEBIOLOGICALACTIVITIESOFTHEMC
14、RPRODUCTSKEYWORDSHEXAHYDROQUINAZOLIN6ONESMULTICOMPONENTREACTIONSYNTHESIS目录1前言111喹唑啉酮类化合物的研究现状与应用1111喹唑啉酮类化合物的研究现状1112喹唑啉酮类化合物的应用412多组分反应4121多组分反应的概念4122多组分反应的研究状况413选题目的及意义62新型六氢喹唑啉5酮类化合物的合成721仪器与试剂与实验方法7211仪器7212试剂7213实验方法922新型六氢喹唑啉酮5类化合物的合成923所得六氢喹唑啉酮5类化合物的结构表征10结论14参考文献15致谢16南方医科大学本科毕业论文（设计）原创保证书
15、17南方医科大学2015届本科毕业论文（设计）11前言11喹唑啉酮类化合物的研究现状与应用111喹唑啉酮类化合物的研究现状喹唑啉酮（QUINAZOLINONE）是喹唑啉的一类衍生物，通常指4喹唑啉酮1，是多种生物碱和药物的骨架结构。喹唑啉酮类具有广泛的生物活性。近年来的研究表明，含有此类结构的化合物具有多重生物活性，主要表现在对表皮生长因子受体EGFR或其酪氨酸激酶EGFRTK、血管内皮生长因子受体VEGFR、血小板衍生生长因子受体PDGFR、神经生长因子受体NGFR及其他多个作用靶点有抑制活性，从而发挥抗癌、抗菌、抗病毒等多种药理作用。由于此类结构化合物具有优异的药理活性，从而引起了医药研究
16、人员的极大兴趣。对以喹唑啉酮类化合物为基础的衍生物研究成为热点，特别是对43H喹唑啉酮类衍生物进行结构修饰和改造。目前报道的喹唑啉酮类化合物的合成方法较多，这些方法各有优缺点2。1999年，DEMETRIOR等3报道，利用32氨基苯酰氨吲唑和原酸三乙酯反应。制得喹唑啉酮衍生物1。在抑制白血病细胞的测试中显示化合1AMIC50为239K562和K562R细胞的MIC50。图（1）32氨基苯酰氨吲唑和原酸三乙酯反应2001年，CONNOLLY等4用2氨基苯甲酸与亚胺酯类化合物反应，生成相应的2烷基或2芳香基取代的43H喹唑啉酮类化合物2，收7597。生物活性测试表明该类化合物具有良好生物活性，其在
17、抗炎症、抗高血压和抗菌方面都显示出优良的活性。图（2）2氨基苯甲酸与亚胺酯类化合物反应2005年，曹胜利等5以2氨基5甲基苯甲酸为起始原料，按所示路线合成了4种6溴甲基43H喹唑啉酮3AD，生物活性测试结果表明，其中一些化合物具有显著的体外抗肿瘤活性。南方医科大学2015届本科毕业论文（设计）2图（3）2氨基5甲基苯甲酸合成了4种6溴甲基43H喹唑啉酮3AD）2007年，冯玉萍等6将各种二硫代氨基甲酸酯侧链引入43H喹唑啉酮的6位合成了一系列含喹唑啉酮的氟苯哌嗪基二硫代甲酸酯化合物，并进行了抗癌活性的筛选，结果表明，在所得化合物中，含喹唑啉酮的44氟苯基哌嗪二硫代甲酸酯化合物4的活性最强，对人
18、髓性白血病K562细胞的体外生长具有显著的抑制作用IC5005MOL/L。图（4喹唑啉酮的44氟苯基哌嗪二硫代甲酸酯化合物4）2007年，曹胜利等7将各种二硫代氨基甲酸酯侧链引入43H喹唑啉酮的6位，在所得化合物中化合物5C对人慢性髓性白血病K562细胞的体外生长具有显著的抑制作用IC5005MOL/L。同年，该小组8设计合成了一系列具有非经典抗叶酸剂结构特征的43H喹唑啉酮衍生物。初步的体外抗肿瘤活性筛选结果表明，具有氟苯哌嗪基二硫代甲酸酯侧链的化合物6对人白血病K562细胞和人宫颈癌HELA细胞的体外生长具有明显的抑制作用，可作为先导化合物用于类似物的设计与合成及构效关系研究，发现活性更强
19、的抗肿瘤活性化合物9。2008年，徐浩等以3,4二羟基苯甲酸乙酯为原料经一系列反应得到埃罗替尼7。生物活性筛选结果表明具有喹唑啉环基本结构的化合物对人肺癌细胞A549均具有一定程度的体外抑制的作用，活性与吉非替尼相当。图（5）二硫代氨基甲酸酯侧链引入43H喹唑啉酮的6位，所得的化合物2010年，谢敏等10根据常山酮的结构，保留喹唑啉酮环，并用苯并呋喃环取代哌啶环，设计并合成了四个新的常山酮类类似物19AD，并对其进行抗球虫活性实验，结果表明在18MG/KG的使用浓度下，其中目标物8氯32苯并呋喃甲酰甲基喹唑啉酮具有抗球虫活性。南方医科大学2015届本科毕业论文（设计）3图（6）常山酮类类似物1
20、9AD2011年黄树良等11在水介质中,醛或酮首先和邻氨基苯甲酰肼反应形成腙；在1MOLYBOTF3催化下,再与另外一分子醛或酮反应,构建一系列不同取代的喹唑啉酮衍生物。2012年，唐健红等12通过醛、丙二腈和酮为起始原料,在乙酸铵的催化下一锅合成了2,6二氰基苯胺衍生物3，化合物3在NAOH催化下，与酮经过分子内PINNER反应到DIMROTH重排组合转化,得到新型多取代喹唑啉酮衍生物。图（7）2,6二氰基苯胺衍生物的合成过程2014年，李柔等13人发展了一种操作简单、高效且绿色的构建喹唑啉酮衍生物的方法，即铜催化过程下喹唑啉类偶极子与N，N一取代甲酰胺的需氧氧化反应。该反应在提供一种较好的
21、合成喹唑啉酮类化合物的方法的同时，探索了可能的自由基过程中喹唑啉氮氧化合物的反应可能性。反应新颖，副反应较少，且后处理方便、快捷。图（8）铜催化过程下喹唑啉类偶极子与N，N一取代甲酰胺的需氧氧化反应南方医科大学2015届本科毕业论文（设计）4112喹唑啉酮类化合物的应用喹唑啉酮类化合物因其结构的可变性与其衍生物而具有广谱的生物活性，在医药行业与农业领域有着广泛的应用。在医药行业喹唑啉酮主要表现在抗菌14、抗肿瘤15、抗癌、抗HIV16以及抗结核等方面。在安静、退热、抗炎17、催眠、抗惊厥、抗帕金森氏综合征、调节心血管和调节细胞及酶的活性等功能如抑制磷酸二脂酶18；在农业主要表现在杀虫19、杀菌
22、和抗病毒等功能，如抗烟草花叶病毒20。商品化的例子有农用杀菌剂氟喹FLUQUINCONAZOLE、杀菌杀螨剂灭螨猛CHINOMETHIONAT21等。一百多年来化学、药学和生物学领域学者的关注和重视。尤其近些年来，是有机合成、医药、农业和其他精细化工领域研究开发的热点课题之一。12多组分反应121多组分反应的概念多组分反应（MULTICOMPONENTREACTIONS，MRCS），即“一锅法”，是将三种或三种以上的反应物原料投到反应器中给予一定的反应条件让其反应而进行多重双分子反应，该类反应的优势在于，较单组份或者二组分更具有会聚性，通过起源物料的自由改变很容易引进分子的多样性，起始物易制备
23、，符合绿色化学的发展趋势。122多组分反应的研究状况多组分反应是符合卢瑟化学概念的一种理想反应模式，从理论上来说，一个各种原料为100种的四组分反应可产生108个结构不同的产物。因此，MCRS可用于建立大规模的结构复杂性和多样性的化合物库，满足新药研发过程中所需要的化合物结构的复杂性与多样性。多组分反应具有操作简单，原料简单易得，原子经济性，不经中间体分离，符合绿色化学思想等优点，因而被有机合成以及药物合成方面的专家学者们所关注，多组分发展至今，近些年多组分合成方法的应用不断被报道，同时多组分反应已经成功应用到吡啶酮、吡唑、吡啶、吡喃、咪唑啉、吩嗪、喹唑啉、呋喃等衍生物的合成，而这些化合物或是
24、具有多种药理活性或是重要的合成中间体。因此，研究多元化、多层次、多功能的多组分反应类型，是人们一直都在努力探索的，并得多组分反应成为强而有力和强潜力的有机合成的工具。而其中的PASSERINI反应可在极性和非极性溶剂中进行，具体反应机理都可以归为酸和羰基化合物线形成氢键加成物，接着被提高了亲电性的羰基碳和亲核性的羰基氧对乙腈碳原子进行A加成，形成环状过渡态，过渡态经过分子内重排得到稳定的产物酰氧基羧酸胺。PASSERINI反应条件温和，一般在非质子性溶剂室温搅拌即可完成一些PASSERINI反应。如果在反应体系中加入水，在水有机混合溶剂中进行不仅可以加快反应速度，而且有利于目标产物的纯化，在水
25、或水有机溶剂的反应体系中，加入一定量的离子化合物能有效的提高反应速率，例如加入氯化锂后反应明显加速。离子液体也可以作为PASSERINI反应的溶剂，这不仅符合绿色化学的要求，同时对产物的纯化提供了方便。同时PASSEINI反应可以合成许多重要的有机中间体、杂环化合物、多肽分子、氨基酸衍生物及大环类化合物等等，但同时PASSERINI反应研究还存在一些不足之处，比如立体选择性反应所用到的催化剂大多是结构复南方医科大学2015届本科毕业论文（设计）5杂的手性有机金属催化剂，存在着催化剂不易得、使用条件要求高、催化剂回收及对环境产生影响等缺点。图（9）PASSERINI反应而另一类重要的反应UGI反
26、应是基于PASSERINI反应加入氨/伯胺/仲胺。就是说是由一份子的醛或酮、一份子胺、一份子乙腈以及一份子羧酸缩合生成酰氨基酰胺的多组分反应。UGI反应的底物适用性很广，其中酸组分除了羧酸以外，还可以是无机酸，如氢硫酸、叠氮酸、氰酸等，甚至可以是二级铵盐。羰基组分可以说醛可以是酮。胺组分可以是一级胺、二级胺，也可以是肼、羟胺或脲。有趣的是相对于PASSERINI反应，UGI反应更通用。为他能合成更大的化合物库和更多更复杂的骨架。所以自从1961年VARUGI遇见到乙腈参与的多组分反应在组合化学合成方面的具大应用前景后，对乙腈参与多组分反应研究进入了快速发展阶段。由于乙腈参与的多组分反应具有强的
27、官能团兼容性，几乎可以和所有的经典有机化学反应组合，所以将会有更多新骨架化合物被合成。尤其UGI反应已经成为有机合成领域新的研究热点和前沿课题。乙腈由于其亲电和亲核反应均发生在碳原子上，既A加成，所以它们可以作为合成一些重要的中间体、杂环化合物，多肽分子、氨基酸衍生物及大环类化合物的原料，乙腈快捷高效的合成新化合物和化合物库、乙腈的选择性控制以及联合反应将是今后研究的热点和重点。由于它是定向的多组分反应，其原料组分的多样性，成就了其产物的独特性，复杂性，多样性和潜能性，而其在多样性导向合成，大杂环原子合成，药物合成方面有着得天独厚的优势，必将对药物化学、材料科学、农业化学以及人类科学的进步产生
28、日益重要的影响。南方医科大学2015届本科毕业论文（设计）6图（10）UGI反应而近年来，研究表明一些二氢嘧啶酮类化合物具有重要的药理活性，例如可作为钙拮抗剂、降压剂等，并在微生物、抗病毒、抗癌、抗痛、杀菌、杀霉等领域有广阔的应用，因而成武近年来生物活性有机杂环化合物研究的热点之一，这类化合物通常是用BIGINELLI反应缩合所得，而此反应是由乙酰乙酸乙酯、芳香醛和脲在浓盐酸催化下缩合得到2，4二氢嘧啶2酮衍生物的合成方法，该方法不仅简便而且反应条件易于控制，因此受到人们更大的关注。图（11）BIGINELLI反应随着科技的拓宽与深入，PASSERINI反应、UGI反应、BIGINELLI反应
29、将会越来越完善，在有机合成的应用也会更加广泛。13选题目的及意义喹唑啉酮类化合物具有广泛生物活性的化合物。如具有抗菌、抗癌、抗HIV以及抗结核等生物活性作用。因此，该类化合物一直是有机合成、医药、农业和其他精细化工等多种领域的研究热点。本课题组发展了一种合成新型六氢喹唑啉5酮的多组分反应方法，本论文利用已发展的多组分反应合成结构不同的六氢喹唑啉5酮，以研究该多组分反应底物的适用范围及生物活性。南方医科大学2015届本科毕业论文（设计）72新型六氢喹唑啉5酮类化合物的合成21仪器与试剂与实验方法211仪器表1仪器仪器备注WFH203B三用紫外分析仪上海亚荣生化仪器厂781磁力加热搅拌器金坛市富华
30、仪器有限公司TEJ1型电子继电器上海兴棱电子电器有限公司RE52A旋转蒸发仪上海亚荣生化仪器厂DTY5A智能恒温循环器北京德天佑科技发展有限公司SHZD循环水式真空泵巩义市英峪予华仪器厂DZF6050真空干燥箱上海申贤恒温设备厂DHG9140电热恒温鼓风干燥箱上海申贤恒温设备厂BRUKERDRX400核磁共振仪（400MHZ）华南理工大学测试中心PSL1400磁力搅拌低温恒温水槽上海爱朗仪器有限公司AR2140电子分析天平奥豪斯仪器（上海）有限公司212试剂表2试剂试剂或溶剂纯度备注甲醇HPLC天津市科密欧化学试剂有限公司石油醚AR天津市富宇精细化工有限公司乙酸乙酯AR天津市富宇精细化工有限公
31、司二氯甲烷AR天津市富宇精细化工有限公司南方医科大学2015届本科毕业论文（设计）8冰乙酸AR上海凌峰化学试剂有限公司正己烷AR天津市富宇精细化工有限公司丁炔二酸二甲酯CR上海德默医药科技有限公司脲AR广东光华化学厂有限公司苯胺CR上海化学试剂采购供应联化工厂甲醛溶液AR湖北大学化工厂羧甲基纤维素钠AR天津市大茂化学试剂厂薄层层析硅胶CR青岛海洋化工有限公司正戊醛AR广东光华化学厂有限公司戊二醛AR广东光华化学厂有限公司对硝基苯甲醛AR进口试剂对乙酰氨基苯甲醛AR进口试剂二戊铁甲醛AR进口试剂对溴苯甲醛AR广东光华化学厂有限公司香草醛AR国药集团化学试剂有限公司对羟基苯甲醛AR国药集团化学试剂
32、有限公司2羟基1苯甲醛AR广东光华化学厂有限公司茴香醛AR国药集团化学试剂有限公司异香草醛AR进口试剂5溴噻吩醛AR国药集团化学试剂有限公司5羟甲基糠醛AR进口试剂丁香醛AR进口试剂4氰基甲苯醛AR广东光华化学厂有限公司南方医科大学2015届本科毕业论文（设计）9213实验方法柱层析法中固定相为硅胶，流动相为不同比例的石油醚乙酸乙酯（比例可由TCL法获得），流出溶液通过TCL法确定产物点，收集产物溶液。重结晶时需将溶液置于旋转蒸发仪中将溶液蒸干，溶质固体加入二氯甲烷至恰好溶解，再加入适量正己烷至少量固体析出，即可静置重结晶。薄层层析法固定相及流动相与柱层析法一致，薄层板点样后，置于盛有展开剂的
33、层析缸中，待展开剂展开至产物点与杂质点分离，取出层析板晾干，置于365NM下找出荧光带（即产物带）并用铅笔描出，将荧光带处硅胶刮下，研碎，加入适量二氯甲烷乙酸乙酯（11）后置于磁力搅拌器中搅拌30MIN，通过抽滤获得样品溶液，浓缩。重结晶如上法。产物以固体形式析出用砂芯抽滤漏斗过滤，用正己烷乙酸乙酯（151）洗涤三遍，滤干。滤渣取少量于离心管中，用二氯甲烷溶解，溶液点板，以薄层层析法观察是否有杂质点。若无杂质点，固体产物即可用二氯甲烷溶解后加适量正己烷后静置重结晶。若有，需要通过柱层析或薄层层析法分离。反应母液点板，观察是否存在产物点。若无产物点，母液可弃掉。若有，则用柱层析法分离得到产物。产
34、物溶解于母液以TCL法获得产物点极性大小，及洗脱条件。用柱层析法分离，过程由TCL监测，获得产物溶液。22新型六氢喹唑啉5酮类化合物的合成新型六氢喹唑啉5酮类化合物的合成方法在试管1中加入1ML的DCM和43MG（02MOL）的烯胺酮充分搅拌，使其充分溶解，制成A液；在试管2中加入15ML的水，56ML（06MOL）的苯胺，16ML（02MOL）甲醛，72ML（12MOL）的醋酸，充分搅拌后，加入A液与36MG（03MOL）的脲与07MOL的芳香醛类。在室温下充分搅拌反应24小时。OPHPHROHNPHHO6EQUIVACOH03EQUIVUREART,24HRCHOPHNH21EQUIV1E
35、QUIV3EQUIV35EQUIVDCM/H2O1234AG5AG图1六氢喹唑啉5酮类化合物的合成路线南方医科大学2015届本科毕业论文（设计）10表3新合成六氢喹唑啉5酮类化合物结果与讨论本实验分别在水和二氯甲烷溶剂中进行。其中，亚胺的形成是在水溶液中进行的。除了得到以上的目标产物外，本次实验还尝试了二戊铁甲醛醛、对乙酰氨基苯甲醛、异香草醛、丁香醛和5羟甲基糠醛作为原料的反应。其中所用二戊铁甲醛的反应中，得不到目标产物，可能是由于该基团在结构上形成较大的空间位阻，导致目标产物难以合成。而用对乙酰氨基苯甲醛，异香草醛，5羟甲基糠醛和丁香醛作为其他的芳香醛的四个实验中，通过MS可以确定有目标产物
36、，但是由于产率过低或者杂质过多等原因导致目标产物难以分离提纯出来。而能顺利分离出来的目标产物普遍具有较高的产率，由此说明本次实验的合成方法是可行的。序号R产物产率14CNC6H44A5A7523OH4MEOC6H34B5B8334MEOC6H44C5C5144BRC6H44D5D7254NO2C6H44E5E6564OHC6H44F5F5475BRTHIOPHENE2YL4G5G798NC4H94H5H80南方医科大学2015届本科毕业论文（设计）1123所得六氢喹唑啉5酮类化合物的结构表征41,2,3,4,5,6,7,8OCTAHYDRO7,7DIMETHYL5OXO1,3DIPHENYLQ
37、UINAZOLIN2YLBENZONITRILE5A74YIELD,WHITESOLID,MP184185；IRKBR/CM12956,2926,2869,2228,1626,1575,1493,1453,1388,1308,1257,1194,1174,1155,1123,1075,1033,1015,932,884,827,766,747,6981HNMR400MHZ,CDCL3778768M,2H,760D,J81HZ,2H,728M,5H,705680M,5H,616S,1H,437D,J173HZ,1H,349D,J173HZ,1H,235D,J165HZ,1H,226S,2H,21
38、4D,J165HZ,1H,102D,J12HZ,6HPPM13CNMR101MHZ,CDCL319411,15545,14893,14413,14344,13263,12966,12938,12780,12716,12644,12152,11857,11836,11239,10666,8102,5008,4158,4032,3301,2859,2812PPMMSESIM/Z456MNA,100ANALCALCDFORC29H27N3OC,8034H,628N,969FOUNDC,7994H,628N,9611,2,3,4,7,8HEXAHYDRO23HYDROXY4METHOXYPHENYL7
39、,7DIMETHYL1,3DIPHENYLQUINAZOLIN56HONE5B83YIELD,WHITESOLID,MP200201；IRKBR/CM13444,2955,2924,1630,1554,1509,1492,1452,1416,1401,1261,1155,1124,1075,1030,931,754,6991HNMR400MHZ,CDCL3734720M,5H,711685M,8H,611S,1H,580S,1H,439D,J169HZ,1H,393S,3H,367D,J169HZ,1H,234D,J165HZ,1H,227S,2H,215D,J165HZ,1H,104D,J1
40、33HZ,6HPPM13CNMR101MHZ,CDCL319397,15584,14937,14650,14587,14373,13196,12936,12917,12674,12660,12084,11855,11333,11062,10604,8111,5600,5010,4161,4002,3298,2874,2806PPMMSESIM/Z455MH,100ANALCALCDFORC29H30N2O3C,7663H,665N,616FOUNDC,7560H,664N,5941,2,3,4,7,8HEXAHYDRO24METHOXYPHENYL7,7DIMETHYL1,3DIPHENYLQ
41、UINAZOLIN56HONE5C51YIELD,WHITESOLID,MP169170；IRKBR/CM13062,2955,2929,2868,1587,1510,1493,1388,1305,1252,1172,1122,1075,1032,1008,930,879,827,755,6991HNMR400MHZ,CDCL3740D,J86HZ,2H,728M,5H,704D,J82HZ,2H,700686M,5H,616S,1H,440D,J169HZ,1H,385S,3H,364D,J169HZ,1H,237D,J165HZ,1H,228S,2H,215D,J165HZ,1H,105D
42、,J101HZ,6HPPM13CNMR101MHZ,CDCL319389,15956,15576,14937,14373,13072,12940,12919,12814,南方医科大学2015届本科毕业论文（设计）1212678,12657,12087,11857,11406,10596,8110,5531,5013,4165,4001,3300,2883,2801PPMMSESIM/Z439MH,100ANALCALCDFORC29H30N2O2C,7942H,689N,639FOUNDC,7932H,691N,62624BROMOPHENYL1,2,3,4,7,8HEXAHYDRO7,7DI
43、METHYL1,3DIPHENYLQUINAZOLIN56HONE5D64YIELD,WHITESOLID,MP197198；IRKBR/CM13058,2954,2925,1626,1569,1491,1454,1390,1302,1257,1173,1150,1121,1072,1034,1009,933,759,6971HNMR400MHZ,CDCL3756D,J84HZ,2H,737D,J84HZ,2H,734721M,5H,702D,J81HZ,2H,693M,3H,613S,1H,440D,J171HZ,1H,359D,J171HZ,1H,238D,J165HZ,1H,228S,2
44、H,215D,J165HZ,1H,104D,J45HZ,6H13CNMR101MHZ,CDCL319399,15553,14915,14358,13788,13191,12954,12928,12872,12695,12645,12238,12120,11857,10635,8095,5011,4163,4020,3304,2878,2802PPMMSESIM/Z487MH,100ANALCALCDFORC28H27BRN2OC,6899H,558N,575FOUNDC,6901H,564N,5581,2,3,4,7,8HEXAHYDRO7,7DIMETHYL24NITROPHENYL1,3D
45、IPHENYLQUINAZOLIN56HONE5E65YIELD,YELLOWSOLID,MP182183IRKBR/CM12956,2926,2868,1627,1573,1521,1492,1452,1414,1387,1367,1346,1294,1256,1188,1175,1157,1123,1112,1075,1032,1011,912,830,761,740,6981HNMR400MHZ,CDCL3835825M,2H,769D,J84HZ,2H,736726M,5H,707686M,5H,623S,1H,441D,J173HZ,1H,352D,J173HZ,1H,239D,J1
46、66HZ,1H,229S,2H,218D,J166HZ,1H,106D,J45HZ,6HPPM13CNMR101MHZ,CDCL319415,15548,14887,14794,14598,14339,12970,12941,12802,12723,12646,12405,12161,11859,10668,8091,5006,4159,4035,3302,2859,2813PPMMSESIM/Z476MNA,100ANALCALCDFORC28H27N3O3C,7415H,600N,927FOUNDC,7282H,590N,9061,2,3,4,7,8HEXAHYDRO24HYDROXYPH
47、ENYL7,7DIMETHYL1,3DIPHENYLQUINAZOLIN56HONE5F54YIELD,WHITESOLID,MP179180IRKBR/CM13496,2957,2927,1595,1546,1510,1492,1452,1419,1405,1309,1265,1167,1104,1074,1036,1007,835,742,7001HNMR400MHZ,CDCL3805S,1H,735722M,7H,704T,J69HZ,2H,699684M,5H,611S,1H,444D,J168HZ,1H,369D,J168HZ,1H,237227M,3H,216D,J168HZ,1H
48、,104D,J113HZ,6HPPM13CNMR101MHZ,CDCL3PPM19444,15791,15709,14916,14318,12949,12923,12904,12813,12726,12686,12107,11868,11571,10494,8172,4972,4159,3953,3299,2859,2808PPMMSESIM/Z425MH,100PPMANALCALCDFORC28H28N2O2C,7922H,665N,660FOUNDC,7910H,674N,62825BROMOTHIOPHEN2YL1,2,3,4,7,8HEXAHYDRO7,7DIMETHYL1,3DIP
49、HENYLQUINAZOLIN56HONE5G78YIELD,YELLOWSOLID,MP7677IRKBR/CM12955,2925,1637,1577,1491,1458,1399,1310,1257,1117,1202,1174,1157,1122,1072,1009,932,882,824,737,6681HNMR400MHZ,CDCL3739724M,5H,698M,6H,679M,1H,623S,1H,438D,J169HZ,1H,390D,南方医科大学2015届本科毕业论文（设计）13J169HZ,1H,236228M,3H,209D,J166HZ,1H,104D,J28HZ,6HPPM13CNMR101MHZ,CDCL319439,15484,14816,14440,14353,12976,12959,12932,12914,12716,12659,12591,12134,12091,11828,11249,10754,7777,5337,5022,4156,4056,3288,2843,2827PPMMSESIM/Z493MH,100ANALCALCDFORC26H25BRN2OSC,6328H,511N,568FOUNDC,6278H,513N,5462BUT
