1、联合检测 高危人群,肺癌血清标志物,北京大学第三医院张捷,厨房油烟,吸烟和被动吸烟,冬季取暖,环境污染致肺癌高发,室内装修,路边烧烤,环境污染致肺癌高发,PM 2.5,肺癌的流行病学,肺癌：全球性发病率和死亡率高的恶性肿瘤,最常见的恶性肿瘤之一，是首位死亡的恶性肿瘤；吸烟是最主要的风险因素：83%肺癌来自吸烟或既往吸烟人群,Globocan database 2008,努力提高肺癌诊断和治疗水平，但5年生存率仍仅为13%左右，与25年前差别不大,肺癌的组织学分类,腺癌（30-40%）外周区域，高转移来源于分泌粘液细胞,鳞癌（25-30%）中间区域，低转移来源于气道上皮细胞,小细胞癌,小细胞肺癌
2、（SCLC）,占肺癌20-25%肺部神经内分泌病变中间区域，快速侵袭性生长小或散在病灶，影像学难发现诊断时多发生转移，预后差治疗方式： 放化疗为主肿瘤分期： 局限期（局限在胸腔内） 广泛期（扩展到胸腔外）,非小细胞肺癌（NSCLC）,占肺癌80%治疗方式： 手术治疗为主组织学分类：,大细胞癌（10-15%）外周区域，高转移肿瘤超过2.5-4cm,肺癌病理发展过程,肿瘤大小 2mm,标志物可能被检出,肺癌基因启动,导致死亡,潜伏期约10年,诊断,关键点,临床期约2年,高危有效筛查,CT筛查可发现早期NSCLC，但对SCLC并无筛查获益,肺癌早期诊断面临的挑战,肺部疑似肿块和肺部结节需要与肺癌进行
3、鉴别诊断如何更早的发现SCLC？通过活检确诊，但并非所有的患者均可进行活检- 致死性- 不稳定的临床状况- 非局限性的肿瘤- 错误的活检痰细胞学检查 超过15%错误判断血清肿瘤标志物检测方便、快速、费用低，创伤小，有局限性,中国原发性肺癌临床诊疗流程,继续随访,影像学检查,肺癌相关标志物检测,组织病理学检查,明确诊断与TNM分期,排除诊断,可切除性评估,可切除,不可切除,以手术为主的综合治疗,以放化疗为主的综合治疗,随访,复发转移,门诊拟诊肺癌患者,原发性肺癌诊疗规范（2011年版）,肺癌肿瘤标志物,胃泌素释放肽前体 （ pro-gastrin-releasing peptide，proGRP
4、） 鳞状上皮细胞癌抗原 （ squarmous cell carcinoma antigen ，SCC） 细胞角蛋白19片段 （cytokeratin 19 fragment，CYFRA 21-1） 神经特异性烯醇化酶（neurone specific enolase，NSE） 癌胚抗原（ carcinoembryonic antigen ，CEA）,肺癌辅助诊断，疗效监测，预后评估发挥重要作用,美国临床生化委员会(NACB)和欧洲肿瘤标志物专家组(EGTM) 推荐的常用肺癌标志物,Tumour markers in lung cancer Guideline:EGTM recommendat
5、ions,鳞状上皮细胞癌抗原 （ squarmous cell carcinoma antigen ）SCCAg 是由鳞癌细胞产生并分泌的抗原，常出现于临床进展期， 正常鳞状细胞内该成分不易释放入血，故正常含量极低，对肺鳞癌患者特异性较高；汗液、唾液可使测定结果增高；,Body JJ, et al. Evaluation o f SCC antigen as a new marker for lung cancer . Cancer, 1990.,SCC,CK19是一种酸性多肽，主要存在肺肿瘤上皮细胞质中， 能被蛋白酶降解或细胞死亡后以溶解片段的形式释放到血液中；CYFRA21-1在NSCLC
6、中水平明显增高，一般认为对肺鳞癌有 较高的敏感性；在治疗中CYFRA21-1下降20%认为化疗有效；浓度高比浓度低者生存期短；,CYFRA 21-1,细胞角蛋白19片段 （cytokeratin 19 fragment）,神经特异性烯醇化酶（neurone specific enolase） NSE 是糖酵解通路中的一种酶，存在于神经元或神经内分泌组 织细胞里，在细胞被破坏时释放出来； 小细胞肺癌是一种能分泌NSE的神经内分泌性质的肿瘤，所以 NSE用于SCLC的诊断和治疗监测有一定价值； SCLC患者在接受化疗后NSE水平较前升高提示预后不良和生存期 短 ；,Plebani M, e t a
7、l. Clinica l evaluation of seven tumor markers in lung cancer diagnosis: can any combination improve the results. Br J Cancer,1995.,NSE,GRP,胃泌素释放肽 （ pro-gastrin-releasing peptide）GRP是27个氨基酸构成的生物活性肽，分子量 2850 D，可促进胃泌素的释放；存在于正常人脑、胃肠的神经纤维以及胎儿肺的神经内分泌细胞；,生理学功能 初始作为胃肠激素被检测,刺激胃的G细胞分泌胃泌素 参与平滑肌细胞的收缩 促进细胞间的相互作
8、用 参与上皮细胞增殖、转移和细胞扩散,GRP,SCLC可分泌较高水平的 GRP，作为自主生长因子，以自分泌或旁 分泌的形式促进肿瘤快速增长,中枢神经系统,迷走神经,气管支气管,节后纤维,呼吸道平 滑肌细胞,副交感神经节,GRP,GRP,GRPR,肿瘤发生、增殖、血管形成和侵袭,肿瘤治疗的分子靶点,抑制肿瘤生长,反式激活肿瘤细胞的EGFR,作用机制复杂，尚未清楚,PI3K,AKT,肿瘤细胞增殖,+,+,+,GRP,GRP的体内代谢,PreproGRP,GRP,proGRP,27aa,未被识别的序列,半衰期短,血液中不稳定 t1/2 2 min,血清或血浆样本检测,多个裂解产物,氨基酸链,表观健康
9、人血清浓度2 - 50pg/ml,酰胺化,内源性蛋白分解,稳定前体,蛋白裂解产物,148aa,125aa,31-115, 31-118, 31-125aa 三个亚型，检测共有31-98片段,SCLC以外的疾病，也可致其升高，但多 410 ng/L，平均随访18个月,应用肿瘤标志物指导肺癌的治疗,NSCLC：由于再分化为神经内分泌肿瘤发生了耐药,更换治疗方案,治疗无效的患者可能存在：,SCLC： 治疗期间转化成腺癌或混合型肿瘤,NSE, proGRP,CEA, CYFRA21-1,判断是否需要更换治疗方案，组织学信息是必要的,肺癌肿瘤标志物诊断的敏感性,Tumor Biol 2003, 24:2
10、09-218Tumor Biol 2004,25: 56-61.,SCC,CYFRA21.1,CEA,CA125,NSE,ProGRP,SCC,CYFRA21-1,CEA,CA125,NSE,ProGRP,70,23,52,39,59,31,40,41,55,62,76,33,31,71,86,34,50,69 69,24,20 18,28,M0,M1,M0,M1,在SCLC中，proGRP 是敏感的标志物,在NSCLC中，CYFRA 21-1是敏感的标志物,Molina R, et al. Pro-gastrin- releasing peptide ( ProGRP ) in patien
11、ts with benign and malignant diseases comparison with CEA, SCC, CYFRA 21-1 and NSE in patients with lung cancer . Anticancer Res, 2005.,肺癌肿瘤标志物诊断的阳性率,单指标肿瘤标志物检测的局限性,单项肿瘤标志物对于肺癌诊断的敏感度和准确性有限,Xianfeng LU, et al. meta-analysis of serum tumor markers in lung cancer. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2010,13:1136-1
12、140.,Xianfeng LU, et al. meta-analysis of serum tumor markers in lung cancer. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2010,13:1136-1140.,肺癌肿瘤标志物的联合检测,57.08%,72.64%,肺癌肿瘤标志物与CT联合检测,CEA+CYFRA 211+SCC+proGRP,肺癌 （N=64),CT阳性,50,14,CT阴性,肺癌标志物阳性,肺癌标志物阴性,8（8/14=57%）,6,多肿瘤标志物联合CT检测可降低肺癌的漏检率，提高敏感性,肺癌肿瘤标志物的联合检测,NSCLC：CEA + CYF
13、RA 21-1 + SCCSCLC： proGRP + NSE,对于疑似肺癌(咯血、胸痛、肺部肿物)的患者，联合检测的特异度为92%，对NSCLC诊断的敏感度为82%，对SCLC诊断的敏感度为80%,rafael Molina. ProGRP: A new biomarker for small cell lung cancer. European Journal of Clinical and Medical Oncology,2009,1(2):25-32.,肺癌肿瘤标志物临床指南,Stieber P. et al. Cancer Biomarkers 2009/2010, 6, 2212
14、24,NACB推荐肺癌肿瘤标志物临床指南,NACB: Practice Guidelines And Recommendations For Use Of Tumor Markers In The Clinic: Lung Cancer (Section 3P),一、辅助诊断 在诊断和治疗前需做肿瘤标志物检测，其后选择1-3个敏感指标作为观察疗效和评估预后。,二、疗效监测 治疗后依据肿瘤标志物的半衰期的不同，做第二次检测；肿瘤完全切除后，标志物下降90%或回到参考区间则提示治疗有效。,三、预后和随访 治疗后至3年内每3个月检测1次，3-5年每半年检测1次，5-7年每年检测1次； 随访中发现指标升高25%，应在1个月内复测，连续2次升高，提示可能复发或转移。此提示常早于临床症状和体征的出现。,肺癌肿瘤标志物的临床作用,原发性肺癌诊疗规范（2014年版）,标本检测结果与所用的检测方法密切相关，前后测定的方法学要一致，标本类型要一致。,肿瘤标志物的应用改善了肺癌的管理,肺癌组织类型的鉴别诊断,决策合适的治疗方案,降低患者死亡率减少医疗费用,肺癌患者治疗的监测，疗效评价，及时更换治疗方案,早期发现肿瘤的复发和转移,SCLCproGRPNSE,NSCLCCEACYFRA 21-1,Thank You,Your company slogan in here,
