1、临床药理,1,抗菌药物的临床药理学,杨 帆复旦大学附属华山医院抗生素研究所,不同生理功能及病理功能抗菌药物的应用,临床药理,2,抗菌药物,机体,病原微生物,抗菌药物、病原微生物及机体的相互作用关系,临床药理,3,抗菌药物的分类,按抗感染药物化学结构按抗菌药物化学性质按对致病微生物的作用范围（抗菌谱）按对致病微生物的作用强度按对作用于细菌的生长过程按药物动力学pharmacokinetic/药效动力学pharmacodynamic特性（PK/PD）,分？类,临床药理,4,吸收、分布、代谢、排泄（ADME 过程）孕妇新生儿乳妇老年人肾功能减退肝功能损害,特殊生理状态下的抗菌药物应用,临床药理,5,
2、脂肪组织增多，无脂肪体重、重要脏器（肝、肾、脑等）的血流量、全身含水量、心输出量、血浆白蛋白、肾功能等均见减低或减退。 组织器官萎缩，生理机能减退易患细菌性感染，常较严重不良反应发生率高于年轻人抗菌药物给药方案不同于一般治疗量,抗菌药物在老年人中应用,临床药理,6,老年人的药动学特点,对吸收的影响,胃粘膜萎缩、胃酸分泌减少、胃液pH 药物离子化、溶解度发生改变，胃酸 氨苄西林酯，头孢呋辛酯等吸收胃肠血流量 粘膜表面具功能细胞数 口服药物吸收 肌肉萎缩，体力活动 局部血流量 肌注药物吸收,临床药理,7,对分布的影响,体内组成部分发生改变：全身及细胞内含水量（61%53%），如肌肉（19%12%）
3、，脂肪（20%38%），使水溶性药物Vd，脂溶性药物Vd心输出量以每年1递减，局部血流量 分布血浆蛋白逐渐减少（20%），药物游离浓度,易分布至组织体液中,老年人的药动学特点,临床药理,8,对代谢的影响,老年人肝组织逐渐缩小，药物肝内代谢、清除减少，65岁较25岁者减少4045肝微粒体酶活性老年人药物在肝脏慢乙酰化类型者居多个体差异大，与年龄之间的关系需进一步研究,老年人的药动学特点,临床药理,9,对排泄的影响,经肾排泄者多：氨基糖苷类、内酰胺类等正常人肾小球滤过率（GRR）随年龄而，2050岁间每年降低0.4ml/min，50岁1.0ml/min，90岁较20岁50以上GFR同时肾小管分泌功
4、能及再吸收功能肾功能改变应以GFR为准，老年人肌肉减少，Cr生成Cr测定可为假象，应测Ccr老年人自肝胆系统排泄功能,老年人的药动学特点,临床药理,10,老年对抗菌药物总清除率的影响,总清除率降低者,无明显影响者,氨苄西林 阿洛西林 头孢噻吩 头孢唑林 头孢呋辛 头孢噻肟头孢甲肟 头孢他啶 拉氧头孢庆大霉素 妥布霉素 阿米卡星万古霉素 甲硝唑,氨曲南异烟肼利福平,注：头孢曲松的总清除率为降低和无明显影响者均有,临床药理,11,尽量避免使用毒性大的抗菌药物，确有指征使用时，调整给药方案；氨基糖苷类、万古霉素：TDM毒性低的内酰胺类如头孢他啶、头孢唑啉、氨曲南等，主要自肾排出，肾清除老年患者减少，
5、需根据Ccr减量。头孢唑林t1/264y 189min，年轻人94min，青霉素G延长2倍以上，70岁以上可减半量宜用杀菌剂，因自身免疫功能低，病灶内细菌清除需杀菌剂,老年人抗菌药物应用原则,临床药理,12,抗菌药物在孕妇中的应用,临床药理,13,妊娠期抗菌药物应用需考虑母体及胎儿方面根据药物在孕妇和胎儿的药理学特点用药T淋巴细胞、自然杀伤细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和特异性抗体，黄体酮、甲胎蛋白、皮质醇等有潜在免疫抑制的激素水平孕妇感染机会增多 有报道62.5%孕妇使用各种药物，平均每人用药3种，抗菌药物为常用药之一,抗菌药物在妊娠期患者中的应用,临床药理,14,吸收,早孕反应口服药吸收减少中
6、期子宫对胃肠道的压迫口服药吸收减慢，Cmax延迟到达，生物利用度改变不大,分布,血浆容量增加50%，体重1020%，血浆蛋白减少，常用剂量下，血药浓度较正常人为低。高蛋白结合率药物游离浓度胎儿体内药物浓度毒性反应,妊娠期药动学改变,临床药理,15,代谢,肝脏负荷，高雌激素水平胆汁淤积排泄减缓肝损害。如静滴四环素2g/日时，严重肝脂肪变致死；无味红霉素（酯化物），肝损害发生率增高（孕妇服3周以上血清转氨酶者10，亚临床型肝毒性1015），避免应用具肝毒性药物。,妊娠期药动学改变,临床药理,16,消除,血流 2530%，肾小球滤过率2550 、肌酐清除率均 主要通过肾排出药物清除加快，血药浓度降低
7、。但妊娠毒血症、肾病变者t1/2Ke,使药物在体内积聚。由于分布和消除的特点，妊娠期间用药剂量略高于一般常用量。,妊娠期药动学改变,临床药理,17,TMP甲硝唑乙胺嘧啶利福平金刚烷胺,后期避免用,磺胺药氯霉素,四环素类红酯化物（氨基糖苷类）喹诺酮类万古霉素（异烟肼）磺胺TMP呋喃妥因碘苷阿糖腺苷,青霉素类头孢菌素类其他内酰胺类大环内酯类（除酯化物外）林可霉素磷霉素,氨基糖苷类异烟肼氟胞嘧啶酮康唑,妊娠期抗菌药物的选用,临床药理,18,FDA关于孕妇用药分类,A类：在孕妇中研究证实无危险性；可安全使用；迄今无抗菌药列为此类；B类动物中研究无危险性，但人类研究资料不充分，或对动物有毒性，但人类研究
8、无危险性；有明确指征时慎用；青霉素类（含酶抑制剂合剂）、氨曲南、美罗培南、厄他培南、红霉素、阿奇霉素、克林霉素、磷霉素、乙胺丁醇 ；,临床药理,19,FDA关于孕妇用药分类,C类：动物研究显示毒性，人体研究资料不充分，但用药时可能患者的受益大于危险性；在确有应用指征时，充分权衡利弊决定是否选用；亚胺培南-西司他丁、万古霉素、氯霉素、氟喹诺酮类、SMZ-TMP、克拉霉素、利福平、异烟肼、氟胞嘧啶、氟康唑、伊曲康唑；D类：避免应用，但在确有应用指征、且患者受益大于可能的风险时严密观察下慎用； 在确有应用指征时，充分权衡利弊决定是否选用；氨基糖苷类、四环素；,临床药理,20,FDA关于孕妇用药分类,
9、X类：对人类致畸，危险性大于受益 ； 禁用；利巴韦林（病毒唑） 、奎宁；FDA分类均有坚实理论、实验基础，具很高权威性，在临床中可作为重要依据；其措辞也值得借鉴（有利于准确表达及自我保护）；,临床药理,21,抗菌药物在新生儿中的应用,临床药理,22,新生儿与年长儿有不同的生理、代谢过程，影响抗菌药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等 随日龄的增长变化迅速需按日龄变化调整给药方案,抗菌药物在新生儿的应用,临床药理,23,酶系统不足或缺乏：抗菌药物体内代谢重大改变,如氯霉素肝脏葡萄糖醛酸转移酶作用下与葡萄糖醛酸结合而灭活；葡萄糖6磷酸脱氢酶缺乏溶血（磺胺、呋喃）细胞外液容积较成人为大：占体重35，排
10、泄缓慢，半减期增长 早产儿容积成熟儿 Cmax不同,新生儿期生理和药理特点,临床药理,24,血浆蛋白与药物结合能力弱：血中游离药物浓度高于成年人或年长儿，磺胺与胆红素竞争血浆蛋白结合位置，游离胆红素沉积至某些组织肾功能发育不全 主要肾排出抗菌药物减少，易致毒性反应（氨基糖苷类、青霉素类剂量过高 CNS，反应）,新生儿期生理和药理特点,临床药理,25,其他 网状内皮系统未发育完全，免疫功能低，白细胞吞噬能力低，淋巴结局限细菌能力差，易感染。新生儿组织对化学性刺激耐受性较差，不宜肌注。哺乳对乳儿的影响 氟喹诺酮类对骨发育的影响,新生儿期生理和药理特点,临床药理,26,药物剂量较按Kg体重计算者略高
11、（Vd及体表面积大，血浓度相对低），给药间期较成人及年长儿长（肾排出，t1/2） 上述情况主要适用于青霉素类，头孢菌素类等内酰胺来等毒性低者避免应用毒性大的抗菌药物：氯霉素、磺胺、氨基糖苷类、万古霉素、多粘菌素类、四环素类确有指征氨基糖苷类在血药浓度监测下应用,抗菌药物在新生儿应用时需注意,临床药理,27,新生儿不宜用喹诺酮类不宜肌注给药体重和组织器官的成熟与日俱增，随日龄增长调整给药剂量和方法,抗菌药物在新生儿应用时需注意,临床药理,28,抗菌药物在乳妇中的应用,临床药理,29,乳妇应用抗菌药物时对乳儿的影响取决于：药物分泌至乳汁中量的多少乳儿可自乳汁中摄入的药量大多数情况下母乳中药物含量1
12、给药量,哺乳期抗菌药物的应用,临床药理,30,乳汁药物浓度母体血清药物浓度25%50%者,抗菌药物在乳汁中的浓度,脂溶性及弱碱性药物在乳汁中浓度较高分子量小易进入乳汁,临床药理,31,乳汁药物浓度母体血清药物浓度25者,抗菌药物在乳汁中的浓度,临床药理,32,抗菌药物对乳儿的潜在不良反应,临床药理,33,肾功能减退时抗感染药物的应用,临床药理,34,对清除过程影响最大分布过程相应变化吸收过程在严重肾功能减退者受影响,肾功能减退时抗菌药物的药动学,临床药理,35,对吸收的影响,肾功能衰竭时吸收速率及程度均一般情况差口服或肌注者均减少宜静脉给药,肾功能减退时抗菌药物的药动学,临床药理,36,对分布
13、的影响,水肿等因素可使细胞外液，Vd小肠对氨基酸的吸收障碍血浆蛋白药物流离部分, Vd致血药浓度较正常肾功能者略低,肾功能减退时抗菌药物的药动学,临床药理,37,对代谢的影响,肾功能减退时经肾排出代谢物减少大多代谢物抗菌活性降低，可具毒性，致毒性反应发生机会增多多数药物的代谢过程肾功能时的影响尚不清,肾功能减退时抗菌药物的药动学,临床药理,38,对消除的影响,总清除率常数 Ke=Kr+NnrKr远Knr者，Kr时Ke明显Knr远Kr者，Kr时Ke不明显Ke t1/2Ke（t1/2Ke=0.693/Ke),血药浓度，毒性，自肾主要排出的药物，t1/2Ke明显，毒性反应增加,肾功能减退时抗菌药物的
14、药动学,临床药理,39,肾功能损害程度抗菌药物对肾毒性的大小药物体内过程，即药动学特点抗菌药物经血透或腹透的清除情况血药浓度监测结果,肾功能减退时剂量调整根据,临床药理,40,肾功能减退时抗菌药物的应用原则,临床药理,41,正常量或略减者,肾功能减退时抗菌药物的应用,临床药理,42,剂量适当减少者,肾功能减退时抗菌药物的应用,临床药理,43,剂量需显著减者,肾功能减退时抗菌药物的应用,主要经肾排泄且具肾毒性者,临床药理,44,不宜应用者,肾功能减退时抗菌药物的应用,其他毒性：四环素类可加重氮质血症呋喃类和萘啶酸可在体内明显积聚，产生神经系统毒性,临床药理,45,根据肾功能损害程度调整,内生肌酐
15、清除率最具参考价值，与肾小球滤过率呈平行关系；血肌酐值有一定的参考价值；,肾功能减退时给药方案的调整,临床药理,46,根据内生肌酐清除率调整剂量,临床药理,47,对毒性大的氨基糖苷类抗生素、万古霉素、去甲万古霉素、氯霉素等为理想调整给药方案的方法 可按峰谷浓度法调整，简便易行，仅 作粗略估计 按药动学方法计算给药剂量及间隔，较 为准确，但较复杂,根据血药浓度监测结果制订个体化给药方案,临床药理,48,按峰谷浓度调整给药方案,临床药理,49,抗感染药物在肝功能减退时的应用,临床药理,50,肝小叶累及 代谢影响明显门脉区累及 影响不明显（胆汁性肝硬化）药物对肝酶的影响： 肝功受损时，对酶诱导减少，
16、 血浓度较正常人为高,肝损害部位不同对代谢程度不同,临床药理,51,肝功能试验不能作为调整给药方案的依据参考：肝功能时对药物动力学的影响肝病时应用该类药物发生毒性反应的可能性,肝病时抗菌药物应用原则,临床药理,52,肝自身清除能力如急肝，肝实质损害时肝硬化门脉高压侧枝循环，药物经肝代谢、解毒肝病时药物与蛋白质亲和力,蛋白合成,药物流离者大量腹水时细胞外液，水溶性药物Vd门脉高压胃肠道粘膜瘀血、水肿伴慢性炎症增厚，服吸收药物量,肝功能严重失代偿时始产生药动学改变,临床药理,53,肝病时宜避免应用：主要经肝或相当量经肝清除或代谢 肝功时清除或代谢物形成减少，可致毒性反应者，如氯霉素、利福平、红霉素酯、氨苄酯、异烟肼、两性B、四环素、磺胺、酮康唑、咪康唑肝病者仍可慎用，必要时减量：药物主要由肝脏清除 肝功时清除明显减少，但无明显毒性反应的药物，如红霉素（除酯化物）、林可霉素、克林霉素等,肝病时抗菌药物应用原则,临床药理,54,严重肝病时减量应用： 药物经肝、肾两途径清除，肝功时血浓度，同时有肾病时血药浓度明显，脲基青霉素（美洛西林,阿洛西林、哌拉西林等）；头孢类：头孢哌酮、头孢曲松等肝功减退时不需调整剂量：药物主要由肾排泄 氨基糖苷类、头孢唑林、头孢他啶、万古霉素、多粘菌素类,肝病时抗菌药物应用原则,
