1、细胞凋亡的TNF受体途径,报告组成员：张小雪、董微、王秀英二00二年12月17日,Death Receptors: Signaling and Modulation Science 1998 281:1305-Avi Ashkenazi, Vishva M. Dixit The authors are in the Department of Molecular Oncology, Genentech Inc., 1DNA Way, South San Francisco, CA 94080,USA. E-mail: , ,一、前言,细胞凋亡是一种细胞自杀机制。它能使动物组织控制细胞数量，并消
2、灭威胁动物生存的细胞个体。 各种细胞凋亡，在形体学上表现出了共同的特征： （Fig.1）,二、死亡受体,死亡受体属于TNF受体基因大家族。它们结构相似，具有富含半胱氨酸的胞外区。胞内区具有称为死亡结构域（DD）的同源序列。 （Fig.2）,二、死亡受体（Fig.2）,1、最典型的死亡受体：CD95(Fas/Apol) TNFR1(p55/CD120a) 2、其他死亡受体：DR3(Apo3/WSL- 1 /TRAMP/LARD) DR4 DR5(Apo2/TRAIL-R2 /TRICK2/KILLER) 3、 配体： CD95L-CD95 TNF- -TNFR1 Apo3L-DR3 Apo2L-
3、DR4,DR5,三、 TNF受体途径,1、TNF和TNF受体： TNF(tumor necrosis factor):称为肿瘤坏死因子，是一种具有多种生物学效应的细胞因子。主要由激活的单核巨噬细胞和T淋巴细胞产生。 TNF受体:目前发现的有TNFR1和TNFR2。两种都为跨膜蛋白。 TNFR1能引起细胞凋亡，而TNFR2却不能引起细胞凋亡。,三、 TNF受体途径,2、 TNF受体途径的作用： 促进细胞生长、分化、凋亡和诱发炎症。3、 TNF受体途径: (Fig.3) 1）TNF与TNFR1胞外区结合，使TNFR1形成三聚体。（一个TNF与三个TNFR1分子结合） 2）三聚体TNFR1通过其聚集
4、的胞内区死亡结构域（DD）招募下游信号传导蛋白（TRADD、FADD、TRAF2、RIP）。 3）下游信号传导蛋白形成复合体，激活下游的caspase 8以及各种效应分子caspases，产生级联激活反应，最终引起靶细胞凋亡。 4）TNF还可通过下游激活蛋白RIP，TRAF2等，分别激活NIK和MEKK，从而激活NFKB和cJun，抑制细胞凋亡。,四、其他受体途径,1、CD95途径： 主要作用： 1）免疫反应结束时，除去活化的T细胞。 2）T细胞和NK细胞除去病毒感染细胞和肿瘤细胞。 3）除去特殊免疫部位（如：眼）的炎症细胞。 途径：（Fig.4）(Fig.5) 1）CD95L是一个三聚体分子
5、，一个CD95L三聚体结合三个 Fas分子，使之形成三聚体，使Fas死亡结构域聚集。 2）FADD与Fas三聚体结合。 3）FADD以其DED与下游分子caspase 8的DED结合，激活caspase 8，再通过caspase的级联激活反应，导致靶细胞的凋亡。,四、其他受体途径,2、DR3途径： （Fig.3） 作用：DR3途径功能与TNFR1途径几乎相同。 1）通过TRADD，TRAF2和RIP激活转录因子NFKB，抑制凋亡。 2）通过TRADD，FADD和caspase 8等，导致细胞凋亡。 DR3途径与TNFR1途径的主要区别:在受体和配体的表达部位不同上。,四、其他受体途径,3、DR4和DR5途径： 作用：Apo2L是DR4和DR5的配体，它能在许多肿瘤细胞中引起细胞的迅速凋亡。 途径特点： （Fig.6） DR4和DR5途径引起细胞凋亡需要caspase，但不需要FADD的参与。 DcRs对DR4和DR5途径的调节： DcRs与DR4和DR5结构相似，竞争Apo2L，从而抑制Apo2L引起的细胞凋亡。 DcRs包括DcR1和DcR2两种。,五、结束语,近年来，细胞凋亡的TNF受体途径逐渐被揭示出来，同时还有许多其他途径正在被发现。人们对细胞凋亡分子机理的认识在逐步加深。随着研究的深入，人类的许多疑难病症将有望找到更好的治疗途径。,谢谢！,
