1、脂肪性肝病,王宝恩首都医科大学附属北京友谊医院,2004年6月,脂肪肝的概念,是指由于各种病因引起的肝细胞脂肪变和脂肪储积。正常肝脏含脂量2-4%，当肝细胞内脂质蓄积超过肝湿重的5%，或组织学上见肝组织的1/3以上肝细胞脂变时，称为脂肪肝。,脂肪性肝病的分类,1. 酒精性脂肪肝（AFL）： 与酒精性肝炎、酒精性肝纤维化、酒精性肝硬化 统称酒精性肝病（ALD）2. 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD) 单纯性脂肪肝 非酒精性脂肪性肝炎（NASH) 肝硬化（隐源性）另有：急性脂肪肝(肝细胞小囊泡性脂变） 妊娠急性脂肪肝、四环素中毒、Reye综合症等,NASH命名的历史沿革,1979年11月AASLD第
2、30届年会（芝加哥） Miller,Ishimaru,Klatskin提出 “非酒精性肝病”（Non-alcoholic liver disease) 发现其病理改变类似酒精性肝炎和肝硬化，但病人确无饮酒史。脂肪浸润（96%） ，Mallory小体（74%） ，中性粒细胞浸润（59%），严重肝细胞损伤（93%），纤维化（100%）。1979年11月， Am J Med Adler和Schaffner提出“脂肪性肝炎和肝硬化”（fatty liver hepatitis and cirrhosis)1980年8月， Mayo clinic Proc Ludwig等提出“非酒精性脂肪性肝炎”（NA
3、SH）,以NAFLD和NASH来命名正受到争议,目前没有其他肝脏疾病诊断为“非”（non）不饮酒并非该病的最重要特征，现在已经认识到有多种病因同NAFLD和NASH发病相关 有人建议将原来的命名进行更新， 如：代谢综合征性脂肪性肝炎（metabolic syndrome steatohepatitis,MSSH / MESH)等 .,Brunt EM,Seminars in liver disease,2004,24(1),脂肪肝流行病学中国,人群总患病率约10% 上海教师 1600人 8.8% 杭州职工 3015人 5.2% (男 7.06 %，女 3.23 %) 南京干部 1119人 10
4、.2%（男11.4 %，女 6.8 %） 四川寺僧 0.27% 引自刘天舒，余永谱，王泓，梁西等，流行病调查资料,不同职业人群脂肪肝患病率（浙江绍兴市共调查11372人）,年龄 机关职员 饮食业 工人 （4111人） （3282人） （3979人） 20-30岁 1.33% 3.66 % 2.43 % 30-40岁 5.98% 6.56 % 4.01 % 40-50岁 14.66% 12.40 % 10.46 % 50岁以上 27.99 % 26.00 % 16.09 % 何江等，中华流行病学杂志，1999，20（3）：169,上海市成人脂肪肝的流行病学调查,随机多层整群抽样3175人脂肪肝患
5、病率20.82%,调整后17.29%NAFLD 92.44%, AFLD 3.48%, 可疑AFLD 4.08%引起脂肪肝的危险度(与对照组比): 重度饮酒 3.6 肥胖 11.6 二者并存 17.1高危因素: 年龄, 肥胖(BMI,WHR,腰围), 糖代谢紊乱(空腹,餐后2h血糖),血脂异常(TG,TC,LDL-C,HDL-C),高血压(SP,DP) .,范建高等,中华肝脏,2005,脂肪肝患病率正不断上升，人群呈年轻化趋势,北京市14家单位体检结果,1998年,2003年,脂肪肝发病率（）,最高,最低,平均,9.74,29.46,23.16,12.6,43.3,26.1,抽检人数,1360
6、,6009,时间,发病年龄主要在30至50岁中青年，,海军总医院动态监测的流行病学数据，健康网 2004年3月8日,NAFLD 流行特征,脂肪肝流行病学西方,具有脂肪肝易患因素者(遗传、环境、社会）N=1000 p=100%,肥胖、糖尿病、药物 p=25%,脂肪肝p=19%,20%,非酒精性脂肪性肝炎（NASH) p=4%,肝硬化 p=0.3%,每日饮酒精量大于30-60g p=10-20%,酒精性脂肪肝 p = 4- 10%,酒精性脂肪性肝炎(ASH) p = 4-8%,酒精性肝硬化 p = 0.2-0.3%,80%,10%,U. Leuschner. Non-alcoholic Steat
7、ohepatitis(NASH) March 2002,45%,85%,3-5%,饮酒史超过5年，折合酒精量大于40g/日，或两周内暴饮史 中华医学会制定的酒精性肝病诊断标准（草案）2001年10月,酒精性脂肪肝的形成原因长期饮酒或酗酒,1996年张道明报告136例酒精性肝病中酒精性脂肪肝占11%，酒精性肝炎占17.6%、酒精性肝纤维化占33.1%，酒精性肝硬化占8.1%,2002年厉有名报告浙江省调查18244人中，酒精性肝病患病率4.34%，其中酒精性脂肪肝 0.95%,占酒精性肝病的21.9%,饮酒与酒精性脂肪肝患病率的关系,日均饮酒量 饮酒人数 AF患病率 G/d n % 20 880
8、 3.52 20 170 8.24 30 42 11.90 40 99 13.13 50 79 18.99,饮酒年限 饮酒人数 AF患病率 年 n % 5 261 2.68 5 293 6.82 10 233 5.58 15 144 8.33 20 339 7.67,罗金燕等，中华肝脏病杂志，2002，10（6）：467-8,非酒精性脂肪肝的形成原因,肥 胖,北京人肥胖率高达45%居全国首位 摘自北京日报5月12日,体重指数（BMI) = 体重（公斤）/身高（米）2,* 中国肥胖症建议诊断标准，卫生部疾控司，中华流行病学杂志 2002，23（13）：5-10,超重与肥胖的标准,诊断标准（BMI
9、）,肥胖发生的因素,1. 不合理的饮食结构，喜食高脂肪及过量糖类，喜食零食及夜宵。2. 多坐少动的生活方式3. 社会活动多、暴饮暴食，媒体过分宣传儿童高脂 食物4. 有高血压、糖尿病、及高脂血症的家族遗传因素,52-80%的肥胖者都患有脂肪肝，而NAFLD患者中肥胖发生率62-100%。 中心型肥胖者，更易引起脂肪肝。 （中国标准：男性腰围85cm，女性腰围80cm）,肥胖是NAFLD主要致病因素,胰岛素抵抗综合征（代谢综合征）,代谢综合征（MS）是伴有胰岛素抵抗的一组代谢紊乱相关疾病的积聚。曾有“综合征”（Reaven,1988 ） 、“死亡四重奏”（ Kaplan, 1989)、胰岛素抵抗
10、综合征等之称；多领域的研究使这一征候群不断扩展，脂肪肝也被列为其组成部分之一;1995年Stern提出“共同土壤学说”,认为胰岛素抵抗是上述疾病滋生的“共同土壤”即共同的危险因素;,关于代谢综合征,WHO工作定义（1999）胰岛素抵抗（或2型糖尿病, IFG, IGT）同时伴有以下2个或2个以上表现血压 140/90mmHgTG150 mg/dlHDL30 和/或 腰/臀比0.9（男）；0.85（女)尿白蛋白排泄率 20 mg/min; 白蛋白/肌酐 30 mg/g）,NCEP-ATP诊断标准（2001） 符合以下3个或3个以上条件:腹型肥胖:腰围:男性102,女性88;150 mg/dl;低
11、-:男性40 mg/dl,女性肾回声近场回声密集增强而远场衰减肝内血管影像变细或显示不清，有时也会有不均匀的分布肝脏轻度或中度肿大,诊断脂肪肝敏感度 89%特异度 93%,Joseph AE et al. Clin Radiol 1991,CT肝/脾CT值小于1CT又可作为不均匀脂肪肝和其他疾病的鉴别。 MRI 不比CT更敏感对局灶型脂肪肝及血管影像的鉴别有帮助。,实验室检查ALT及AST： ALD和NASH时，程度不重GGT及ALP： ALD时常见GGT，25%ALPCHE： 慢性肝病时往往TBIL及PT： 一般无改变血常规： 50-70%的病人出现贫血 ALD时VitB6、B12、叶酸缺乏
12、，产生巨细胞性贫血 MCV，合并GGT升高，高度提示ALD WBC及PLT，见于脾功能亢进其它 ： ALD时可检出糖缺乏性运铁蛋白 血脂， 血糖 纤维化四项测定可反映纤维化的活动度,肝穿刺病理组织检查 诊断脂肪肝的金标准,脂肪变分级 1级 30%肝细胞脂变 2级 50%肝细胞脂变 3级 75%肝细胞脂变 纤维化分期 S1、S2、S3、S4,1型 仅脂肪变性 2型 脂肪变性+炎症 3型 脂肪变性+气球样变性 4型 脂肪变性+纤维化 和/或 Mallory小体 3型和4型可诊断为NASH,Matteoni CA,et al,Gastroenterology,1999,116:1413-1419,N
13、AFLD组织学分型,肝脏脂肪变性+气球样变性+ Mallory小体,低倍镜,高倍镜,脂肪变性 + 纤维化,低倍镜,高倍镜,脂肪性肝病的治疗,脂肪肝是可逆的治疗原发病 禁酒合理膳食,适量糖类、高蛋白质、低脂肪、低胆固醇饮食。其中饱和脂肪酸摄入量应低于总热量的10%，胆固醇小于300mg/d。鼓励进食粗粮、蔬菜、水果，避免零食,适量体育锻炼，减轻体重，消除肥胖,半年内减去目前体重的510，即每月减 重12kg，可对健康带来益处 减肥速度过快（5kg/m），可诱发或加剧脂肪性肝炎和纤维化,迄今临床上尚无满意的药物改善胰岛素抵抗/胰岛素增敏剂二甲双胍（Metformin）阿卡波糖噻唑烷二酮类（thia
14、zolidinediones) 罗格列酮(Rosiglitazone)文迪雅 吡格列酮( Pioglitazone)艾汀 曲格列酮：因诱发急性肝衰已被美国FDA停用,药物治疗,二甲双胍治疗NASH,Marchesini et al, Lancet 2001,噻唑烷二酮类治疗NASH,一组 10例病理诊断为 NASH的患者噻唑烷二酮类x 6 个月9 例 ALT改善5例组织学炎症积分改善肝纤维化/硬化无改善,Caldwell et al, Am J Gastroenterol 2001,熊去氧胆酸（UDCA）可降低血脂，并稳定肝细胞膜和抑制单核细胞产生细胞因子以前非对照研究发现，UDCA 13-1
15、5mg/kg.d 治疗NASH成年患者，有明显疗效但最近一项随机对照临床实验显示，UDCA对NASH无效,UDCA 治疗NASH 12个月结果（非随机对照研究）,Laurin et al, Hepatology 1996,抗氧化剂 减少氧应激及脂质过氧化所致的肝纤维化维生素E、S-腺苷甲硫氨酸、还原型GSH、水飞蓟素、N-乙酰半胱氨酸等，确切疗效有待证明。PPAR激动剂动物实验显示，PPAR激动剂Wy-43,643通过激活PPAR介导的肝内脂肪代谢途径，能逆转肝脂肪变性、预防脂肪性肝炎的发生尚缺乏临床资料,降血脂药贝特类药物可通过激活PPAR来减少VLDL的生成，亦可增加脂蛋白脂酶的活性，从而
16、降低TG。用他汀类药物治疗NAFLD尚缺乏依据。可能趋使血脂更集中于肝脏进行代谢，反而促使脂质贮积并损害肝功能。,多烯磷酯酰胆硷 为肝窦内皮和肝细胞膜稳定剂，降低脂质过氧化，减少肝细胞脂变及其伴同的炎症和纤维化。临床疗效有待论证 甜菜碱（Betaine）增加 肝内S-腺苷蛋氨酸改善肝生化指标和肝脂肪变性减轻炎症坏死,中医中药 病机：肝失疏泻、肝血淤滞、脾失健运、湿邪内生、痰浊内蕴治法：活血化瘀、健脾消导、清热解郁 常用的中药：丹参、茵陈、川芎、泽泻、何首乌、山楂、枸杞子、黄岑、黄精、姜黄、大黄等。中药复方：小柴胡汤、五苓散、六味地黄片等，但均缺乏严格的有对照的试验，疗效尚待肯定。,是终末期NAFLD挽救生命的唯一选择肝移植后早期NAFL极易复发脂肪化的肝脏耐受缺血再灌注损伤的能力下降，不能作为供肝,肝移植,脂肪肝的预后,脂肪肝的预后主要取决于其病因大多数慢性脂肪肝预后较好NASH五年、十年生存率分别约67%、59%不同组织类型的脂肪肝预后不同急性脂肪肝预后险恶，死亡率高,NAFLD 10年随访结果,Matteoni CA,et al,Gastroenterology,1999,116:1413-1419,女,男,NAFLD和AFLD累计生存率比较,Dam-Larsen S, et al. Gut，2004,53(5):750-755,谢 谢！,
