1、1,新农药创制与开发国家重点实验室 中化集团-沈阳化工研究院有限公司,刘长令,国内外新农药的创制动态,2,农药在国民经济中的重要作用 新农药及其研发程序 国内外新农药创制动态 新农药创制方法中间体衍生化方法 中间体衍生化方法的应用成果 成功率高、专利权、结构新颖、结构全新 总结,主要内容,3,农药在国民经济中的重要作用,农业是国民经济的支柱产业，农业的发展是一个国家经济健康发展的前提。农业生产中，农药是农业生产中不可或缺的生产资料 。据统计，如果不使用农药，农作物会减产70% ，甚至颗粒无收 。,E.-C. Oerke, H.-W. Dehne, Safeguarding production
2、losses in major crops and the role of crop protection. Crop Protection 23 (2004) 275285,4,病虫草给农业造成的危害,5,农药的作用,Crop yield response to agrochemicals,不施用农药; 施用农药,http:/www.ncfap.org/documents/ACS-NO.ppt,6,http:/ 小麦条锈病；棉花黄萎病、枯萎病； 玉米大小斑病；柑桔黄龙病(溃疡病)； 苹果腐烂病；卵菌纲病害；虫害、螨类：鳞翅目、同翅目，红蜘蛛（20代）草害： 水田-稗草，千金子等禾本科杂草 小
3、麦田、玉米田、大豆田、棉花田、蔬菜,8,食品安全 环境安全 人类安全 持续发展,新农药及其研发程序,绿色农药安全、环保、高效、经济,9,研发程序,http:/ = 100 X 30 X 46.7,化合物 人 年,新农药的研发 过程复杂 且困难重重,12,国外新农药创制动态,13,Me too随机合成天然产物组合化学SBD 等,研究方法 决定 专利性质,14,15,16,17,18,国内新农药创制动态,19,氟吗啉 (flumorph),啶菌恶唑烯肟菌酯烯肟菌胺唑菌酯唑胺菌酯,沈阳化工研究院,20,单嘧磺隆,单嘧磺酯,双甲胺草磷,南开大学,国家技术发明奖二等奖,21,苯哒嗪丙酯,丁吡吗啉,中国农
4、大,22,上海有机所、浙江院,丙酯草醚,异丙酯草醚,苯醚菌酯,23,湖南化工研究院,硫肟醚,甲硫嘧磺隆,24,江苏农药研究所,呋喃虫酰肼,氰烯菌酯,已知化合物,25,硝虫硫磷,四川化工研究院,26,氯酰草膦,华中师大,27,贵州大学,毒氟磷,28,华东理工大学,哌虫啶,环氧虫啶,29,大连瑞泽,丁烯氟虫腈,30,江苏扬农,四氟醚菊酯,氯氟醚菊酯,已知化合物 ？,31,2011年世界前6位农药公司的销售额（百万美元）,32,中国前10位农药公司的销售额,157亿元折合24亿美元,33,中国农药企业在世界所处的地位： “中国农药企业做得再好，目前也不过是给外国公司打工” 要想在未来激烈的国际竞争中
5、占有一席之地， 一定要走创新之路。,34,适宜的农药创新研究方法,“中间体衍生化方法”,35,通过多年的研究实践，并在总结他人研究成果的基础上提出了一种新农药创新研究方法即“中间体衍生化方法”。该方法的实质就是利用有机中间体可进行多种有机化学反应的特性，从化学的角度出发，把新药先导发现的复杂过程简单化。任何一个产品，都是由两个或多个中间体或原料经过化学反应得到。,新的绿色农药创制方法中间体衍生化方法,36,该方法雏形最早的发表在化工科技动态，1997年新农药研究与开发文集-浅谈农药中间体的共用性。该方法我曾在973会议、新农药创制会议中多次讲过。也曾于2010年2月在美国道化学、2010年7月
6、在墨尔本IUPAC国际农药会议上、2011年3月洛杉矶241届ACS会议上做过介绍。2011年8月242届ACS会议上，George P Lahm 做了类似中间体衍生化的报告：the application of synthetic organic chemistry and evolving synthetic methods have played a large role in the discovery process 。,中间体衍生化方法,37,国际会议报告,Discovery of new strobilurin acaricidal compounds at IUPAC inte
7、rnational pesticide conference in Melbourne in 2010 invited speaker邀请报告Novel substituted diphenylamine fungicide at the 241st American Chemical Society Annual Meeting held in Los Angeles of USA in 2011http:/ of New Strobilurin Acaricidal Compounds,39,2011年美国洛杉矶第241届美国化学会年会 报告,Novel Substituted Diphe
8、nylamine Fungicide,40,SCI Papers 中间体衍生化,Design, synthesis and biological activities of new strobilurin derivatives containing substituted pyrazoles， Pest Management Science. 2010Synthesis and Biological Activity of New (E)-(Methoxyimino)benzeneacetate Derivatives Containing Substituted Pyrazole Ring
9、， Journal of Agricultural and Food Chemistry. 2010Design, synthesis and acaricidal activity of novel strobilurin derivatives containing pyrimidine moieties，Pest Management Science. 2010Design, synthesis and structure-activity relationship of novel coumarin derivatives, Pest Management Science. 2011T
10、he discovery of SYP-10913 and SYP-1277: novel strobilurin acaricides, Pest Management Science. 2011,41,中间体衍生化方法内涵有三： 直接合成法，替换法，衍生法,中间体衍生化方法,42,1）直接合成法：利用中间体进行化学反应，设计合成新化合物，然后筛选，发现先导化合物，再经优化发现新农药品种；属于随机筛选，可以研制出结构全新的化合物，需要长期的积累与努力。 Examples-除草剂吡氟酰草胺、氯磺隆,中间体衍生化方法,me first,43,Example- Herbicide diflufen
11、ican,Michael C. Cramp. Pesticide Science (1987), 18(1),15-28,44,Example- Herbicide 氯磺隆,45,2）替换法：利用简单的原料，通过化学反应合成新的中间体，利用该中间体替换已知农药或医药品种化学结构中的一部分，得到新的化合物，经筛选，发现新的先导化合物，尤其是发现专利保护范围外的新先导化合物，再经优化、快速发现新农药品种。 Me better, Me first,中间体衍生化方法,46,2,3-dichloro-5-trifluoromethylpyridine,47,Other examples- the dis
12、covery of fungicides,48,3）衍生法：利用已知的具有活性的化合物或农药品种作为中间体，进行进一步的化学反应，设计合成新化合物，经筛选、优化研究发现新农药品种。利用此方法，不仅可以研制出结构相似的产品，也可以研制出性能不同、结构新颖的新产品。,Example -除草剂氟磺胺草醚（三氟羧草醚的衍生物）杀菌剂稻瘟酰胺（来自除草剂）杀虫剂环氧虫啶 （来自已知杀虫化合物）,中间体衍生化方法,Me better, Me first,49,已知物,新产品,环氧虫啶,50,2000年版，Pesticide Manual 农药品种研制方法统计,2000年版的农药品种手册 (Tomlin，P
13、esticide Manual ) 中记载的农药品种大多都是经随机筛选发现的。,WALTER M W. Structure-based design of agrochemicals. Nat Prod Rep, 2002, 19: 278-291,51,第15版，Pesticide Manual 农药品种研制方法统计,天然产物78个；无机物及其他52个；生物农药（微生物或者病毒）54个。替换法424个，直接合成法260个，衍生法40个。 中间体衍生化方法研制的品种共有724个占80%；其他：生物农药、天然产物、无机物及其他 占20%908 = 425 + 260 + 39 + 78 + 52
14、 + 54,52,中间体衍生化方法应用的部分成果,成功率高、专利权、安全高效结构新颖结构全新,53,中间体衍生化方法的应用成效显著,成功率高 1994年：氟吗啉； 2003年：丁香菌酯、唑菌酯； 2004-至今：唑胺菌酯，嘧螨胺，双苯菌胺， SYP-1545、4380、9069、2260等等,百十个 到 数百个化合物 一个商品化品种,创新方法决定效率，决定发明专利性质,方法、量变 质变,54,55,杀菌剂丁香菌酯的性能,Field trial results of 20% coumoxystrobin SC on recurrence rate of scar of AVC in LiaoNi
15、ng,apple valsa canker,56,杀菌剂唑菌酯的性能,Field trial results of pyraoxystrobin against CDM and RB,57,杀菌剂唑胺菌酯的性能,The test results of curative activity of pyrametostrobin against WPM (4d),58,杀螨剂嘧螨胺的性能,Field trial results against citrus red mite in Guilin,防治螨卵、若螨 和成螨；兼具速效和持效！,59,嘧螨胺的毒性,60,三酰胺类杀菌剂SYP-1545 -结构
16、全新酰胺类杀菌剂SYP-9024、0868 -结构新颖二苯胺杀菌剂SYP-4288、9572 -结构新颖嘧啶胺类杀菌剂SYP-3503 -结构新颖抗肿瘤化合物SYP-4576、8412 -结构全新,中间体衍生化方法应用其他处于产业化开发不同阶段的高活性化合物,杀菌与抗肿瘤化合物,61,霜霉病、锈病、稻瘟病、纹枯病；小麦全蚀病,SYP-1545,62,SYP-1545的毒性,63,酰胺类杀菌剂SYP-0868的活性,防治黄瓜霜霉病田间药效试验结果（保护地，2012.6）,64,不仅具有很好的杀菌活性，同时具有很好的广谱的抗肿瘤活性肺癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、白血病等。 SYP-4576：LD
17、50 远大于5000mg/kg （最小致死剂量大于5000mg/kg ，在此剂量下没有一只小白鼠死亡）,中间体衍生化方法 衍生法 结构非常新颖,SYP-4576、8412,65,二氯丙烯醚类杀虫剂 SYP-1161、4380二苯胺类杀螨剂SYP-22549嘧啶胺类杀菌、杀虫、杀螨化合物9069、2454、2260、2917 等。,中间体衍生化方法应用其他处于产业化开发不同阶段的高活性化合物,杀虫、杀螨化合物,66,SYP-9069对黄瓜霜霉病田间试验结果（苏家屯. 2012）,67,嘧啶胺类杀菌杀虫剂SYP-9069的活性,杀蚜虫田间试验结果 （武汉 2012）,68,将吡唑等中间体引入到二氯
18、丙烯醚类杀虫剂结构中，发现了具有很好杀虫活性的化合物SYP-4380等。,杀虫化合物SYP-4380等的研制,pyridalyl,69,二氯丙烯醚类杀虫剂SYP-4380的活性,SYP-4380 防治甘蓝小菜蛾田间药效试验结果 吉林长春,70,二氯丙烯醚类杀虫剂SYP-14380的活性,SYP-4380 防治甘蓝甜菜夜蛾田间药效试验结果 湖北武汉,71,磺酰胺类 除草剂 SYP-7408三酮类 除草剂 SYP-2194,中间体衍生化方法应用其他处于产业化开发不同阶段的高活性化合物,除 草 剂,中间体衍生化方法 替换法,72,Patents,73,Patents,74,Patents,75,Pa
19、tents,76,Patents,77,中间体衍生化方法的应用-总结,中间体衍生化方法从化学的角度出发，把新药研制的复杂过程简单化，不仅应用效果显著， 更重要的是研制出专利范围外的化合物，甚至结构全新的化合物。,78,沈阳化工研究院 农药专业,沈阳化工研究院农药专业经历了60多年的发展，现已成为国内外农药界颇具影响力的科研单位，是国内唯一一家从新化合物设计、合成、生产工艺研究、农药剂型研究、生物活性测定到安全评价等配套完整的新农药研究开发单位，也是目前国内规模最大的农药专业研究机构。,是农药国家工程研究中心的依托单位，是国家农药质量检测中心、国家新药安全评价中心、全国农药信息中心及全国农药标准化归口单位，也是中国化工学会农药专业委员会挂靠单位，拥有科技部批准的新农药创制与开发国家重点实验室。 OECD-荷兰政府认可的GLP实验室。,79,1、新农药创制及合成主要内容： 新农药的创制途径与方法 20世纪80年代后开发的农药品种的创制与合成方法 2005年至今国内外创新农药的研究进展2、 世界重要农药品种及其登记与专利分析 3、 世界农药大全 合订版化工出版社,三本新书即将问世,80,Thank you for your attention ！,
