1、抗结核药物使用的基本方法抗结核药物的使用略有别于其他抗生素，使用不当，不但影响耐药结核病治疗的效果，而且可能导致新的耐药发生。以下方法将有助于耐药结核病化学治疗中抗结核药物的合理使用。（一）5项基本原则“早期、联合、适量、规律和全程”，耐药结核不仅更要坚持基本原则，而且需要根据耐药结核情况做适当调整，尤其重要的3点：1.早期：不仅利于尽早耐药患者自身早日康复，更大意义控制耐药菌进一步传播，有效降低对家庭和社会的危害。2.联合：WHO一直推荐抗结核药物的联合治疗，利用多种抗结核药物的交叉杀菌作用，提高杀菌、灭菌能力，防止产生耐药性。核心：效果相加、协同注意与其他药物相互作用：避免不良反应加剧或药
2、学降低，见表1.表1 抗结核药物与其他药的相互作用AB相互作用氨基糖苷类乙醚、甲氧氟烷、镁盐神经肌肉阻滞作用加强，有引起呼吸麻痹的危险，避免并用呋喃苯胺酸、利尿酸B有一定的耳毒性，与A并用耳毒性显著加强抗组胺（H1）药B可掩盖A的耳毒性，应予警惕右旋糖酐肾毒性可加强地高辛口服A可使B的肠道吸收减少氟尿嘧啶口服A可使B的肠道吸收减少青霉素G对肠球菌、草绿色链球菌有一定的协同作用，G-杆菌可能降效，并用可加重肾损伤、有理化配伍禁忌青霉素类在体外互相灭活，不可置同一容器中给药异烟肼利血平B加快去甲肾上腺素的释放，A阻扰去甲肾上腺素的破坏，使体液中的去甲肾上腺素浓度升高去甲肾上腺素B的正常代谢受阻抑，
3、血压异常升高苯妥英钠A对其他酶系也有一定的抑制作用，可使B的代谢减慢，作用增强，也可能造成中毒巴比妥类A对其他酶系也有一定的抑制作用，B的代谢可能受阻，而效应增强肼苯哒嗪B与乙酰化酶的结合力强，阻扰A的代谢灭活，可出现蓄积中毒口服降糖药A对肝酶系的干扰使甲苯磺丁脲和氯磺丙脲的代谢受阻，而加强效应对氨基水杨酸有防止耐药菌发生的作用，B抑制A乙酰化而增强作用链霉素、氨硫脲有防止耐药菌发生的作用，提高治疗效果维生素B6B可对抗A的急性中毒，B是否影响A的疗效，则有不同意见，在一般正常情况下，A的应用不需用B做常规配合抗酸药A的吸收减少，疗效降低乙醇（嗜酒者）A的代谢加速，疗效降低利福平安定（地西泮）
4、B代谢加速而降效美沙酮B的镇痛作用减弱美西律B的代谢加速而降效异烟肼有防止耐药菌发生的作用，但肝毒性增大，个别可发生肝坏死对氨基水杨酸B使A游离血药浓度升高，因而代谢加速，尚有认为B抑制A的吸收，两者配合使用不当，可使敏感菌产生耐药性氨硫脲、糖皮质激素、口服避孕药、普萘洛尔、甲苯磺丁脲、口服抗凝药、氨苯砜B代谢加速，药效降低洋地黄类同上，须适当加量才能维持原效苯巴比妥互相促进代谢，两者均加速代谢而减效丙磺舒竞争肝中受体，A的代谢减缓四环素对某些细菌有协同作用，B的代谢加速氟喹诺酮类萘啶酸和诺氟沙星的作用消失，氧氟沙星和环丙沙星的抗菌效能降低环孢霉素AB 的代谢加速对氨基水杨酸普鲁卡因A 的抑菌
5、效能降低乙酰水杨酸在排泄和血浆蛋白结合方面相互干扰，两者游离血浓度都提高，但消除也都加速丙磺舒减少A 的尿排泄，可致中毒苯海拉明竞争肠道吸收，A的血药浓度降低，避免同服卷曲霉素氨基糖苷类、多粘菌素类并用时，耳毒性、肾毒性都增强3.适量：耐药结核的化疗能否成功，很大程度取决于剂量是否到位，不分年龄、不按体重、不考虑既往肝肾功能等因素，固定一种剂量的做法不可取。而且还得对每一种药物都有深刻了解，以氟喹诺酮类为例，氧氟沙星最大剂量可达0.8g/d，左氧氟沙星的疗效是氧氟沙星的2倍，但不能机械地根据它们的杀菌活性将左氧氟沙星的剂量换算成0.4g/d，而应该根据患者的体重，可用到0.75g/d，以最大限
6、度地发挥左氧氟沙星的抗结核作用。对于某些低浓度耐药、高浓度敏感的抗结核药物，可以通过适当提高用药剂量来解决耐药问题，如采用高剂量异烟肼1620mg/kg/d治疗耐多药结核病。其他的抗结核药物是否也存在使用高剂量的可行性，值得进一步探索。（二）用药方法1.两阶段用药法：根据实践经验和科学实验总结提出，分为强化期和维持期（巩固期），又称为二步治疗。强化期抓住结核分支杆菌大量繁殖，药物最能发挥杀菌效能的有利时机，尽快地杀死繁殖期菌群，使菌群量减少，缩短传染期，防止或减少继发性耐药菌产生，杀灭可能存在的原发耐药菌及自然突变耐药菌。继续期针对病灶仍残存的少数代谢低下或半静止状态的结核杆菌，这部分细菌较顽
7、固，因此时间长于强化期。耐药结核病尤其耐多药结核病的化疗在上述基础上明显延长了强化期和继续期，并在强化期全程使用注射类抗结核药物。注射剂的使用及整个疗程的延长，使得耐药结核病治疗得到进一步加强。2.每日用药与间歇疗法：PAE（抗生素后效应）和药物作用后所产生的细菌延缓生长期是抗结核药物间歇疗法的理论基础。间歇疗法特点是每次用药剂量大于每日用药的每次剂量，鉴于用于耐药尤其耐多药结核病化疗以二线抗结核药物为主，不良反应大于一线药物，因此，原则上不推荐在耐药结核病化疗采用间歇疗法，而采用每日用药，注射剂是个例外。当患者不能接受每日注射用药，可采用间歇用药，但不同于间歇疗法，每次用药量并不增加。3.顿
8、服与分次服用：绝大多数口服抗结核药物为浓度依赖型药物，应采用顿服法，其注射类也是这样，强调一日量一次注入，以达到最佳杀菌浓度。但第5组的一部分药物属于时间依赖型药物，如阿莫西林克拉维酸钾和克拉霉素等，则一日量分次使用为佳。当然，对消化道反应严重者，即便是浓度依赖型也可采用分次服用，以提高患者依从性。4.阶梯增量用药：部分耐药结核患者对某些抗结核药物有严重的消化道反应，有发生中断用药的风险，如丙硫异烟胺，可考虑从小剂量开始逐步加量使用，以提高患者消化道对药物的耐受性。（三）用药剂量掌握好剂量：可有助于提高治愈率、减少新的耐药和不良反应；因此，不允许忽视年龄、体重和个体依从性，而盲目地、无差别地采
9、取固定剂量，典型案例如利福平。为了方便临床用药，我国以说明书为依据，按体重50kg(0.45g)和50kg(0.6g)两种给药剂量类型，但是，临床上无论体重多少一律给予0.45g/d时有发生。对于50kg的患者意味着低剂量用药，长此以往势必发生耐药风险，反之，50kg的患者使用0.6g/d的剂量，又会增加不良反应可能，伤害脏器，尤其肝脏，甚至因不良反应停用或不规律服用，进而直接影响疗效，也为日后对利福平耐药埋下伏笔。产地因素：产地不同，其用药剂量也可能存在差异，根据权威部门参照WHO指南进行设计，耐多药结核患者可接受国外进口阿米卡星的常规剂量分别为0.50.75g/d（50kg）和1.0g/d
10、（50kg），和国产阿米卡星的常规剂量0.4g/d（50kg）和0.6g/d（50kg）有较大差异，但至今尚未看到这2种剂量的药物不良反应发生率有何差异。（本指南不推荐在未获得可靠研究结果前，国产套用进口剂量，使用时应参考药物来源。）本指南推荐的成人耐药结核病化学治疗常用剂量见表2.表2 成年人耐药结核病化学治疗药物常用剂量和用法表a药名每日剂量（mg）每日最大剂量（mg）使用频次（次/d）体重24周的经验；g：按WHO推荐的“7/1”和“8/1”比例计算每日剂量；h：WHO推荐每日剂量为2000mg亚胺培南/2000mg西司他丁。肾脏是药物排泄的主要通道之一，在患者肾功能不全的情况下，应适当
11、做以调整剂量可有效防范肾功损害加剧，详见表3。表3 耐药结核病肾功能不全患者部分抗结核药物使用剂量的调整药名用药剂量与方法变更与否CCR30ml/min或血液透析者剂量用法异烟肼否300mg/d1次/d利福平否450600mg/d1次/d利福布汀是150mg/d1次/d 吡嗪酰胺是2535mg/kg/次3次/w 乙胺丁醇是1525mg/kg/次3次/w 链霉素是1215mg/kg/次23次/w 阿米卡星是1215mg/kg/次23次/w 卷曲霉素是1215mg/kg/次23次/w 氧氟沙星是600800mg/次3次/w 左氧氟沙星是7501000mg/次3次/w 莫西沙星否400mg/d1次/
12、d加替沙星是400mg/次3次/w 环丝氨酸是250mg/d1次/d 乙（丙）硫异烟胺否600800mg/d23次/d对氨基水杨酸否8001200mg/d13次/d利奈唑胺否300600mg/d1次/d氯法齐明否100300mg/d12次/d阿莫西林克拉维酸钾CCR1030ml/min：2000mg/d，2次/d；CCR10ml/min：1000mg/d，1次/d 亚胺培南西司他丁CCR2040ml/min：500mg/次，3次/d；CCR20ml/min：500mg/次，2次/d 美罗培南CCR2040ml/min：750mg/次，2次/d；CCR20ml/min：500mg/次，2次/d 克拉霉素是500mg/d12次/d 备注：频次变化；单次剂量减少；单次剂量增加
