1、肿瘤化学治疗药物不良反应处置预案 化疗药物的不良反应除了影响机体正常的增殖细胞外，还会引起一些特殊的毒性。为了一旦发生化疗药物的不良反应能得到迅速、有序、妥善的处理，最大限度降低损害程度，特制定本处置预案。一、消化道反应（一）、消化道反应是化疗药物最常见的毒性反应，分为五级分级项目恶心、呕吐口腔炎腹泻0度无无无度恶心疼痛短暂（2天）度恶心、呕吐可控制溃疡能进食能耐受（2天）度恶心、呕吐难控制溃疡能进流质食物不能耐受，需治疗度恶心、呕吐治疗无效不能进食血性腹泻（二）、处理措施：1、胃肠道反应0级：不需任何的处理。2、胃肠道反应级：胃复安10mg im tid；爱茂尔2ml im bid5-HT3
2、受体拮抗剂；（用药前半小时）格拉司琼3mg iv qd/bid或恩丹西酮8mg iv qd/bid；地塞米松5mg iv bid；口腔黏膜炎可漱口水漱口、氟康唑外用或青霉素800万u ivdrip qd至口腔炎消失；腹泻可应用PPA0.5 tid或易蒙停1粒 qd或蒙脱石散剂 3 tid至腹泻停止并适当补液及补充电解质。3、胃肠道反应级：胃复安10mg tid或者胃复安10mg im tid；爱茂尔4ml im bid5-HT3受体拮抗剂；（用药前半小时）格拉司琼3mg iv qd/bid或恩丹西酮8mg iv qd/bid；地塞米松5mg iv bid；配合镇静剂：安定10mg qd或非那根
3、25mg im qd；口腔黏膜炎可漱口水漱口、氟康唑外用或青霉素800万u ivdrip qd至口腔炎消失；腹泻可应用PPA0.5 tid或易蒙停1粒 qd或蒙脱石散剂 3 tid至腹泻停止。同时，纠正水电酸碱平衡，大量输液和补充电解质、维生素，每日液体量保证在2500ml以上，并复查肝功、电解质，必要时停药。4、胃肠道反应、级：5-HT3受体拮抗剂；（用药前半小时）格拉司琼3mg iv qd/bid或恩丹西酮8mg iv qd/bid；地塞米松5mg iv bid；配合镇静剂：安定10mg qd或非那根25mg im qd；口腔黏膜炎可漱口水漱口、氟康唑外用或青霉素800万u ivdrip
4、qd至口腔炎消失；腹泻可应用PPA0.5 tid或易蒙停1粒 qd腹泻停止。同时，纠正水电酸碱平衡，大量输液和补充电解质、维生素，每日液体量保证在2500ml以上，并复查肝功、电解质停药观察。5、一般情况处理：口腔护理；清淡、易消化饮食；大量饮水；大剂量水化治疗。二、骨髓抑制骨髓抑制是化疗药物最常见、最严重的毒性反应，其外周血白细胞、血小板的明显下降，可引发致死性感染与出血，并限制了化疗的进程，直接影响预后，因此对化疗过程中可能出现的骨髓抑制应予以积极的预防和处理。（1） 、骨髓抑制程序按WHO毒性评定标准确定，根据白细胞、中性粒细胞、血红蛋白、血小板分级如下：分级项目白细胞(109/l)中性
5、粒细胞(109/l)血小板(109/l)血红蛋白（g/l）0度4.02.0100110度4.03.02.01.5997510995度3.02.01.51.074559480度2.01.01.00.549257965度1.00.52565（二）、处理措施；1、骨髓抑制0度：不需任何处理。2、骨髓抑制度者：利可君20mg po tid；地榆生白片0.4po tid；复方阿胶20ml po tid；血小板减少者：氨肽素1.0 tid3、骨髓抑制度者：利可君20mg po tid；地榆生白片0.4po tid；复方阿胶20ml po tid；GM-CSF100ug ih qd升至10.0109/l停药
6、；每周查血两次；床边隔离、消毒、预防外伤；血小板减少者：氨肽素1.0 tid；巨和粒75ug ih qd714；抗生素：青霉素类或头孢类抗生素。4、骨髓抑制度者：利可君20mg po tid；地榆生白片0.4po tid；复方阿胶20ml po tid；GM-CSF100ug ih bid升至10.0109/l停药或惠尔血150ug ih qd升至5.0109/l；每周查血两次；床边隔离、消毒、预防外伤；血小板减少者：氨肽素1.0 tid；巨和粒75ug ih qd714；抗生素：青霉素类或头孢类抗生素。止血药物：地塞米松10mg ivdrip qd；氨甲苯酸0.2+酚磺乙胺2.0 ivdri
7、p；悬浮滤白红细胞输注纠正贫血。5、骨髓抑制度者：利可君20mg po tid；地榆生白片0.4po tid；复方阿胶20ml po tid；GM-CSF100ug ih bid升至10.0109/l停药或惠尔血150ug ih qd升至5.0109/l；每周查血两次；床边隔离、消毒、预防外伤；血小板减少者：巨和粒75ug ih qd714；抗生素：青霉素类或头孢类抗生素或更高级抗生素；止血药物：地塞米松10mg ivdrip qd；氨甲苯酸0.2+酚磺乙胺2.0 ivdrip；血小板悬液输注；悬浮滤红细胞输注纠正贫血；发热者：药敏+血培养。三、过敏反应1、立即停止使用引起过敏的药物，就地抢救
8、，并迅速报告医生。2、立即平卧，皮下注射肾上腺素1mg，小儿酌减。如症状不缓解，每隔30min再皮下注射或静脉注射0.5mg，直至脱离危险期，注意保暖。3、改善缺氧症状，给予氧气吸入，呼吸抑制时应给予人工呼吸，喉头水肿影响呼吸时，应立即准备气管插管，必要时配合施行气管切开。4、迅速建立静脉通路，补充血容量，必要时建立两条静脉通路。应用晶体液、升压药维持血压，应用氨茶碱解除支气管痉挛，给予呼吸兴奋剂，此外还可给予抗组胺及皮质激素类药物。5、发生心跳呼吸骤停，立即进行胸外心脏按压、人工呼吸等心肺复苏的抢救措施。6、观察与记录，密切观察患者的意识、体温、脉搏、呼吸、血压、尿量及其他临床变化，患者未脱
9、离危险前不宜搬动。四、药物外渗1、一旦发生药物外渗，立即停止输液，将针头保留并接注射器回抽漏于皮下的药物。2、皮下注射解毒剂：局部外敷氢化考的松，肿胀严重的也可以使用50%硫酸镁局部湿敷；根据情况给予药物封闭，如用0.4%普鲁卡因（0.2%普鲁卡因1ml+生理盐水4ml配制）局部封闭，既可以稀释外漏的药液和组织药液的扩散，又可以起到止痛的作用。如疼痛不止可用氯乙烷表面麻醉止痛。3、局部冰块冷敷1224小时，可使血管收缩，减少药物吸收。冷敷时注意观察局部有无红斑、苍白等，防止冻伤。4、发生外渗的患肢要抬高制动，避免患处局部受压，外渗部位禁忌热敷，以免加重组织吸收导致局部水肿坏死。五、肝功毒性肝损
10、害是化疗药物常见不良反应，一旦出现肝损害时可选用以下12种药物保肝治疗，当谷丙转氨酶200IU/L时停止化疗。注射用还原性谷胱甘肽1.2 ivdrip qd；门冬氨酸钾镁30ml ivdrip qd；甘草酸二胺注射液20ml ivdrip qd；水飞蓟宾150mg po tid；联苯双酯7.515mg po tid；地塞米松510mg ivdrip qd。六、心脏毒性辅酶Q10 20mg po tid；维生素E 100200mg po bid；还原性谷胱甘肽1.2 ivdrip qd。七、肺脏毒性低流量持续吸氧；抗生素：青霉素类或头孢类抗生素或更高级抗生素；注射用甲泼尼龙琥珀酸钠0.040.0
11、8 ivdrip qd。八、周围神经毒性注意保暖，特别是肢体末端；甲钴胺0.5mg po tid。九、对肿瘤化学治疗药物的超常规、超剂量、新途径的用药方案，应由临床医师与临床药师通过病例讨论确定。各类抗肿瘤药物的适应证和注意事项一、细胞毒类药物（一）作用于DNA化学结构的药物本类药物的作用靶部位为细胞DNA，因此可对多种生长活跃的正常组织和重要器官产生明显毒性。常见不良反应包括：骨髓抑制、消化道反应、心脏毒性、皮肤粘膜毒性、脱发、神经毒性、肺毒性及肝肾功能损伤等。在临床应用过程中，应权衡利弊、合理选择，必要时根据药物毒性反应酌情减低药物剂量甚至停药。烷化剂本类药物主要有氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰
12、胺、异环磷酰胺、美法仑、塞替派、白消安、六甲蜜胺，亚硝脲类：卡莫司汀、尼莫司汀、司莫司汀等。【适应证】多数药物对恶性淋巴瘤、白血病、乳腺癌、卵巢癌有效；部分药物对消化道肿瘤、肺癌、睾丸癌、肉瘤有效；少数药物对甲状腺癌、鼻咽癌、膀胱癌、恶性黑色素瘤等有效。亚硝脲类对脑瘤及脑转移瘤有效。【注意事项】1对本类药物过敏的患者，妊娠及哺乳期妇女禁用。2有肝肾功能损害、骨髓抑制、感染的患者禁用或慎用。有骨髓转移、多程放化疗患者应适当减低剂量。3尽量减少与其它烷化剂联合使用或同时接受放射治疗。4氮芥可使血及尿中尿酸增加，血浆胆碱酯酶浓度减低。应定期检测血清尿酸水平。有严重呕吐患者应进行血生化（氯化物、钠、钾
13、、钙）检测。5苯丁酸氮芥、白消安应慎用于有癫痫史、头部外伤或使用其它潜在致癫痫药物的患者。6使用环磷酰胺、异环磷酰胺时应鼓励患者多饮水，大剂量给药时应水化利尿，给予保护剂美司钠。7卡莫司汀、司莫司汀可抑制身体免疫机制，使疫苗接种不能激发身体抗体产生。化疗结束后三个月内不宜接种活疫苗。铂类本类药物主要有顺铂、卡铂、奥沙利铂等。【适应证】顺铂和卡铂主要用于治疗肺癌、卵巢癌、膀胱癌、头颈部鳞癌和生殖细胞癌；顺铂还可用于治疗骨肉瘤及神经母细胞瘤等；卡铂亦可用于治疗食管癌和间皮瘤等。奥沙利铂主要用于治疗转移性结直肠癌，原发肿瘤完全切除后的期结肠癌。【注意事项】1对含铂化合物有过敏史的患者，孕妇及哺乳期妇
14、女，严重肾功能不全者及严重骨髓抑制患者禁用。2顺铂的主要限制性毒性是肾功能不良。一般剂量每日超过90mg/m2即为肾毒性的危险因素，治疗时应特别注意水化问题。神经损害如听神经损害所致耳鸣、听力下降较常见。避免使用与肾毒性或耳毒性叠加的药物，如氨基糖苷类抗生素、两性霉素B、头孢噻吩等。几乎所有患者均可发生程度不同的恶心、呕吐，应对症治疗。静脉滴注时需注意避光。3卡铂的剂量限制性毒性是骨髓抑制，在治疗前后应定期复查血象。出血性肿瘤患者禁用。4奥沙利铂的剂量限制性毒性是神经系统毒性反应，治疗停止后，神经系统症状通常可以改善。抗生素类本类药物主要有丝裂霉素、博莱霉素、平阳霉素等。【适应证】 主要用于治
15、疗头颈部肿瘤、消化道肿瘤、皮肤癌、肺癌、乳腺癌、宫颈癌。此外，丝裂霉素对膀胱肿瘤有效；博莱霉素对恶性淋巴瘤和神经胶质瘤有效；平阳霉素对恶性淋巴瘤、阴茎癌、外阴癌有效。【注意事项】1禁用于对本类药物有过敏史，有严重肺、肝、肾功能障碍，严重心脏疾病的患者。胸部及其周围接受放疗者，骨髓功能抑制者，合并感染症患者，水痘患者禁用或慎用。2丝裂霉素有时会引起严重骨髓功能抑制，故应定期进行临床检验（血液检查、肝功能及肾功能检查等）。充分注意可能出现的感染、出血倾向。3博莱霉素或平阳霉素用药过程中出现咳嗽、咳痰、呼吸困难等肺炎样症状，同时胸部X-光片出现异常，应停止给药，进行胸部X线检查，血气分析、动脉氧分压
16、、一氧化碳扩散度等相关检查。可给予甾体激素和适当的抗生素。4对于肺功能较差患者，60岁以上高龄患者给予博莱霉素的总药量应在150mg以下。5平阳霉素给药后如患者出现发热现象，可给予退热药。对出现高热的患者，在以后的治疗中应减少剂量，缩短给药时间，并在给药前后给予解热药或抗过敏剂。蒽环类 本类药物主要有柔红霉素、米托蒽醌、多柔比星、表柔比星、吡柔比星等。骨髓抑制及心脏毒性是最重要的副作用，某些患者甚至发生严重的骨髓再生障碍。【适应证】 主要用于治疗急性白血病、恶性淋巴瘤、肉瘤。多柔比星、表柔比星、吡柔比星还可用于治疗乳腺癌、肺癌、消化道肿瘤、头颈部恶性肿瘤、泌尿生殖系统肿瘤。柔红霉素对神经母细胞
17、瘤有效。表柔比星对黑色素瘤、多发性骨髓瘤有效。【注意事项】1禁用于严重器质性心脏病或心功能异常患者，对本类药物过敏者，妊娠及哺乳期妇女。2严重感染患者不提倡使用。过去曾用过足量柔红霉素、表柔比星及多柔比星者不能再用。表柔比星总限量为550-800mg/m2。3心脏毒性可表现为心动过缓，室上性心动过缓和心电图改变。心脏毒性与累积剂量相关，用药期间应严密监测心功能，以减少发生心力衰竭的危险。心力衰竭有可能在完全缓解期或停药几周后发生，在累积剂量很高时，心力衰竭可随时发生，而心电图预先无任何改变。4柔红霉素、表柔比星可迅速溶解肿瘤细胞而致血中尿素和尿酸升高，必要时给予充足的液体和别嘌醇，以避免尿酸性
18、肾病。 5骨髓抑制及消化道反应明显，脱发常见。应监测血象及肝肾功能。6本类药物漏出外周血管外可导致局部组织坏死。（二）影响核酸合成的药物本类药物又称抗代谢药，是模拟正常代谢物质，如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等的化学结构所合成的类似物，与有关代谢物质发生特异性的拮抗作用，从而干扰核酸，尤其是DNA的生物合成，阻止肿瘤细胞的分裂繁殖。它们是细胞周期特异性药物，主要作用于细胞周期的S期。二氢叶酸还原酶抑制剂本类药物主要有甲氨蝶呤、培美曲塞等。主要不良反应有骨髓抑制，皮肤系统、消化系统、泌尿系统、中枢神经系统反应等。【适应证】 甲氨蝶呤主要用于治疗急性白血病，特别是急性淋巴细胞性白血病，恶性葡萄胎，绒毛膜上
19、皮癌，乳腺癌，恶性淋巴瘤，头颈部癌，肺癌，成骨肉瘤等。培美曲塞可联合顺铂用于治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤。【注意事项】1甲氨蝶呤禁用于严重营养不良、肝肾功能不全、骨髓抑制、免疫缺陷者及孕妇。对于有感染、消化性溃疡、溃疡性结肠炎、体弱、年幼或高龄的患者应慎用。可能发生肺炎，特别是卡氏肺囊虫性肺炎。2大剂量甲氨蝶呤治疗仅能由专家、在有必需设备和人员的医院内使用，同时应采用“亚叶酸解救”。要密切监测肾功能和甲氨蝶呤血清水平以发现潜在的毒性，建议碱化尿液及增大尿量。3培美曲塞禁用于对本品或该药的其他成分有严重过敏史的患者。治疗前需预服皮质类固醇和维生素等药物。胸腺核苷合成酶抑制剂本类药物主要有氟尿嘧啶
20、、卡培他滨、替加氟、卡莫氟、替吉奥、去氧氟尿苷、氟尿苷等。【适应证】 主要用于治疗消化道肿瘤、乳腺癌。部分药物还可用于肺癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌及皮肤癌、鼻咽癌的治疗。氟尿嘧啶较大剂量可治疗绒毛膜上皮癌。替吉奥主要用于治疗晚期胃癌。【注意事项】1对本类药物过敏者，孕妇禁用。当伴发水痘或带状疱疹时，衰弱患者禁用氟尿嘧啶。正接受抗病毒药索立夫定或其同型物（如溴夫定）治疗患者禁用去氧氟尿苷、替吉奥和卡培他滨。卡培他滨禁用于已知二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺陷的患者；禁用于严重肝肾功能损伤患者。2高龄、骨髓功能低下、肝肾功能不全、营养不良者慎用。3用药期间定期检查白细胞、血小板，若出现骨髓抑制，应酌情减
21、量或停药。卡培他滨心脏毒性与氟尿嘧啶药物类似，包括心肌梗死、心绞痛、心律不齐、心脏停搏、心衰和心电图改变。既往有冠脉疾病史患者中心脏不良事件可能更常见。4使用氟尿嘧啶、卡莫氟时不宜饮酒或同用阿司匹林类药物，以减少消化道出血的可能。5去氧氟尿苷使用时应注意感染症状、出血倾向的发生。6去氧氟尿苷和卡培他滨可能会引起严重的肠炎与脱水。当发生严重的腹部疼痛、腹泻及其它症状时，立即停药并对症治疗。7卡培他滨可引起高胆红素血症及手足综合症（手掌-足底感觉迟钝或化疗引起的肢端红斑）。嘌呤核苷合成酶抑制剂 本类药物主要有6-巯基嘌呤等。【适应证】 主要用于治疗绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、急性淋巴细胞白血病及非淋
22、巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病的急变期。【注意事项】1骨髓抑制并出现明显的出血现象者，严重感染、肝肾功能损害、胆道疾患者，有痛风病史、尿酸盐肾结石病史者，4-6周内已接受过细胞毒性药物或放疗者慎用。2老年性白血病确须服用本品时，则需加强支持疗法，并严密观察症状、体征及周围血象等动态改变，及时调整剂量。3白血病时有大量白血病细胞破坏，在服用本品时则破坏更多，血液及尿中尿酸浓度明显增高，严重者可产生尿酸性肾结石。核苷酸还原酶抑制剂本类药物主要有羟基脲等。【适应证】 主要用于治疗慢性粒细胞白血病、对马利兰耐药的慢性粒细胞白血病、黑色素瘤、肾癌、头颈部癌、宫颈鳞癌（与放疗联合）。【注意事项】1水痘、带
23、状疱疹及各种严重感染者禁用。2骨髓抑制为剂量限制性毒性。有胃肠道反应，致睾丸萎缩、致畸胎和引起药物热的报道。偶有中枢神经系统症状和脱发。3用药期间避免接种死或活病毒疫苗。4用本品期间应适当增加液体的摄入量，以增加尿量及尿酸的排泄。DNA多聚酶抑制剂 本类药物主要有阿糖胞苷、吉西他滨等。【适应证】 阿糖胞苷主要用于治疗急性非淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病（急变期）、儿童非霍奇金淋巴瘤、鞘内应用预防和治疗脑膜白血病。吉西他滨主要用于治疗局部晚期或已转移的非小细胞肺癌、局部晚期或已转移的胰腺癌。【注意事项】 1对本类药物过敏者禁用。吉西他滨禁与放疗同时应用，严重肾功能不全患者禁
24、联合使用吉西他滨与顺铂。 2可抑制骨髓，需密切观察骨髓情况。吉西他滨可引起严重的血小板减少，有时需要输注血小板。 3阿糖胞苷综合征表现为发热、肌痛、骨痛、偶尔胸痛、斑丘疹、结膜炎和全身不适。通常发生于用药后6-12小时，可给予皮质类固醇预防和治疗。阿糖胞苷可引起继发于肿瘤细胞快速分解的高尿酸血症。 4阿糖胞苷使用苯甲醇作为溶媒，禁止用于儿童肌内注射。鞘内应用和大剂量治疗，不要使用含苯甲醇的稀释液。鞘内注射后最常见的不良反应是恶心、呕吐和发热。 5放疗的同时给予1000mg/m2的吉西他滨可导致严重的肺或食管病变。如果吉西他滨与放疗连续给予，由于严重辐射敏化的可能性，吉西他滨化疗与放疗的间隔至少
25、4周。如果患者情况允许可缩短间隔时间。6吉西他滨滴注时间延长和增加用药频率可增加其毒性。推荐用无防腐剂的0.9%氯化钠注射液为唯一溶剂。（三）作用于核酸转录的药物本类药物通过影响细胞核酸转录发挥抗肿瘤作用。主要有放线菌素D、阿克拉霉素等。常见不良反应包括骨髓抑制、胃肠道反应等。【适应证】放线菌素D主要用于治疗霍奇金病（HD）及神经母细胞瘤、无转移的绒癌、睾丸癌、儿童肾母细胞瘤（Wilms瘤）、尤文氏肉瘤、横纹肌肉瘤。阿克拉霉素主要用于治疗肺癌、乳腺癌、消化道癌。【注意事项】1放线菌素D禁用于有水痘病史者。有骨髓功能低下、出血倾向者、痛风病史、肝功能损害、感染、有尿酸盐性肾结石病史、近期接受过放
26、疗或抗癌药物者慎用。2放线菌素D的剂量限制性毒性为骨髓抑制。3放线菌素D的胃肠道反应多见于每次剂量超过500g时，为急性剂量限制性毒性。4当放线菌素D漏出血管外时，应立即用1%普鲁卡因局部封闭，或用50-100mg氢化可的松局部注射及冷湿敷。（四）作用于DNA复制的拓扑异构酶抑制剂本类药物通过抑制拓扑异构酶而发挥细胞毒作用，使DNA不能复制，造成不可逆的DNA链破坏，从而导致肿瘤细胞死亡。主要包括拓扑异构酶抑制剂，如伊立替康、托泊替康、羟基喜树碱；拓扑异构酶抑制剂，如依托泊苷、替尼泊苷。常见不良反应有骨髓抑制、胃肠道反应。 【适应证】 伊立替康用于治疗晚期结直肠癌。托泊替康用于治疗小细胞肺癌以
27、及初始化疗或序贯化疗失败的转移性卵巢癌；羟基喜树碱、依托泊苷和替尼泊苷多用于治疗恶性淋巴瘤、白血病、消化道肿瘤、肺癌、膀胱癌，羟基喜树碱还可治疗头颈部上皮癌；依托泊苷对恶性生殖细胞瘤、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、卵巢癌有效；替尼泊苷对颅内恶性肿瘤有效。【注意事项】1对本类药物过敏者，严重骨髓抑制者，妊娠、哺乳期妇女禁用。2伊立替康禁用于慢性炎性肠病和/或肠梗阻者，血清胆红素超过正常值上限3倍者。3伊立替康的剂量限制性毒性为延迟性腹泻（用药24小时后发生）和中性粒细胞减少。出现严重腹泻的患者，在下个周期用药应减量。单药治疗9%出现急性胆碱综合征，可用阿托品治疗。其他不良反应包括对胃肠道、呼吸系统、
28、免疫系统、肝功能等的影响。4托泊替康和替尼泊苷的剂量限制性毒性是骨髓抑制。5依托泊苷不宜静脉推注，静滴时速度过快，易引起低血压、喉痉挛等过敏反应。因含苯甲醇，禁止用于儿童肌内注射。（五）主要作用于有丝分裂M期干扰微管蛋白合成的药物本类药物主要作用于有丝分裂M期干扰微管蛋白合成，通过干扰有丝分裂中纺锤体的形成，使细胞停止于有丝分裂中期。如紫杉类、长春碱类、鬼臼碱类及高三尖杉酯碱等。紫杉类 本类药物主要有紫杉醇、多西他赛等。【适应证】 主要用于治疗乳腺癌、非小细胞肺癌；紫杉醇还可用于治疗卵巢癌、头颈部癌、食管癌、精原细胞瘤、复发非霍奇金淋巴瘤等。【注意事项】 1禁用于对紫杉类及赋形剂过敏患者，基线
29、中性粒细胞计数3.0mg/m2时，部分患者于给药4小时左右会出现血压降低的现象。4常见消化系统不良反应。白血病时有大量白血病细胞破坏，采用本品时破坏会增多，血液及尿中尿酸浓度可增高。（六）其他细胞毒药物 主要有门冬酰胺酶，通过分解肿瘤细胞增殖所必需的门冬酰胺而起到抗肿瘤作用。【适应证】 急性白血病、慢性淋巴细胞白血病、霍奇金病及非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤等。【注意事项】 1禁用于对本品有过敏史或皮试阳性者，有胰腺炎病史或胰腺炎者，以及患水痘、广泛带状疱疹等严重感染者。 2主要不良反应为胃肠道反应，其次还有发热、高氨血症、休克等。 3给药期间应监测纤维蛋白原、纤维蛋白溶酶原、抗凝血酶-(AT-)、
30、蛋白C等。二、激素类药物（一）芳香化酶抑制剂芳香化酶是雄烯二酮转化为雌激素的限速酶。绝经后女性雌激素合成主要是由外周组织中肾上腺内的雄激素经芳香化酶作用转化而来。芳香化酶抑制剂（Aromatase Inhibitors, AIs）通过作用于芳香化酶达到阻断雌激素合成的目的。但是对于绝经前的女性，卵巢是产生雌激素的主要器官，因此芳香化酶抑制剂不能完全阻断卵巢产生的雌激素，因此芳香化酶抑制剂仅适用于绝经后乳腺癌患者。氨鲁米特（Aminoglutethimide, AG）为第一代AIs，第二代的代表药物为福美司坦（Formestane），第三代药物有阿那曲唑（Anatrozole , Arimide
31、x, 瑞宁得），来曲唑（Letrozole, 弗隆），依西美坦（Exemestane， 阿诺新）等。第一代芳香化酶抑制剂氨鲁米特（aminoglutet himide, AG）又称氨基导眠能，为第一代芳香化酶抑制剂。作为非特异性的芳香化酶抑制剂，可以同时抑制肾上腺的多种内分泌功能，起到“药物性肾上腺切除”作用。AG抑制肾上腺分泌肾上腺皮质激素，从而导致患者出现Addison综合征的临床表现。因此在使用AG治疗的同时需要同时使用肾上腺皮质激素（氢化可的松）替代疗法。因为AG可增加肝脏对地塞米松的降解能力而不宜用地塞米松代替氢化可的松。AG治疗除因抑制肾上腺分泌导致患者出现Addison综合征的临
32、床表现外，还有其他更多的不良反应，而其大于10%的患者不得不因毒副反应停止治疗。因其缺乏特异性、低效能和不良反应多，临床应用受到限制。【适应证】1绝经后晚期乳腺癌，对骨转移者疗效较好。用于晚期乳腺癌的治疗一般用药剂量为250-500mg/d，2周后逐渐加量到500-1000mg/d。2有类似肾上腺切除作用，也可用于治疗睾丸切除后雌激素治疗无效或者复发的前列腺癌患者和库欣综合征，与雌激素合用可提高疗效。【注意事项】1妊娠、哺乳期妇女及儿童禁用。2用药期间定期复查血象、电解质。3给药期间同时给予补充适量的糖皮质激素。第二代芳香化酶抑制剂福美司坦（Fomestane, 兰他隆， Lentaron）为
33、第二代芳香化酶抑制剂，能够高度特异性的与芳香化酶不可逆结合，这种抑制通常被称为“自杀性抑制”。能够延长抑制酶活性的时间，持续时间依赖于新酶的合成和抑制剂的存在时间。体外实验证明福美司坦抑制芳香化酶活性强于AG30倍，因为福美司坦只作用于芳香化酶，对细胞色素P450相关的酶无作用，因此不需同时进行糖皮质激素的替代治疗。由于福美司坦明显的不良反应和需要长期注射的用法，限制其临床应用。【适应证】主要用于治疗绝经后晚期乳腺癌。使用方法一般为深部肌肉注射，250mg/次，1次/2周。【注意事项】1对福美司坦药物过敏者禁用；绝经前、哺乳期妇女禁用。2血象和肝功能异常者慎用。3妊娠妇女不宜使用；应用福美司坦
34、治疗时应定期检查患者的外周血白细胞计数及分类、电解质、血糖以及肝肾功能。第三代芳香化酶抑制剂第三代的芳香化酶抑制剂具有高效、低度、高选择性的优势，又分为甾体类和非甾体类。前者通过与芳香化酶不可逆结合而抑制其功能，后者则通过竞争性抑制机制发挥作用。前者包括来曲唑（latrozole）和阿那曲唑，后者的代表性药物为依西美坦。阿那曲唑与AG相比，能够抑制芳香化酶活性95%以上，同时并不影响体内ACTH和醛固酮水平。用法为1mg/次，1次/d。来曲唑的体内活性较AG强150-250倍，体外活性较AG强10000倍，且未发现对肾上腺甾体类物质的生成有显著影响。使用方法为2.5mg/次，1次/d。依西美坦
35、为芳香化酶的灭活剂，可以和内源性配体竞争芳香化酶的活性位点，通过共价键结合，永久性地灭活芳香化酶。推荐用法为25mg口服，1次/d。【适应证】用于激素受体阳性乳腺癌患者的辅助治疗及晚期乳腺癌的治疗，尤其是三苯氧胺治疗失败后复发转移性乳腺癌的一线用药。【注意事项】1用于绝经后乳腺癌患者，用药前需明确患者处于绝经状态。2中重度肝肾功能损害患者慎用。3由于降低了循环中雌激素的水平，故有可能导致骨密度下降。对伴有骨质疏松或潜在的骨质疏松风险的妇女，应当在治疗开始以及其后定期的进行正规的骨密度检查，并在适当的时间开始骨质疏松的治疗或预防，并进行定期监测。4运动员慎用。（二）雌激素和抗雌激素雌激素雌激素治
36、疗晚期乳腺癌有一定的缓解率，其作用机制并未完全清楚，可能机制为抑制垂体促性腺激素的分泌，使卵巢分泌的雌激素减少进而改变体内的激素平衡，破坏肿瘤细胞赖以生存的条件。用于绝经后晚期乳腺癌患者疗效略优于雄激素。对皮肤及软组织转移的患者疗效较好。目前雌激素仅作为复发转移的绝经后晚期乳腺癌的第二、第三线内分泌治疗方案应用。同时由于雌激素能够抑制前列腺腺体分泌，使其腺体处于萎缩状态，也可用于前列腺癌的治疗，但应用范围逐渐缩小。临床应用的雌激素主要为乙烯雌酚（diethylstilbestrol, DES），为人工合成的非甾体雌激素。用法为口服每次5mg，3次/d。【适应证】前列腺癌、晚期乳腺癌，也可用于肺
37、癌、肾癌等。【注意事项】1肝肾功能不良、血栓性静脉炎、肺栓塞患者禁用或慎用。2绝经前女性乳腺癌等雌激素依赖性肿瘤患者禁用。3女性乳腺癌患者使用本药物时应先做阴道涂片，雌激素水平低者才可以使用。4停药应逐渐减量，以免引起阴道出血。三苯氧胺三苯氧胺（tamoxifen， TAM， 他莫昔芬）为非甾体类抗雌激素药物，是雌激素的部分激动剂，具有雌激素样作用，但强度仅为雌二醇的一半。主要通过和体内的雌激素竞争乳腺癌细胞的雌激素受体（ER）而达到抑制肿瘤细胞生长的目的。三苯氧胺进入体内与雌激素竞争结合雌激素受体，形成受体复合物，转位进入细胞核内，阻止雌激素作用的发挥，从而抑制乳腺癌细胞的增殖。此外，三苯氧
38、胺还可通过抑制肿瘤新生血管形成和提高机体细胞免疫水平等机制抑制乳腺癌细胞的生长。耐受性较好，很少患者因毒副反应停药。【适应证】用于激素受体阳性的各期乳腺癌患者，是乳腺癌治疗应用最为广泛的内分泌药物。【注意事项】1用药前检查有视力障碍、肝肾功能不全的患者慎用。2禁用于孕妇。3长期使用可增加子宫内膜癌的罹患风险。使用过程中应定期复查子宫内膜厚度，必要时行子宫内膜诊刮术。托瑞米芬托瑞米芬（tortmifene）又名法乐通（Fareston， TOR）是由芬兰研究组研制的新一代非甾体类三苯乙烯的衍生物，其抗肿瘤作用机制除了和TAM一样可以竞争性的与乳腺癌细胞内的ER结合，抑制乳腺癌细胞增殖之外，还能诱
39、导转化具有肿瘤抑制作用的生长因子（TGF-）的产生并诱导肿瘤细胞的凋亡。其适应证类似于三苯氧胺，不良反应较轻，未发现长期服用所致的子宫内膜癌、视网膜改变等不良反应。与三苯氧胺相比，该药在临床应用时间短，病例样本数量小，因此疗效和不良反应有待进一步临床观察。（三）雄激素与抗雄激素雄激素雄激素能够抑制垂体前叶分泌FSH，使得卵巢分泌的雌激素减少并有抗雌激素的作用。其治疗乳腺癌的机制并不完全明确，可能是由于阻断了雌激素的刺激作用所致。同时雄激素具有骨髓刺激作用，可以改善患者血象和一般情况，增加食欲。目前临床应用的雄激素主要为丙酸睾丸酮（testosterone propionate），又名丙酸睾丸素
40、，丙酸睾酮，为人工合成的雄激素。【适应证】1晚期乳腺癌，尤其对有骨转移患者效果较好；对于非骨转移的晚期乳腺癌，雄激素仅作为第三、四线内分泌治疗应用。对于伴有骨转移的患者，无论绝经前后，雄激素类药物都可以选用。一般适用于老年妇女，这类患者常伴轻度钠水潴留，故适用于合并心力衰竭的患者。用法为每次100mg深部肌肉注射，每周2-3次，连用2-3个月，总量达4-6g。2子宫肌瘤、卵巢癌、肾癌、多发性骨髓瘤等。与其他抗肿瘤药物联合应用可提高疗效，并对骨髓有一定的保护作用。【注意事项】1孕妇、前列腺癌患者禁用。2心、肝、肾功能不良伴有水肿及前列腺肥大者慎用。3不宜大量长期用药，用药前及用药期间应常规检查，
41、如有电解质紊乱应及时停药。4药物需要密闭、避光、低温保存。氟他胺氟他胺为非甾体类雄激素拮抗剂，可与雄激素竞争雄激素受体，并与之结合成受体复合物，进入细胞核内与核蛋白结合，从而抑制依赖雄激素的肿瘤细胞生长。也可以阻滞细胞对雄激素的摄取，抑制雄激素与靶器官的结合。【适应证】适用于未经治疗或对激素控制疗法无效或失效的晚期前列腺癌患者。剂量为250mg,口服 ,3次/日，间隔8小时。【注意事项】使用时应注意患者的血转氨酶检测值，高于正常值上限23倍者禁用，男性患者应定期查精子计数。有心血管疾患的患者慎用。（四）孕激素孕酮类药物主要通过负反馈作用机制抑制卵泡刺激素和黄体激素的分泌，减少卵泡刺激素的产生，
42、通过抑制促肾上腺皮质激素的分泌，减少肾上腺皮质中雌激素的产生。与孕激素受体结合竞争抑制雌二醇与雌激素受体的结合，阻断雌激素对乳腺癌细胞的作用。大剂量孕激素还可用于晚期肿瘤患者改善一般状况，增加患者食欲，保护骨髓造血功能。常用药物有甲孕酮（medroxy progesterone acetate, MPA）和甲地孕酮（megestrol acetate， MA）。甲孕酮用于晚期乳腺癌治疗的推荐用法为1000-1500mg/d。甲地孕酮又名美可治，为半合成孕激素衍生物，其作用除了与甲孕酮相同外，还有直接的细胞毒作用。用于晚期乳腺癌治疗的用量为160mg/次，口服，1次/d。孕激素最常见的不良反应为
43、体重增加，其次为过度出汗。消化道反应较轻，偶有过敏反应、血栓形成及发生糖尿病。【适应证】1用于对激素敏感的肿瘤，如乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌和肾癌。2晚期肿瘤患者的食欲不振和恶液质。3与化疗药物联合应用，减轻化疗导致的骨髓抑制。【注意事项】1合并血栓性静脉炎、血栓栓塞性疾病的患者禁用。2严重肝功能不良、高钙血症、妊娠或对本药物过敏者禁用。3糖尿病、高血压患者慎用。（五）RH-LH激动剂/拮抗剂天然的促黄体激素释放激素（luteinizing hormorne-releasing hormone, LH-RH）可以促使垂体分泌LH和FSH，二者具有促进卵巢合成雌激素的作用。合成的促黄体激素释放激素类似物（luteinizing hormorne-releasing hormone analogues, LH-RHa）通过竞争结合垂体LH-RH的大部分受体，使得LH和FSH的生成和释放呈一过性增强，但这种刺激的持续，会导致受体的吞噬、降解增多，受体数目减少，垂体细胞的反应下降，LH和FSH的分泌能力降低，从而
