1、缺血性卒中短暂性脑缺血发作患者合并心房颤动的筛查及抗栓治疗中国专家共识2014-10-11 12:23 来源：中华内科杂志 作者：徐安定 王拥军 心房颤动( atrial fibrillation，AF)是一种常见的心律失常，可表现为阵发性、持续性和永久性。AF患病率随年龄增加而升高，男性高于女性。欧美国家总体人群中AF患病率为1% -2%，在80岁以上人群中高达5% - 15%。我国流行病学资料显示，普通人群AF总患病率为0.65%，80岁以上人群为7. 5%，以此估算我国AF患者至少超过400万。AF是缺血性卒巾最重要的独立危险因素之一，其导致卒中的风险是无AF者的5倍。而且，阵发性AF与
2、持续性或永久性AF导致卒中的风险基本相似。AF患者缺血性卒中的复发率也明显高于无AF者。AF所致卒中的预防性抗栓治疗以抗凝为主，明显不同于非心源性者的抗血小板治疗。目前，我国对缺血性卒中短暂性脑缺血发作( transient is chemic attack，TIA)患者合并AF存在诊断率偏低现象，尤其是对阵发性AF。另一方面，近年有关AF抗凝治疗的研究进展迅速，尤其是新型口服抗凝剂( new oral anticoagulants，NOACs)预防AF患者卒中和系统性栓塞取得了突破性进展，相关的指南和专家共识也已发布。为此，国家卫生和计划生育委员会脑卒中医疗质量控制中心联合中华预防医学会卒中
3、预防与控制专业委员会组织国内部分脑血管病专家制定本共识，着重讨论缺血性卒中TIA患者合并AF的筛查和二级预防策略（推荐意见的推荐强度及证据评定标准见文献13），而对该类患者急性期治疗则请参照巾国急性缺血性脑卒中诊治指南2010和重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗缺血性卒中中国专家共识( 2012版)。一、我国缺血性卒中合并AF的诊断及二级预防现状2010年发表的一项我国多巾心横断面调查研究显示，缺血性卒中/TIA患者合并AF的比例仅为4.7%( 108/2 283) ，“十一五”期间基于多中心医院数据的中国国家卒中数据登记( Chinese National Stroke Registry，
4、CNSR)研究结果显示缺血性卒中/TIA患者合并AF的比例为11. 3%，明显低于欧美国家大型登记研究结果(25% -28%)和我国台湾地区报道(16.5%)。虽然可能存在种族、遗传性及研究取样的影响，但强烈提示我国大陆地区存在明显的漏诊。此外，国外数个研究显示缺血性卒中合并阵发性AF的比例为6% - 10%，而我国还缺乏相应数据。因阵发性AF发作时可无症状，这在老年患者中尤为常见，故诊断相对困难，推测对其漏诊是我国缺血性卒中合并AF诊断率偏低的重要原因。同样，在缺血性卒中合并AF患者的二级预防干预和预后方面，我国的情况也不容乐观。CNSR资料显示，在1 297例缺血性卒巾合并非瓣膜病AF患者
5、巾，接受口服抗凝剂治疗的仅为14%，明显低于发达国家水平，与之相应的患者1年卒中复发率和病死率分别达32%和34%，明显高于国外报道。专家共识意见一：AF，包括阵发性AF，是缺血性卒中TIA的重要病因。应重视对缺血性卒中/TIA患者的AF筛查，以对患者采取规范的二级预防措施（I级推荐，A级证据）。二、缺血性卒中/TIA患者合并AF的筛查缺血性卒中TIA患者合并持续性或永久性AF的诊断不难，但阵发性AF的诊断有一定困难，应高度重视。当患者具备以下任意一点时，应高度考虑心源性卒中的可能：(1)起病急骤、高龄、卒中严重者年龄70岁，美国国立卫生院卒中量表(national institutes of
6、 health stroke scale，NIHSS)10分；(2)不同动脉分布区栓塞，包括空间多发（前、后循环同时梗死或双侧）和时间多发；(3)梗死主要位于皮层或皮层下豆纹动脉区大灶梗死；(4)其他系统性栓塞的征象（肾脏和脾脏的楔形梗死、Osler结节、蓝趾综合征）；(5)大脑中动脉高密度影（无同侧颈内动脉严重狭窄）；(6)闭塞大血管快速再通。对高度疑似者，应考虑存在阵发性AF的可能，尤其是缺乏其他心源性栓塞证据时。（一）病史询问及体格检查对所有缺血性卒中/TIA患者，均应仔细询问病史，初步确定有无阵发性心悸，应常规检查心律，发现心律失常的证据。但单纯病史及体格检查难以辨别心律失常种类，极易
7、漏诊阵发性AF。（二）心电检查各种心电检查均可用于确诊AF。目前常用方法包括普通12导联心电图、连续心电监护、24 h或延长的动态心电图( Holter)监测。1. 12导联心电图及连续心电监护：常规12导联心电图和连续心电监护容易确定永久性或持续性AF。现行指南均推荐对所有急性缺血性卒中和TIA患者进行常规12导联心电图检查。常规12导联心电图因检测时间短，对阵发性AF诊断价值极其有限。连续心电监护虽可提高对阵发性AF的诊断率，但如不予以重视和开展对相关人员的系统培训，或使用缺乏自动AF识别和报警系统的心电监护系统，其对筛查阵发性AF的作用依然有限。研究显示，通过对护士培训，能提高连续心电监
8、护对AF的检出率，监护时间越长检出率越高，至少与24 h Holter心电监测一样能有效发现阵发性AF。德国一项研究报道对496例急性缺血性卒中及TIA患者使用连续心电监护(监护时间巾位数为64 h)和专门筛查阵发性AF的软件进行自动分析，与24 hHolter心电监测相比，明显提高对阵发性AF的识别。美国和欧洲的相关指南将连续心电监护至少24 h作为级推荐（B或A级证据）。2. 24 h Holter心电监测：24 h Holter对诊断包括阵发性AF在内的心律失常有重要价值。一项纳入5项研究共588例缺血性卒中患者的系统分析显示，24 h Holter心电监测在无AF史且基线心电检测正常的
9、缺血性卒中患者巾发现4. 6%有新发AF。现行指南推荐对不明原因的缺血性卒中TIA患者，或考虑心源性卒中但未查到其他病因时，应常规进行24 h Holter心电监测。3重复12导联心电图检查：一项单巾心小样本研究发现，重复12导联心电图检查也能提高对阵发性AF的检出率，甚至高于24 h Holter的结果。但该研究样本量较小，24 h Holter心电监测率较低，重复12导联心电图对AF的诊断效能仍需进一步研究。但至少提示对于疑似心源性或隐源性卒中而无法接受24 h Holter心电监测者，可考虑数天内多次12导联心电图检查，或多次12导联心电图联合24 hHolter心电监测，以增加对阵发性
10、AF检出率。4延长Holter心电监测：延长的Holter心电监测能进一步提高对阵发性AF的检出率。多项小样本研究发现，对于隐源性缺血性卒中/TIA患者，若常规筛查中未发现AF，则30 d Holter心电监测可在约10% - 20%患者巾发现阵发性AF。正在进行巾的不明原因卒巾与潜在AF( cryptogenic stroke and underlying atrial fibrillation. CRYSTALAF)研究有望在不久的将来对这一方案给出更明确证据。（三）评分法筛查缺血性卒中TIA合并AF最新发表的纳入32项研究共5 038例缺血性卒中TIA患者的Meta分析发现总体上11.
11、5%患者有新发AF，其巾在未经选择患者巾新发AF仅6.2%，而经选择患者巾（如隐源性缺血性卒中、AF粗筛等）新发AF比例高达15. 9%。从医学经济学和依从性角度看，通过评分法确定一些可能合并AF的高危患者，进而对其进行AF筛查有重要意义。针对缺血性卒中患者的AF筛查评分(score for the targeting of atrial fibrillation，STAF)：2009年由Suissa等对456例连续缺血性卒中（不包括TIA）患者分析后提出(表1)，其结果显示STAF5分诊断AF的敏感性和特异性分别为89%和88%。在其后续的500例连续病例报道巾，STAF5分筛查AF的有效性
12、得到进一步证实，其诊断阵发性AF的敏感性和特异性分别达到91%和77% 。我国一项219例连续病例研究结果发现STAF5分筛查AF的敏感性和特异性分别为97%和71%，提示STAF也适合巾国患者。国外一项584例的研究结果发现STAF5分对诊断AF、新发AF的特异性与上述研究结果基本一致，但敏感性对AF只有79%，对新发AF仅58%。LADS评分(left atrial diameter, age, diagnosis of stroke or TIA，smoking)：2011年由Malik等通过对953例连续缺血性卒中和TIA患者分析后提出以左心房直径、年龄、卒中TIA、吸烟为参数筛查AF
13、的LADS评分（表2）。其结果显示LADS评分4分对AF筛查的敏感性为85. 5%，特异性为53. 1%。该评分系统首次纳入了TIA患者，适用范围更广，且剔除了基线NIHSS及急性卒中Org 10172治疗研究( Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment, TOAST)分型，操作更简单，更适合基层医院推广使用。但其对AF筛查的特异性不高，尚需进一步临床研究证实其价值。缺血性卒中TIA合并AF筛查流程见图1。专家共识意见二：对所有新发缺血性卒中/TIA患者，应常规进行针对AF的病史询问、体格检查和12导联心电图检查（级推荐，A级证据），并尽可能开展
14、至少24 h的连续心电监护（级推荐，B级证据）。专家共识意见三：对不明原因的缺血性卒中TIA患者，或疑似心源性卒巾而未发现心源性卒中证据者，推荐24 hHolter心电监测（级推荐，A级证据）。专家共识意见四：对STAF5分的缺血性卒中（级推荐，B级证据），或LADS评分4分（级推荐，C级证据）的缺血性卒中/TIA患者，应根据条件，选择多种心电监测手段，包括24 h Holter心电监测、延长的Holter心电监测或重复多次12导联心电图检查，以发现可能存在的AF。三、缺血性卒中/TIA患者合并非瓣膜病AF的二级预防抗栓治疗（一）华法林华法林对预防AF患者缺血性卒巾初发和再发的作用毋庸置疑，与
15、安慰剂相比，调整剂量国际标准化比值( international normalized ratio，INR)为2.0-3.0的华法林治疗可使AF患者卒中再发相对风险（relative risk，RR）下降67%，其治疗所需要病例数(number needed to treat，NNT)为13。阿司匹林也可使AF患者卒巾再发的RR下降21%（NNT为40），但效果远不及华法林。与阿司匹林对比，华法林明显降低卒中再发的RR 39%，其NNT为24 。各国指南一致高度推荐对已发生过TIA或缺血性卒巾的AF患者选择口服华法林治疗，但不推荐同时合用阿司匹林等抗血小板药物，以免增加出血风险。华法林治疗的效
16、益和安全性取决于抗凝治疗的强度和稳定性。AF患者应用华法林治疗过程中，中断用药或抗凝强度不足可显著增加卒巾复发风险。使用华法林过程巾应定期监测INR，及时调整华法林剂量。INR监测频度应根据患者具体情况而定。一般在华法林用药初始，应每3-5天检测1次，当INR达到目标值，华法林剂量相对固定后，可每月检测1次。如患者合用可能影响华法林作用的其他药物或发生肝、肾、血液等疾病时，应增加监测频度，并相应调整华法林剂量。非瓣膜病AF患者应维持INR在2.0-3.0，合并心脏机械瓣膜患者应维持于2.5 -3.5。上述INR目标值的依据主要来自于欧美国家的大型临床研究结果。日本一项为探讨最佳抗凝强度的前瞻性
17、、多中心随机临床对照试验共纳入115例有卒中/TIA的非瓣膜病AF患者，随访(658 423)d，发现低强度抗凝治疗组(INR 1.5-2.1)比传统治疗组(INR2.2 -3.5)的严重出血并发症发生率明显低（0%年比6. 6%年，P=0.01），而两组间卒中发生率无显著差别，故提出INR维持在1.5-2.1更安全。2004年一项对435例患者平均观察7个月的全国多中心回顾性研究显示，中国人华法林抗凝INR目标值应在1.5-3. 0。但以上2项研究样本量小、事件少，观察时间有限。“心房颤动抗栓研究协作组”组织的国内前瞻性、随机、多中心研究纳入704例患者，通过华法林与阿司匹林的对比，发现中国
18、非瓣膜病AF患者华法林抗凝INR目标值维持在2.0-3.0安全、有效。因此，对于亚洲人群华法林治疗的理想INR值尚需进一步研究。此外，有些学者认为老年患者宜采用较低的INR目标值(1.8 -2.5)，但该观点缺乏研究证据支持。有研究发现，INR在1.5-2.0范围时的卒中风险较INR在2.0-3.0时增加2倍。2007年发表的一项随机对照研究纳入973例年龄超过75岁(81.54.2)岁的患者，显示华法林(INR 2 -3)治疗对减少卒中风险优于阿司匹林，而颅内外出血风险相当。另一项小规模的随机对照研究（75例，平均年龄84岁）亦显示同样结果。国内外相关指南或共识推荐老年患者应与成年人采取相同
19、的INR目标值。虽然华法林抗凝效果肯定，但临床应用却存在局限性。首先，出血风险增高，特别是颅内出血风险增高1.7 -2.0倍，严重出血年发生率达2.8%。其次，治疗窗窄，INR3.0则出血风险显著增高。此外，华法林经肝脏P450酶代谢，其代谢极易受食物和药物等因素影响，需定期监测和调整剂量，治疗依从性低。CNSR显示非瓣膜病AF缺血性卒中/TIA患者出院后使用口服抗凝剂比例不到15%。建立健全AF专病门诊，由经验丰富专科医师领导下的团队对接受华法林治疗的AF患者进行系统化管理，对提高AF患者使用华法林的依从性有积极作用。（二）抗血小板药物抗血小板药物对AF患者预防心源性卒中的作用虽不如抗凝剂，
20、但仍优于安慰剂。一项Meta分析纳入29项随机对照研究，共28 044例受试者，结果显示与安慰剂相比，阿司匹林可使卒巾RR下降19%，降低卒中复发的绝对风险2. 5%年(NNT =40) 。氯吡格雷联合厄贝沙坦治疗对AF患者预防血管事件研究( atrial fibrillation clopidogrel trial with irbesartan for prevention of vascular events，ACTIVE)探索了阿司匹林联合氯吡格雷治疗对AF患者预防卒中和血管事件的作用。其中，ACTIVE-W显示阿司匹林联合氯吡格雷治疗与华法林相比，预防主要血管事件（卒中、栓塞、心肌梗
21、死和血管性死亡）的效益不及后者，而出血风险基本相当。ACTIVE-A发现对不能或不愿接受华法林治疗者，与单用阿司匹林相比，阿司匹林联合氯吡格雷可显著降低卒中及系统性栓塞事件风险，其卒巾RR下降28%，但大出血风险相对增加，不过其致死性出血无明显增加，依然有一定的净效益。（三）NOACsNOACs可特异性阻断凝血瀑布反应巾的某一关键环节，在保证抗凝疗效的同时显著降低出血风险。目前正在研发或已上市的药物主要包括：直接凝血酶抑制剂、Xa因子抑制剂、因子抑制剂、组织因子抑制剂及新型维生素K拮抗剂。代表药物有直接凝血酶抑制剂中的达比加群（dabigatran）、直接Xa因子抑制剂巾的利伐沙班( riva
22、roxahan)和阿哌沙班(apixaban)。这些药物优点是可固定剂量给药，使用方便，无需监测抗凝活性，与药物和食物相互作用少，安全性良好等。长期抗凝治疗随机评价( randomized evaluation of long-term anticoagulation therapy，RE-LY)研究显示，在预防中-高危人群（CHADS，评分1分，平均2.1分）卒中和系统性栓塞方面，达比加群150 mg每日2次的疗效优于华法林，显著减少缺血性卒中危险，而110 mg每日2次的疗效不劣于华法林。重要的是，两种剂量达比加群的颅内出血风险均显著低于华法林。对其中有缺血性卒中或TIA史患者的亚组分析显
23、示，该组患者的疗效和安全性趋势与整体一致。一项Meta分析间接与阿司匹林或阿司匹林联合氯吡格雷相比较，结果显示达比加群抗栓效果更优，且不显著增加颅内、外出血发生，达比加群组的心肌梗死和消化道出血发生率高于华法林组。利伐沙班和华法林治疗非瓣膜病AF比较(rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation, ROCKET-AF)试验发现，对高危（CHADS2评分2分，平均3.5分）患者，利伐沙班（20 mg，每日1次）对预防卒中和系统性栓塞的疗效不劣于华法林，且颅内出血和致死性出血发生率均低于华法林。伴肾功能不全AF患者卒中
24、和出血风险均增加，ROCKET-AF亚组分析显示，低剂量利伐沙班（15 mg，每日1次）对中度肾功能不全AF患者预防血栓栓塞的疗效与华法林相近，并明显减少致死性出血风险。对有卒中或TIA史患者的亚组分析显示，该组患者的疗效和安全性趋势与整体一致。阿哌沙班与阿司匹林对不能耐受或不适合维生素K拮抗剂治疗AF患者卒中预防比较( apixaban versus acetylsalic acid to prevent stroke in atrial fibrillation patients who have failed or are unsuitable for vitamin K antagon
25、ist treatment，AVERROES)研究显示，对不能耐受或不适合华法林治疗的患者，阿哌沙班（5 mg，每日2次）降低卒中和系统性栓塞风险显著优于阿司匹林，RR降低55%，严重出血和颅内出血风险相似。阿哌沙班减少AF患者卒中和其他血栓栓塞事件( apixaban for reduction in stroke and other thromboembolic events in atrial fibrillation，ARISTOTLE)研究显示，在中-高危人群（平均CHADS2评分2.1分）中，阿哌沙班预防卒中和系统性栓塞的疗效优于华法林，显著降低大出血、全因死亡及颅内出血的风险。亚
26、组分析显示，阿哌沙班的效益主要来自于那些有卒中/TIA史的患者，而对于无卒中/TIA史的患者其预防效果和华法林相当。2012年一项Meta分析显示，上述NOACs对AF患者预防卒中和系统性栓塞的疗效优于华法林，而颅内出血风险低，有望取代华法林。然而，NOACs的临床应用也存在不足。首先，价格昂贵；其次，目前对NOACs引起的出血缺乏拮抗剂治疗；再者，治疗过程中缺乏有效的疗效评估方法，若出现血管性事件复发，无法通过监测来筛选适合溶栓治疗的患者。专家共识意见五：伴AF的缺血性卒中TIA患者，推荐长期口服抗凝剂治疗（级推荐，A级证据）。抗凝剂可选择华法林（级推荐，A级证据）或NOACs（达比加群、利
27、伐沙班或阿哌沙班，级推荐，B级证据）。NOACs的疗效不劣于或优于华法林，安全性更高。专家共识意见六：伴AF的缺血性卒中/TIA患者口服华法林过程中，应定期监测INR并调整其剂量，INR靶目标值为2.0 -3.0（级推荐，A级证据）。专家共识意见七：对口服抗凝剂有禁忌、不依从或无条件使用者，推荐使用抗血小板治疗（级推荐，A级证据）。氯吡格雷联合阿司匹林的疗效优于单用阿司匹林，但增加大出血风险，有一定的净效益（级推荐，B级证据）。（四）AF患者卒中风险及出血风险评估AF患者发生缺血性卒中的风险差异很大。虽抗凝剂或抗血小板药可明显降低缺血性卒中和系统性栓塞风险，但同时也增加出血风险。对AF患者进行
28、血栓栓塞和出血风险的危险分层，对采用不同抗栓策略具有重要临床意义。CHADS2评分和CHA，DS，-VASe评分均能较好预测AF患者卒中风险，主要用于预测初发卒中风险，对卒巾复发也有一定预测价值。CHADS2评分（充血性心力衰竭、高血压、年龄75岁和糖尿病各计1分，卒中或TIA史计2分，总计最高6分）简便易行，其0-6分者的年卒中发病率分别为1. 9%、2.8%、4.0%、5.9%、8.5%、12. 5%和18. 2%。CHA2DS2-VASc评分系统（充血性心力衰竭、高血压、糖尿病、女性和血管性疾病各计1分，卒中或TIA史计2分，年龄75岁计2分，年龄64 -75岁计1分，总计最高9分）对中
29、低危患者可能有更好预测价值，其1-6分时的年卒中发病率从1. 3%直线上升至9.8%，但其7、8、9分的年卒中发病卒分别为9. 6%、6.7%和15. 2%。欧洲指南推荐对于CHADS1评分为0或1分者，应加用CHA2 DS2 -VASe评分进一步评价卒中风险。对有缺血性卒中TIA者，2种评分的得分均2分，属高危人群，有口服抗凝剂指征。除评估缺血性卒中风险外，还应重视抗栓治疗的出血风险评估。目前有多种评估方法应用于临床，其中最简便可靠的方法是HAS-BLED评分（高血压、肝功能异常、肾功能异常、卒中、出血、INR值不稳定、年龄65岁、合用药物、饮酒各计1分，总计最高9分）61。HAS-BLED
30、评分越高，出血风险越大。HAS-BLED评分为O-1分时，大出血的年风险约为1%；评分为2、3、4或5分时，大出血的年风险分别为2%、4%、9%和13%。HAS-BLED评分为0-2分者属于出血低风险患者；评分3分时为出血高危人群。该评分已被欧洲和加拿大AF指南推荐使用。需指出，对伴缺血性卒中TIA患者，因其缺血性卒中和系统性栓塞的风险高，即使HAS-BLED评分3分，也不应视为抗凝治疗的禁忌证，这些患者接受抗凝治疗仍有净获益。对于此类患者，应注意筛查并控制增加出血风险的可逆性因素，同时做好沟通解释，在此基础上给予华法林（严密监测INR）或NOACs。专家共识意见八：推荐对所有需抗栓治疗的患者使用HAS-BLED评分等工具评估出血危险（级推荐，B级证据）。HAS-BLED评分大于3分者仍可因抗栓治疗而获益，但应积极控制出血的危险因素，严密监测，并与患者做好沟通。
