1、有源器械产品注册研究资料常见问题点随着医疗器械监督管理条例（650号令）、医疗器械注册管理办法（局令4号）、医疗器械说明书和标签管理规定（局令6号）、国家总局关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告（2014年第43号）、境内第三类和进口医疗器械注册审批操作规范（食药监械管2014208号）等发法规的相继颁布实施。医疗器械注册申报越来越受到广大医疗器械企业的关注，在新规下，注册申报工作也变得越来越严谨，本文旨在针对医疗器械注册申报过程中常见的问题点进行整理分析：一、注册申请表常见问题点：1.1“申请人（填写企业名称）”、“申请人住所”与工商营业执照上不一致。1.2 医疗器械注册
2、单元原则上以产品的技术原理、结构组成（不同的电击防护类型）；性能指标（主要性能指标不能覆盖的应分开）和适用范围（预期用途不同，如：适用于小孩、适用于成人）为划分依据，同时可参照相应的产品技术指导原则有关注册划分的依据进行。1.3产品名称： “产品名称”、“型号、规格”与所提交的注册申报材料应一致（如：综述资料、研究资料、产品使用说明书）；1.4产品规格型号经常出现规格型号填写错误、遗漏等问题；产品规格型号命名不合理，与其它资料中的描述相矛盾；1.5产品结构及组成、适用范围：产品结构及组成内容描述不准确（产品结构及组成中无需体现产品性能指标），同时与其它注册申报材料描述的内容不一致；二、证明性文
3、件常见问题点：1）证件过期，未提供最新的版本；三、医疗器械安全有效基本要求清单常见问题点：3.1是否适用：对于不适用条款，未说明不适用的理由，如“本产品非无菌供应”，不应只写成“本产品不适用”；3.2证明符合性采用的方法：填写内容不具体，笼统地写成“法规文件”、“国标行标”等；应明确具体法规容，如“局令6号-医疗器械说明书和标签管理规定”3.3为客观性证据提供的文件：已包含在注册申报资料中的文件，应当说明具体的位置，所提供的位置说明应尽可能快捷、准确地查找到相关证据，如“注册资料5.5项：有效期和包装研究”。四、综述资料常见问题点：4.1 概述：1)申报产品分类不明确，应依据医疗器械分类规则（
4、局令15号）及分类目录的要求进行；2)其他省市已注册的同类产品（不是有效的证明文件）；3)如无法确定的，可启动产品分类界定程序；4)产品命名不规范，无合理的分类依据，通用名称命名应符合医疗器械通用命名规则（局令19号）的要求。5)同时结合产品工作原理及特性进行命名,不能有英文、商标、适用范围等修饰词；如：AB型高频电刀、多功能射频治疗仪。4.1 产品描述：1） 产品工作原理、作用机理描述不准确，与实际产品性能不符，如有相对应的产品注册技术指导原则，建议尽量采用技术指导原则中的工作原理的描述；2）产品结构组成中含有配合使用的附件，但未明各附件的名称及其相应的功能。4.3 型号规格：1） 对于注册
5、产品只有一个规格的，未描述其规格型号的命名依据、注册申报的型号规格；2） 对于存在多种型号规格的产品提供的各规格参数对比的说明过于简单，未完全反应出各规格型号的差异，如可行，建议针对差异的部分附带相应的图片；4.4 包装说明：1） 未详细体现产品包装信息，如：包装数量、包装方式、装箱清单等；2） 与该产品一起销售的配件（如：心电工作站产品的电极片），未说明其包装情况。4.5 适用范围和禁忌症1）适用范围：描述不准确、不完整。应当明确：产品所提供的治疗、诊断等，同时符合医疗器械监督管理条例第七十六条定义的目的，并可描述其适用的等符合医疗器械监督管理条例第七十六条定义的目的，并可描述其适用的 医疗
6、阶段（如治疗后的监测、康复等）；明确目标用户及其操作该产品应当具备的技能（如治疗后的监测、康复等）；明确目标用户及其操作该产品应当具备的技能/ 知识/培训；说明产品是一次性使用还是重复使用；说明预期与其组合使用的器械。2）预期使用环境：未明确使用环境（如：医疗机构、实验室、救护车、家庭）等，以及可能影响安全及有效性的使用环境条件（如，温度、湿度、功率、压力、移动等）。3）适用人群：目标患者人群的信息（如成人、儿童或新生儿），患者选择标准的信息，以及使用过程中需要监测的参数、考虑的因素。（YY 0670-2008 中规定：预期用于3 岁以下小儿/ 婴儿/ 新生儿的设备使用有创法作为参考标准）。4
7、）禁忌症：如适用，应当明确说明该器械不适宜应用的某些疾病、情况或特定的人群（如：儿童、老年人、孕妇及哺乳期妇女、肝肾功能不全者）。注: 有关禁忌症建议参考相应产品的注册指导原则以及临床文献数据。4.6 参考的同类产品或前代产品应当提供同类产品（国内外已上市）或前代产品（如有）的信息，阐述申请注册产品的研发背景和目的。对于同类产品，应当说明选择其作为研发参考的原因。1）同时列表比较说明产品与参考产品（同类产品或前代产品）在工作原理、结构组成、制造材料、性能指标、作用方式（如植入、介入），以及适用范围等方面的异同。2）此处内容过于简单，未说明产品研发设计时所参考产品的信息，研发背景说明及异同点说明
8、（一般除创新医疗器械外，市场上已有同类产品的，均会参考同类产品或前代产品的设计特点，进行研发设计），为评审专家提供参考依据。4.7其他需说明的内容。1)此处往往是申请人容易忽略的地方，因产品注册申报，往往有些重要的内容无法在上述环节中体现，而此处正好可以详尽的说明，以免导致后续的发补；2）对于已获得批准的部件或配合使用的附件，应当提供批准文号和批准文件复印件（如：一次性使和电极片）；3）预期与其他医疗器械或通用产品组合使用的应当提供说明；应当说明系统各组合医疗器械间存在的物理、电气等连接方式。5研究资料5.1 产品性能研究1） 性能指标及试验方法的制订无相关的研究资料，依据和来源；1)配套使用
9、的组件未设定其性能指标；2)性能指标低于适用的国家标准、行业标准或未采用最新发布的国家标准、行业标准。3)产品定位不明确，性能指标未采用适宜的国标、行标。或未详细不适用于国标、行标的原因，产品性能指标及试验方法为企业自订，未说明设定参考的依据，未进行研究说明；5.2 生物相容性评价研究1）大多企业对于生物学评价的内容只是单一理解为：在正常使用时，与人体皮肤有连续接触的部件（如：腕带、面罩），却忽略了个别部件在使用过程中，可能与人体的相关部位会进行接触（如：电动轮椅车上的扶手、操作控制手柄），这些方面均应进行研究评价；2）未对成品中与患者和使用者直接或间接接触的部件（如呼吸管路，冲洗管路等）的材
10、料的生物相容性进行评价。3） 生物相容性评价研究资料的内容应当包括：生物相容性评价的依据和方法；产品所用材料的描述及与人体接触的性质；实施或豁免生物学试验的理由和论证。注： 关于印发医疗器械生物学评价和审查指南的通知（国食药监械2007345 号）进行。5.3 生物安全性研究有源医疗器械一般不适用；5.4 灭菌/消毒工艺研究1） 生产企业灭菌：应明确灭菌工艺（方法和参数）和无菌保证水平（SAL），并提供灭菌确认报告;2） 终端用户灭菌：应当明确推荐的灭菌工艺（方法和参数）及所推荐的灭菌方法确定的依据；对可耐受两次或多次灭菌的产品，应当提供产品相关推荐的灭菌方法耐受性的研究资料。3）残留毒性：如
11、灭菌使用的方法容易出现残留,应当明确残留物信息及采取的处理方法，并提供研究资料，应当明确残留物信息及采取的处理方法，并提供研究资料。4）终端用户消毒：应当明确推荐的消毒工艺（方法和参数）以及所推荐消毒方法确定的依据。并阐明推荐方法确定的依据。方法若直接消毒的产品，方法和参数应清晰、具体，应与说明书完全一致；并阐明推荐方法确定的依据。方法若直接来源于某公开的指南/规范，应将该指南/规范的名称及采用的具体条款列出。如：实际使用过程中采用酒精消毒，应提供酒精消毒的依据、相关的文献或验证资料；5.5 产品有效期和包装研究5.5.1效期验证：1） 经常容易出现：递交的注册申报资料，其产品效期验证方法无有
12、效及合理的根据；2） 一般有源类器械都必须设定有效期或使用次数的规定；3） 效期的验证包括：组成医疗设备或系统的单元、器件、材料、模块、附件等，由于组成医疗设备或系统的单元、器件、材料、模块、附件等，由于 老化、耗尽、长时间磨损、腐蚀等情况，受到使用时间、频率、使用环境等因素的影响，导致医疗设备或系统在超过特定时间之后，可能无法满足基本安全和必要性能的要求。而这个特定时间，就是有效期 。但须注意的是，在有效期期间必要的维护工作是必须的。4）效期验证方法：一般可从关键元器件的寿命测试、整机性能运行测试进行验证（从使用的次数，可合理评估，转换成使用的年限）。5.5.2包装完整性：1） 应确定有效期
13、；2） 列出产品运输及储存条件；3） 具体描述申报产品的内包装，外包装，运输包装的信息（包装规格、包装方式）；4） 提供包装完整性验证资料，一般包括进行堆码试验、跌落试验（八角六面十二棱）、震动试验堆码试验、跌落试验（八角六面十二棱）、震动试验模拟储存及运输情景，其中震动试验可引用模拟储存及运输情景，其中震动试验可引用GB/T 14710-2009进行的环境试验的检测结果，但应描述具体的条件和方法。5.6 临床前动物试验1）一般指首次用于人体的或需要动物试验确认对人体临床试验安全性的可吸收止血类医疗器械进行人体临床试验前应进行动物试验。2）需要考虑动物试验的产品：如能量输出设备，高频、激光、超
14、声、冲击波、有源植入、放射治疗、射频导管等新产品进行临床试验前需要考虑产品如增加新的工作模式、改变治疗输出能量时需要考虑根据产品风险，有的产品即使不进行临床试验，企业也会考虑通过动物试验验证。5.7 软件研究1） 产品中含有软件的，须提供医疗器械软件描述文档的内容；2） 此处可参考2015 年8 月5日国家食品药品监督管理总局发布医疗器械软件注册申报资料指导原则的规定。5.8 其他资料1） 其他研究资料说明，如有产全性相关的研究资料，可在此体现；2） 如依据免于进行临床试验的第二类医疗器械目录6821多参数监护仪，注册申请人需提供无创血压系统整体有效性和血氧准确度的人体评估报告。六、生产制造信
15、息常见问题点：1)生产工艺流程图不完整，关键及特殊工艺未体现（如：生产工艺中缺少老化测试的要求），如有外购件，未注是外购件信息；2)未附带生产车间平面图、生产场地信息（生产地址、生产面积、检验、仓库面积、生产设备及使用设备等情况。3)此处的信息，一般是通过注册质量管理体系核查重点进行确认。七、临床评价资料常见问题点：7.1 列入豁免目录中的产品：1）未按照国家总局最新发布的免于进行临床试验的目录进行；2）申报产品与临床豁免目录产品差异明显（产品名称、结构组成与适用范围等与临床豁免目录信息不一致 ），但比对结果均为：基本一致，差异不影响产品的安全有效性，但又未提供相应的支持性资料；3）支持性资料
16、缺少比对产品的相关资料或提供的比对产品信息（工作原理、结构组成、适用范围、性能指标、使用方法等）与国家局公布的信息存档文件不一致。7.2通过同品种进行对比：应按医疗器械临床评价产品技术指导原则中的要求进行；1）选择的同品种不符合要求（应确保：除产品外观外，其它方面均应实质性等同）；2）未取得对比厂家的技术资料的授权书（包括：生产工艺、原材料、技术要求、临床数据）；3）未依据医疗器械临床评价产品技术指导原则的要求准备相应的材料；4）此方法一般适用于：本企业的同类产品（家族企业）；企业战略扩张（企业兼并）；企业间战略合作（签署战略合作协议）；跨省设厂；延续注册失败。7.3开展临床试验：1）临床方案
17、中设计的病例数，应能满足统计学的要求，适应症应满足产品所确定的预期用途；2）境内进行临床试验的，临床开展前，需在企业的在地的省局进行临床备案，注册申报时，应提供盖章的临床资料，包括：临床试验方案、伦理批件、临床协议、试验发票、分中心小结、临床总结报告原件。3）境外进行临床试验的进口医疗器械，如其临床试验符合中国相关法规、注册技术指导原则中相应技术要求，如样本量、对照组选择、评价指标及评价原则、疗效评价指标等要求，注册申请人在注册申报时，可提交在境外上市时提交给境外医疗器械主管部门的临床试验资料。资料至少应包括伦理委员会意见、临床试验方案和临床试验报告，申请人还需提交论证产品临床性能和/或安全性
18、是否存在人种差异的相关支持性资料。八、产品风险分析资料常见问题点：1)风险分析的内容未涵盖：风险分析、风险评价、风险控制措施的实施和验证结果，必要时应当引用检测和评价性报告，如医用电气安全、生物学评价等、任何一个或多个剩余风险的可接受性评定；2)产品风险点未完全识别，并有相应的风险分析及控制措施；3)未严格依据YY 0316-2008 医疗器械风险管理对医疗器械的应用的要求充分考虑相关产品注册指导原则中提示的主要风险点和危害因素。九、产品技术要求常见问题点：1）产品技术要求中性能指标的制定应参考相关国家/行业标准，并结合具体产品的设计特性、预期用途、质量控制水平，且不应低于产品适用的强制性国家
19、标准/行业标准；2）产品技术要求的性能指标的制订，应涵盖产品使用说明书中相关的功能（如：病床的使用操作性能）；3）编写格式要求严格按照医疗器械产品技术要求编写指导原则的要求，原产品标准中出现的产品分类”、“检验规则”、“说明书包装标签”、“贮存运输条件及有效期”“生物学评价”等内容均不应再出现在产品技术要求中。4）医用软件类的产品技术要求编写格式严格按照医用软件注册技术指导原则的要求进行编写；5）产品技术要求中的性能指标应明确具体要求，不应以“见随附资料”、“按供货合同”等形式提供。6）检验方法的制定应与相应的性能指标相适应。应优先考虑采用公认的或已颁布的标准检验方法。检验方法的制定需保证具有
20、可重现性和可操作性，需要时明确样品的制备方法，必要时可附相应图示进行说明，文本较大的可以附录形式提供。7）一般医用电气设备产品技术要求的制订，应执行通用标准GB 9706.1的要求（如：如为特医疗设备，还应执行相应专标的要求（如：心电图机）；实验室设备应执行GB 4793.1的要求（如：医用离心机）；8）电气安全附录：未体现电气安全特征和绝缘图的描述、及相应的专标附录。十、产品注册检验报告常见问题点：1）注册检验未按照国家食品药品监督管理总局关于发布医疗器械注册指定检验工作管理规定的通告（2015年第94号）的要求，选择在国家认可的并具有产品承检能力的医疗器械检测机构进行；2）申报时未提供产品
21、技术要求及预评价意见的原件，包括：注册检验报告（注册检验）、生物学检测报告(委托检验）、EMC电磁兼容性检测报告（注册检验）；3）注册检验报告中的生产地址与实际生产地址不一致；4）送检产品的规格型号不在产品技术要求当中；5）注册单元内所检验的产品应当能够代表本注册单元内其他产品的安全性和有效性。6）接受典型型号说明以及差异性分析评估结论+典型型号全项目检验报告典型型号全项目检验报告+ 其他型号差异性检验报告的提交形式，如产品具有多个选配件，应检测所有的选配件，并出具检测报告。7）电磁兼容、电气安全等项目的检验样品、检验报告的问题： 原则上应采用同一台样机（同一批次产品）进行注册检验。 如有不同
22、于所述的情形，应由检验机构进行确认并出具在同一份注册检验报告体现检验结果。或由检验机构进行确认并出具关联报告。8）其他需注意的问题：企业注册申报时应确保产品技术要求与检测报告的一致性。9）首次注册受理环节会着重加强第三方注册检验报告的审核，关注是否进行全性能检验，这是最容易出现的问题，检验项目未涵盖产品使用说明书中产品所有的功能。十一、产品说明书及最小销售单元的标签样稿常见问题点：11.1 产品说明书说明书内容未严格按照医疗器械说明书和标签管理规定（局令第6号）规定的要求进行编写；未结合相应的技术指导原则的要求，在说明书中涵盖相应的内容；11.2 最小销售单元标签样稿标签样稿上的内容不完整，未
23、按照医疗器械说明书和标签管理规定（局令第6号）规定的要求体现，如：无有效期的规定，各种符号标识。十二、符合性声明常见问题点：1）内容未涵盖国家总局关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告（2014年第43号）中所要求的内容；2）未提供标准清单。十三、关于注册周期及补充资料的建议1）注册周期（不含专家评审、材料补充及再评审的时间）：II类：128个工作日；III类：158个工作日；2）编写补充资料的更改说明及材料目录，针对每一项发补内容都要有相应的资料；3）如发补内容经沟通后在其他资料中有体现或者不再需要继续补充，提供说明文件对不需要补充的理由进行说明。4）注册补充资料准备不充分的情况下不要轻易提交，否则将面临退审，无法再次递交；5）注册申报材料，补充时限一年，补充机会只有一次，故补充前需提前沟通，认真准备，综合考虑；6）要注意补充资料内容与原申报注册内容一致。综上所述，新规下的产品注册申报过程中，作为有源类医疗器械出现的问题大多是申报时不认真,没有完全按照申报材料的要求，执行最新的国家相关法规的要求造成的，提供的资料不具体，不充分所致。企业应对这些问题予以重视,更好的配合相应的CFDA对产品上市前的审查。7
