1、与cGMP现场检查有关方面的简略介绍,张玉琨201105,1.与cGMP现场检查有关方面的简略介绍,1.cGMP现场检查的前提条件2.cGMP现场检查简介,1.cGMP现场检查的前提条件,相关常识 1）美国 美国药事法规 DMF（Drug Master File）药物档案 美国药典USP NDA与ANDA申报区别 2）欧盟 欧盟药事法规 欧盟药品注册程序分类 EDMF COS 欧洲药典EP 3）ICH/VICH简介 前提条件,1.cGMP现场检查的前提条件-相关常识,1）.美国美国药事法规法案（食品、药品和化妆品法）被编入美国法典（U.S.C.）第21专题的第九章法规联邦管理法（Code of
2、 federal Regulations,简称CFR）是美国联邦政府各行政部门在上发布的各项永久性规定的法规编纂，内容按年度更新，其中第21主题（Title21）是针对食品和药品管理条款，称之21CFR。每年在4月1日更新。21主题的210和211部分即为21CFR210 211，即cGMP的主要内容。指导文件（Guidance to Industry）和指南(Guide)是FDA起草发布，属建议和指导性质，供参考使用。但经验表明一旦实施便被FDA认可。注：法案和法规是必须遵守的法律要求。,cGMP现场检查的前提条件-相关常识,1）.美国美国药事法规FDA（US Food and Drug A
3、dministration ）美国食品和药品管理局，隶属美国健康福利部，是美国最早的消费者保护联邦机构，有一百多年历史。cGMP（current Good Manufacturing Practices）现行良好生产质量管理规范。 C” = current现行、动态的、与时俱进的。 由FDA制定，用于确保在美国的药品质量符合最低标准。它们适用于美国国内，也适合那些进口到美国及在美国国内销售原料药和药物成品的国外供应商和制造商。,1.cGMP现场检查的前提条件-相关常识,1).美国DMF（Drug Master File）药物档案是呈交给FDA存档代审资料，免费备案。呈交目的是支持用户向FDA提
4、交的各种药品申请，而同时又不愿将保密资料抄报用户。呈交后得到的DMF号仅仅是备案编号，不要误认为通过了FDA审批。只有当用户向FDA申报制剂药品申请后，FDA才开始审查有关的DMF资料，是因用户的药品申报而引起的关联性“审查”，因此DMF资料本身不存在“批准”与“不批准”的问题。FDA在审查中如发现DMF存在问题，会向持有者发函，指出欠缺之处，也会通知药品申请者所参阅的DMF有欠缺。持有者应每年通过驻美代理人向FDA递交一份DMF年度报告，否则会被FDA将DMF列入“不活跃类”，甚至根据程序将其DMF关闭。,1.cGMP现场检查的前提条件-相关常识,3).美国美国药典USP1820 年USP
5、成立， 1968 年USP 总部定址于美国马里兰州罗克维尔市，2002年USP-NF 每年出版。2011USP34-NF291820-1942年，每10年出版一次。1942年到2000年，每5年出版一次。是当今世界上容量最大的官方药典（但并不是政府组织的），内容包括原料药，制剂，组分及赋形剂，食品补充剂以及植物药，维生素及矿物质，医疗装置与其它治疗用产品。 其标准由FDA在药品生产、出口到美国以及在美国上市销售方面强制实施。 有130多个国家在使用USP药典。由两部分组成：USP（美国药典）与NF（国家处方集）.分为三卷，每卷中均有 总目录,1.cGMP现场检查的前提条件-相关常识,3).美国
6、美国药典USPUSPNF被持续地修订。修订包括每年的两本增补，过渡修订声明以及修订公报.USP-NF正文中收载了4100多个产品（活性成分，API），制剂，赋形剂，医疗装置以及仪器补充剂的专论（质量标准）。专论被分为三个部分，USP，NF以及食品补充剂,主要是针对经FDA批准的原料药与制剂的。有3400多个USP专论。USP专论在第二卷与第三卷中。专论为产品提供了以下几方面的重要的信息：鉴别，以及规格（效价），质量，纯度，包装以及标示方面的标准。 附录（通用章节）指导图例：说明不同类产品涉及的相关章节。分为十三个指南图例。其中附录中编号为1-999是所要求的检查与分析。编号为1000-1999
7、信息性章节，只是建议性的，并非所要求的，或供个论参考 。编号为2000-2999食品补充剂的检查与操作规程有关 。凡例是药典必读的基本原则，除专论有规定外必须遵循,1.cGMP现场检查的前提条件-相关常识,1).美国-NDA与ANDA申报区别IND（Investigation New Drug Application）新药研究申请NDA（New Drug Application）新药申请ANDA（Abbreviated New Drug Application）简略新药申请或仿制药申请普药/仿制药（Generics)，即我们所说的普药SNDA( Supplemental New Drug Ap
8、plication ) 补充新药申请OEM(Original Equipment Manufacturer)贴牌生产，即委托生产。指的是在工厂符合相关GMP条件下为其它药品生产企业生产药品。,1.cGMP现场检查的前提条件-相关常识,1).美国-NDA与ANDA申报区别商品名药物 普药 （NDA 要求） （ANDA 要求）1. 化学 1. 化学2. 生产 2. 生产3. 控制 3. 控制4. 标示 4. 标示5. 实验 5. 实验6. 动物研究7. 临床研究 6. 生物等效性8. 生物等效性,1.cGMP现场检查的前提条件-相关常识,1).美国-NDA与ANDA申报区别 FDA对普药申报（AN
9、DA）要求与对照药（RLD）相比，必须具备下述条件： 相同的活性成分； 相同的给药途径； 相同的剂型； 相同的浓度； 相同的使用条件； 与对照药（橙皮书规定）等效（即生物等效，BE）。,1.cGMP现场检查的前提条件-相关常识 1).美国-NDA与ANDA申报区别,北京赛科药业有限责任公司,Beijing Second Pharmaceutical Co., Ltd.,12,普药,普药,审查,审查,程序,程序,生物等效性审查,标识审查,化学和微生物审查,对工厂审查的要求,申请人,ANDA,可接受的,&,全部的,申请审查,否,化学,/,微生物,OK?,标识,OK?,生物等效性,OK?,预批准,审
10、查结果,OK?,不批准信函,撤消批准,直到结果满意,生物缺陷信函,批准,ANDA,否,否,否,否,是,是,是,是,是,拒绝接收的信函,1.cGMP现场检查的前提条件-相关常识,1).美国-NDA与ANDA申报区别 申报和评审内容：化学/微生物评审： 这部分就是所谓的药品研发部分，即处方前研究CMC(Chemistry, Manufacturing and Control)化学，生产和控制 目的在于确保仿制药生产商能在良好的控制条件下始终如一的为患者提供质量保证的药品标识评审： 要求与品牌药（被仿制药）现行的标签内容相一致，受专利或行政保护的标示部分以及与品牌药公司相关的信息除外，并不断跟踪其变
11、化。生物等效实验（BE）： 参照药必须是“橙皮书”所指定，具有药学等效性（相同的活性成分、 相同的给药途径、 相同的剂型、相同的浓度、相同的使用条件） 证明与参照药生物等效性（药物在人体内的吸收率和速度不超出FDA定义的合格范围之内）在完成BE试验且结果符合法规要求之后，将正式报出ANDA申报资料。现场检查： 现场检查是指对涉及ANDA/API的生产、包装、测试、参与临床试验/分析的以上各单位的各场地设施的CGMP、GLP和GCP法规遵从情况检查。 按照CGMP的标准对六大系统进行现场检查，六大系统包括：质量管理系统、设备设施系统、物料系统、生产管理系统、包装与贴标系统、实验室控制系统。 六大
12、系统所遵循的依据是21 CFR 210与211以及ICH Q7A。 此现场检查的满意报告是ANDA批准的重要条件之一,1.cGMP现场检查的前提条件-相关常识,2).欧盟-欧盟药事法规 第一层面：法令(directives)和法规(regulations)，由欧盟议会和欧盟理事会颁布，少部分由欧盟委员会颁布实施。法令是欧盟用于建立统一药事法规的法律框架，各成员国需要立法将其转化为本国的法规后施行。（这一级别的文件相当于我国的药品管理法和药品管理法实施条例）第二层面：由欧盟委员会根据法令和法规颁布实施的药品注册监督管理程序和GMP指南第三个层面：EMEA颁布实施的一些技术性指南和对法规条款所作出
13、的技术注释(Notes)。,1.cGMP现场检查的前提条件-相关常识,2).欧盟-欧盟药事法规欧盟药事法规集共分10卷 其中Volume 4 是人用药品及兽药的GMP指南：包括基本要求和20个附录。欧盟药品法规框架下的指南(guideline)指在药品法规框架下的共同体文件，属于欧盟药事法规的第二层面以及第三层面，它具有法律基础但是不具法律效力，只用于共同体的协调，若相关团体如申请人，上市许可持有人，生产商，官员共同遵守指南则便于药品的评价，批准以及控制。,1.cGMP现场检查的前提条件-相关常识,2).欧盟-欧盟药事法规 EDQM(European Directorate for the Q
14、uality of Medicines，Council of Europe) (Strasbourg)欧洲议会欧洲药品质量管理局（法国斯拉斯堡市） EMEA(European Agency for the Evaluation of Medicinal Products European Union) (London) 欧洲药品评审局（位于伦敦） 主要职责：对欧盟成员国药品销售申请做出评估，向欧盟提供评审意见，以便签发销售证书，并协调成员国之间的争议。（成员国内，人用与兽用药品）,1.cGMP现场检查的前提条件-相关常识,2）.欧盟欧盟药品注册程序分类The centralised proce
15、dure集中审评程序集中审评程序是用在药品在整个欧盟内的上市申请程序，对于生物技术产品及其他高科技工艺制备的人用药品和兽药必须通过的注册程序， 而对于新的活性物质和其他新药则可以选择使用。 在本程序下，申请人直接向EMEA递交申请。由CHMP（欧洲人用药品委员会）对申请进行进估。每个成员国向这个委员会提供两个专家。Mutual recognition procedure 共同认可程序所有的希望在多个欧盟成员国内取得上市资格的药品，如果没有通过集中评审程序来申请上市，就必须强制执行共同认可程序。它是非生物制品上市申请的主要途径。 National procedure 国内注册程序在一个成员国批准
16、的药品。 获得这种许可可以作为以后申请人通过共同认可程序在其他成员国申请上市许可的基础。,1.cGMP现场检查的前提条件-相关常识,2).欧盟-EDMF(European Drug Master File )欧洲药品质量管理档案1990年欧盟发布EDMF指导文件、标准目录和指导程序与药品制剂的批准有关，应当与药品注册文件同时递交申请国家只适用API,可以是已知的、也可以是新化合物文档包括两部分，公开部分和保密部分只被申请国家认可由相关国家药审机构评估,1.cGMP现场检查的前提条件-相关常识,2). COS or CEP (Certificate of Suitability of Europ
17、ean Pharmacopoeia) 欧洲药典适应性证书1992年欧盟发布COS文件目录和提交程序是一个独立过程，在任何时候，只要提交相关文档就可获得证书适用于API和赋型剂，但前提是该物质被欧洲药典受载文档只有一部分，生产厂家直接寄欧洲药典委员会（EDQM）被所有欧洲药典签约国接受由EDQM评估不是进入欧洲市场的强制要求，但可证明其在药物制剂使用部分符合欧洲药典自2003年7月1日起新注册和更新文档应使用CTD（通用技术文档）格式原来除无菌原料药必须现场检查合格后方核发证书，其他的现场检查可发生在批准之前，也可能是之后,现在要经过现场检查.现场检查内容主要两部分，一是依据欧盟GMP标准，确认
18、该产品是否在GMP条件下生产，二是检查企业的相关内容是否和递交给EDQM的申报资料一致,1.cGMP现场检查的前提条件-相关常识,2).欧盟-欧洲药典EP EP于1964年创建。 从第四版起为三年一版。有37个成员国，包括欧盟本身。还有20个观察员的国家（Observer countries).其中包括中国，美国以及ICH等。 现在版本为第七版（7.0)，2011.01生效，分为两卷，第一卷为通用的章节部分，第二卷为专论。每版有8本增补，分别为7.1,7.2,.7.8,在2010年出版两本，在2011年与2012年各出版3本，增补不具有积累性。,1.cGMP现场检查的前提条件-相关常识,3).
19、ICH/VICH简介ICH 是International Conference on Harmonisation的缩写, 全称：International Cooperation on Harmonization of Technical Requirements for Registration of (Veterinary) Medicinal Products. 药品（兽药）注册技术要求国际协调合作组织. 成立：1991年11月ICH；1996年4月VICH是USA,欧洲联盟以及日本三方的政府药品管理部门和制药行业发起的,其宗旨是协调各国药品注册的技术要求,对新药研究和开发程序的相互可接
20、受性、临床实践与试验的可靠性及新药的安全性和有效性进行探讨、研究，制订出一系列有关质量、疗效、安全性的指导原则,以简化药品生产企业申报流程并降低药品申报的费用,目前在药典方面的协调比较少,仅限于个别的章节.其长远目标是在这些地理区域建立药品注册的一系列均一标准,1.cGMP现场检查的前提条件-相关常识,3).ICH/VICH简介 组成成员六个参加单位(Six Sponsors)欧洲联盟European Union (EU)欧洲制药工业协会联合会, European Federation of Pharmaceutical Industries Associations (EFPIA)日本厚生省
21、,Ministry of Health and Welfare, Japan (MHW)日本制药工业协会, Japan Pharmaceutical Manufacturers Association (JPMA)FDA美国药物研究和生产联系会, Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PRMA)观察员- WHO欧洲自由贸易区(European Free Trade Area, EFTA)加拿大卫生保健局(Canadian Health Protection Branch, CHPB),1.cGMP现场检查的前提条件-相关常识
22、,3).ICH/VICH简介 ICH指南分为四个方面:1. E-Efficacy有效性2.M- Multidisciplinary Guidelines 多学科兼容的指南3.Q- Quality质量4. S-Safety安全性特别说明:这些指南主要是针对新原料药与成品药,仿制药可以借鉴.,1.cGMP现场检查的前提条件-相关常识,3).ICH/VICH简介比如：Quality质量 ICH-Q1稳定性 Q1A(R2): Stability Testing of New Drug Substances and Products (Second Revision) 新原料药和制剂的稳定性试验（第二版
23、）Q1B: Photostability Testing of New Drug Substances and Products 新原料药和制剂的光稳定性试验Q1C: Stability Testing for New Dosage Forms 新制剂的稳定性试验Q1D: Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of Drug Substances and Drug Products 原料药和制剂稳定性试验的交叉和矩阵设计Q1E: Evaluation of Stability Data 对稳定性数据的评估处理Q1F: St
24、ability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones III and IV 在气候带III和IV，药物注册申请所提供的稳定性数据,1.cGMP现场检查的前提条件-相关常识,3).ICH/VICH简介 ICH-Q2 方法学验证 Q2A: Text on Validation of Analytical Procedures 分析方法 的验证 Q2B: Validation of Analytical Procedures: Methodology 分析程序的验证：方法学 ICH-Q3杂质 Q3A(R): Impu
25、rities in New Drug Substances (Revised Guideline) 新原料药中的杂质（修订版）Q3B(R): Impurities in New Drug Products (Revised Guideline) 新制剂中的杂质（修订版）Q3C: Impurities: Guideline for Residual Solvents 杂质：残留溶剂指南Q3C(M): Impurities: Guideline for Residual Solvents (Maintenance) 杂质：残留溶剂指南（修改内容）,1.cGMP现场检查的前提条件-相关常识,3).I
26、CH/VICH简介 ICH Q4药典协调Q4A: Pharmacopoeial Harmonisation 药典的协调Q4B: Regulatory Acceptance of Pharmacopoeial Interchangeability 药典互替在法规上的可接受性,1.cGMP现场检查的前提条件-相关常识,3).ICH/VICH简介 Q5生物制剂 Q5A: Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin 来源于人或者动物细胞系的生物技术
27、产品的病毒安全性评估Q5B: Quality of Biotechnological Products: Analysis of the Expression Construct in Cells Used for Production of r-DNA Derived Protein Products 生物技术产品的质量：源于重组DNA的蛋白质产品的生产中所用的细胞中的表达构建分析Q5C: Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products 生物技术产品
28、的质量：生物技术/生物产品的稳定性试验Q5D: Derivation and Characterisation of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products 用于生产生物技术/生物产品的细胞底物的起源和特征描述Q5E: Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in Their Manufacturing Process 基于不同生产工艺的生物技术产品/生物产品的可比较性,1.cG
29、MP现场检查的前提条件-相关常识,3).ICH/VICH简介 ICH Q6 质量规格 Q6A: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances 质量规格：新原料药和新制剂的检验程序和可接收标准：化学物质Q6B: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Product
30、s 质量规格：生物技术/生物产品的检验程序和可接收标准 ICH Q 7 API的GMP Q7A: Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients 活性药物成份的GMP指南 ICH Q8 Pharmaceutical Development药品开发 ICH Q9 Quality Risk Management质量风险管理 11/2005 ICHQ10 Pharmaceutical Quality System 制药质量体系 6/2008,1.cGMP现场检查的前提条件-相关常识,3).ICH/VICH
31、简介比如：M- Multidisciplinary Guidelines 多学科兼容的指南 M1: Medical Terminology 医学术语 M2: Electronic Standards for Transmission of Regulatory Information (ESTRI) 药政信息传递之电子标准 M3: Timing of Pre-clinical Studies in Relation to Clinical Trials (See Safety Topics) 有关临床试验的临床前研究的时间安排 M4: The Common Technical Document
32、 (See CTD section for complete Status of the guidelines) 通用技术文件（见有关CTD章节） M5: Data Elements and Standards for Drug Dictionaries药物词典的数据要素和标准,1.cGMP现场检查的前提条件-前提条件,适用于美国国内，也适合那些进口到美国及在美国国内销售原料药和药物成品的国外供应商和制造商。涉及NDA/ANDA/API的生产、包装、测试、参与临床试验/分析的以上各单位的各场地设施的CGMP、GLP和GCP法规遵从情况检查。,2.cGMP现场检查简介,依据21CFR210 21
33、1/Q7AEU-GMP检查一般程序缺陷信,2.cGMP现场检查简介依据,依据21CFR210 211(CGMP)cGMP的内容：A 总则 B 机构与人员 C 厂房与设施 D 设备 E 成份、药品容器和密封件的管理 F 生产和加工控制 G 包装和标签管理 H 贮存和销售 I 实验室管理 J 记录和报告K 退回及退货产品的处理,2.cGMP现场检查简介依据,CGMP的有关要点：一般性条款范围定义机构与人员 质量控制部门的职责职员的资质职员的职责顾问厂房与设施设计和结构特征照明通风、空气过滤、空气加热和冷却水管装置污水排放和废物处理 淋洗盥洗室设置卫生设施维护和保养,设备设备的设计、大小和位置设备结
34、构设备清洁和维护自动化、机诫化和电子化设备过滤器成份、药品包装和密封件的管理一般要求待测接受和储存药品包装 及密封件的成分检验、批准或退回药品包装 及密封件的核准成分、药品包装 及密封件的再检验、退回成分、药品包装 及密封件的管理,2.cGMP现场检查简介依据,CGMP的有关要点：生产和加工控制批准的工艺文件产量的计算设备的确认加工过程中中间体和药品的取样工序过程时间限制微生物污染控制再加工储存和标签的管理物料的标准和检验标签的签发包装和贴签的操作人用OTC防伪包装的规定药物产品的检查有效期,储存和销售入库程序出库程序实验室管理一般要求成品的检验和放行稳定性检验特殊检验要求留样实验动物青霉素污
35、染,2.cGMP现场检查简介依据,CGMP的有关要点： 记录和报告一般要求设备的清洁和使用记录原料、包材、密闭装置和标签的使用记录生产管理记录批生产管理记录生产记录的审核实验室记录销售记录投诉的文件退回和再利用药品退回药品药品再利用,2.cGMP现场检查简介检查,检查 FDA对制药企业进行CGMP的现场检查，其目的是亲临生产企业实地检查企业所申报的DMF或ANDA中的资料和数据的准确性，检查该企业在生产的全过程中是否遵守CGMP.，同时查明企业是否遵循申请文件中的承诺。 药品的质量系统是基础，是FDA每次必查的系统。,2.cGMP现场检查简介检查,质量系统： 是药品生产系统的基础培训/资质文件
36、控制审核与批准职责,程序/记录投诉/退货偏差变更再加工/返工批放行CAPA风险验证内审/外审(供应商,委托)技术转移稳定性失效不合格的处理产品年度审核质量风险来自高层的关键保证药品质量系统生命周期方法验证维护产品质量的持续改进,2.cGMP现场检查简介检查,厂房设施与设备系统:培训/资质厂房设施,布局清洁,维护保养,特别是预防性维护空气系统水系统压缩空气系统该系统的变更控制厂区相关照明,洗盥,污水,垃圾卫生/灭虫,鼠,试剂使用设备安装,运行确认容器具与设备接触(润滑,冷却,制冷)清洁规程/清洁验证防交叉污染的控制设备校准,维护对不一致调查,物料系统:培训/资质物料目录(编码,合格供应商)鉴别(
37、每件OR每批)贮存隔离验收拒收复检销售不一致调查包装验证,2.cGMP现场检查简介检查,生产系统:培训/资质生产工艺与注册一致性问题批记录/工艺规程标识(物料,容器)过程的控制产率交叉污染的预防设备的评估,使用/日志工艺验证/再验证变更控制偏差控制生产转移,包装/贴签系统:培训/资质操作SOP/记录清场/差错控制不同品种的包/贴控制标签确认分发的控制检查/销毁隔离,不同批/产品不一致包装验证,2.cGMP现场检查简介检查,实验室控制系统:培训/资质足够的人员匹配的设备/仪器校准/维护保养确认/验证(仪器,方法)(含计算机)标准品/对照品色谱分析系统适应性试验质量标准取样计划检验方法变更控制,OOS/OOT原始数据保存/备份试剂/试药菌种/培养基留样稳定性计划方案稳定性计划实施方法转移,2.cGMP现场检查简介检查,一般程序首次会检查(现场、文件）末次会,2.cGMP现场检查简介检查,缺陷信FDA-483/警告信,谢 谢,
