1、第四章 缩合反应,Condensation Reaction,定义：两个及两个以上有机化合物通过反应形成一个新的较大分子或同一分子内部发生分子内的反应形成新分子的反应称为缩合反应。,用途：形成新的碳-碳键或碳-杂键,缩合反应(C-C键形成)-羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应-羟烷基、 -羰烷基化反应亚甲基化反应,-环氧烷基化反应环加成反应,第一节 -羟烷基、卤烷基、氨烷基化反应,4.1.1 -羟烷基化反应4.1.1.1 Aldol缩合醇醛(酮)缩合4.1.1.2不饱和烃的-羟烷基化反应(Prins反应)4.1.1.3芳醛的-羟烷基化反应(安息香缩合)4.1.1.4有机金属化合物的-羟烷基化,1.A
2、ldol缩合(醇醛缩合、羟醛缩合反应) 在稀酸或稀碱催化下(通常为稀碱)，一分子醛(或酮)的-氢原子加到另一分子醛(或酮)的氧原子上，其余部分加到羰基碳上，生成-羟基醛(或酮)，这个增长碳链的反应称为Aldol缩合反应。,反应机理,碱催化,Step 1,烯醇负离子,Step 2,An alkoxide ion,Step 3,碱催化利于醛的缩合，而不利于酮的缩合。,反应机理,碱催化,Step 4,活性：酮BrCH2COOC2H5 ClCH2COOC2H5,(95%),除Zn以外，还可用Mg、Li、Al等金属如：,(81%),(91%),Reformatsky的应用合成-羟基羧酸酯合成-羟基羧酸醛
3、、酮增长碳链的方法之一,维生素A生产路线,Grignard和Normant反应 Grignard试剂和Normant试剂与羰基化合物(醛、酮)反应，生成相应的醇类的反应。,Grignard试剂,Normant试剂,4.1. 2 -卤烷基化反应Blanc氯甲基化反应 芳香化合物用甲醛、氯化氢及ZnCl2或AlCl3或质子酸处理时，在环上引入氯甲基的反应称为Blanc氯甲基化反应。,反应机理:甲醛为缩合试剂,氯甲基甲醚为缩合试剂,ArCH2Cl可转化为： ArCH2OH, ArCH2OR, ArCHO, ArCH2CN, ArCH2NH2(R2)及延长碳链由反应机理可知，芳环上由给电子基是可促进反
4、应，而含有硝基等吸电子基是反应不易进行，如间二硝基苯和对硝基氯苯不发生Blanc反应。与甲醛相比，氯甲基甲醚活性更高。如果用其它醛代替甲醛，则得到氯甲基烷基衍生物。采用强烈的反应条件可以实现多卤烷化。活泼的芳烃(如酚和芳胺)还可以发生进一步缩合，得到二聚物乃至高聚物。,4.1.3 -氨烷基化反应Mannich反应Pictet-Spengler反应Strecker反应,Mannich氨甲基化反应 含有活泼氢原子的化合物和甲醛及胺进行缩合作用，结果活泼氢原子被-氨甲基取代，得到-氨基酮类化合物(常称为Mannich碱)的反应称为Mannich氨甲基化反应。,含活泼氢原子的化合物有：酮、醛、酸、酯、
5、腈、硝基烷、炔、酚及杂环化合物醛可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的脂肪醛和芳香醛胺可以是：仲胺、伯胺及氨,机理,亲电取代反应,影响因素:,胺:仲胺氮上只有一个氢，反应产物单一，而氨或伯胺，产物复杂，伯胺发生两次反应。,含有两种-H的不对称酮反应发生在多取代碳上，-不饱和酮的反应发生在饱和的碳上酚类和活化芳杂环，氨甲基进入电荷密度较高的位置,用途制备C-氨甲基化产物Michael 加成的反应物转化(如亲核试剂置换)制备多一个碳的同系物,(90%),颠茄酮,(95%),(70%),抗疟疾药常洛林,(42%),75%,Pictet-Spengler四氢异喹啉类合成反应 -芳基乙胺和羰基化合物
6、在酸性溶液中缩合生成1,2,3,4-四氢异喹啉的反应称为Pictet-Spengler反应。是Mannich氨甲基化反应的特殊例子。,-芳基乙胺在酸性条件下首先和羰基化合物缩合脱水生成亚胺中间体，然后发生亲电取代反应形成环化产物四氢异喹啉,Strecker氨基酸合成反应 醛或酮用氰化钠及氯化铵处理可一步得到-氨基腈，水解生成-氨基酸的反应称为Strecker氨基酸合成反应。该反应是制备-氨基酸的方便方法。,蛋氨酸可能是用此法生产的产量最大的氨基酸,第二节 -羟烷基、-羰烷基化反应,4.2.1 -羟烷基化反应 4.2.1.1芳烃的-羟烷基化4.2.1.2活性亚甲基化合物的-羟烷基化4.2.1.3
7、有机金属化合物的-羟烷基化,4.2.1.1芳烃的-羟烷基化 在Lewis酸(如AlCl3、SnCl4等)催化下，芳烃与环氧乙烷发生Friedel-Crafts反应，生成-芳基乙醇的反应。,如果是单取代的环氧化物，则反应优先发生在已取代的碳上，可能与碳正离子的稳定性有关,构型反转,4.2.1.2活性亚甲基化合物的-羟烷基化 活性亚甲基化合物与环氧乙烷在碱催化下发生羟乙基化反应。eg:,(70%),单取代的环氧化物，反应优先发生在未取代的碳上,SN2机理,4.2.1.3有机金属化合物的-羟烷基化,(89%),(62%),4.2.2 -羰烷基化反应 4.2.2.1 Michael亲核亚甲基加成反应
8、活泼的亚甲基化合物在碱催化作用下，和,-不饱和酮、酯或腈的活泼碳-碳双键的加成反应称为Michael亲核亚甲基加成反应。,A、A、A为-CHO, -COR,-COOR,-CONH2 , -CN, -NO2 , -SOR,SO2R等吸电子基团,机理,碱催化剂：醇钠(钾)、氢氧化钠(钾)、 金属钠砂、氨基钠、 氢化钠、哌啶、三乙胺、 三氯化铁以及季铵碱等。催化剂量：0.10.3当量,不对称酮的Micheal加成,主要应用：引进三个碳原子的侧链合成二环或多环不饱和酮类,100%,53%, -烯肟的反应：,4.2.2.2金属有机化合物的-羰烷基化,金属有机化合物可与, -不饱和羰基化合物进行1,4-亲
9、核加成，得到-羰烷基化合物。区域选择性问题：实际上，上述反应既可得到1,4-加成产物，也可得到1,2-加成产物。一般认为，不稳定的碳负离子(甲基锂等)容易发生1,2-加成；而稳定的碳负离子和烯醇式通常发生1,4-加成。由此可知，1,2-加成应为动力学控制，而1,4-加成应为热力学控制。催化量的亚铜盐的存在可以提高Grignard试剂的1,4-加成的选择性：,亚铜盐催化的自由基机理：甲基溴化镁对3-戊烯-2-酮的加成,第三节 亚甲基化反应,4.3.1 Wittig反应4.3.2 Wittig-Horner反应4.3.3 Knoevenagal反应4.3.4 Stobbe反应4.3.5 Perki
10、n反应4.3.6 Erlenmeyer-Plchl反应,Wittig羰基成烯反应 醛或酮与烃代亚甲基三苯膦反应，醛、酮分子中羰基的氧原子被烃代亚甲基所取代，生成相应的烯类化合物及氧化三苯膦的反应称Wittig羰基成烯反应，其中烃代亚甲基三苯膦称为Wittig试剂。,制备,RX： RBr,溶剂：Et2O 苯 DMF DMSO,碱： NaNH2 RONa n-BuLi,除季鏻盐外，膦酸酯、硫代膦酸酯和膦酰胺也可作为Wittig试剂的前体,R：烷基、芳基、烷氧基、哌啶基、吗啉基等R1,R2,R3,R4：氢、烷基、烯基、芳基、 含有各种官能团的芳基和烷基等。,影响因素,醛、酮和酯都可反应，但醛最快而酯
11、最慢。底物分子中的烯、炔、羟基、芳香族硝基、卤素、酰胺基等官能团不受影响。Wittig试剂上的吸电子基, 如酯基、氰基和磺酰基等可提高其稳定性，但反应活性降低。使用的碱可以是丁基锂、氨基钠、氢化钠、醇钠和叔胺等。非质子极性溶剂利于反应进行，常用的有THF、DMSO、DMF和HMPA等。,Wittig反应的特点：羰基被碳-碳双键代替形成立体专一性的烯类和_不饱和醛或酮反应，一般不发生1,4-加成，可利用此性质来合成共轭多烯化合物，如叶红素、维生素A等的合成合成的双键能位于在能量不利的位置,立体化学,Wittig反应得到的烯烃可有Z、E两种构型，分别由苏式和赤式(在Fischer投影式中，两个相邻
12、的手性碳原子上如有相同的原子或基团，它们不在同一边的称为苏式，在同一边的称为赤式，)中间体消除得到。,Wittig反应的立体选择性参考表,Witting 反应的应用（增长碳链）,维生素A的合成,4.3.2 Wittig-Horner反应,用亚磷酸酯代替三苯基膦所制得的磷Ylide与醛酮反应。,机理：与Wittig反应类似，加成后的消除步骤略有差别。,4.3.3 Knoevenagel反应(羰基-位亚甲基化）,碱性催化剂是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、氢氧化钠等,含活泼亚甲基的化合物与醛或酮在弱碱性催化剂(氨、伯胺、仲胺、吡啶等有机碱)存在下缩合得到, -不饱和化合物。,机理：,烯烃收率与反应物
13、活性、位阻、催化剂种类、配比、溶剂、温度等因素有关。,位阻影响：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好, 酸性很强，活泼,例：, 活性稍弱于,例：, 用醇钠强碱作催化剂,例：,丙二酸与醛的自行缩合物受热即自行脱羧，是合成，-不饱和酸的较好方法之一,例：,56,4.3.4 Stobbe缩合 (羰基-位亚甲基化）,丁二酸双酯与羰基化合物在碱存在下缩合，得到-亚甲基丁二酸单酯的反应，称为Stobbe缩合。,某些-酮酸酯和醚的类似物也可与醛或酮反应，得到Stobbe缩合产物,4.3.5 Perkin反应：肉桂酸的合成 (羰基-位亚甲基化）,芳香醛与脂肪酸酐在脂肪酸碱金属催化下缩合，得到beta-芳基丙烯酸
14、类化合物肉桂酸(衍生物)的反应称为Perkin反应,4.3.6 Erlenmeyer-Plchl反应 (羰基-位亚甲基化）,第四节 ，环氧烷基化反应,Darzens缩水甘油酸酯的合成反应 醛或酮在碱存在的条件下和-卤代酯缩合生成,-环氧羧酸酯(缩水甘油酸酯)的反应称为Darzens缩水甘油酸酯的合成反应。,反应机理,应用（1）制备a,b-环氧酸酯。（2）主要应用在于其缩合产物经水解脱羧等反应，可以转化为比原反应物醛（酮）至少多一个碳原子的醛（酮），例如：,设计合成非甾体抗炎药布洛芬（Ibuprofen）,第五节 环加成反应,Diels-Alder反应 含有一个活泼的双键或叁键的烯或炔类和二烯或
15、多烯共轭体系发生1,4-加成，形成六员环状化合物的反应称为Diels-Alder反应。该反应易进行且反应速度快，应用范围广，是合成环状化合物的一个非常重要的方法。,R1为吸电子基有利： 如-CHO, -COR, -COOR, -CN等R为供电子基有利,顺式加成,1、4+2环加成反应即Diels-Alder反应,双烯体 亲双烯体 加合物,正反应二级；逆反应一级,逆=k2加合物,Diels-Alder反应是可逆反应,=k1双烯体亲双烯体,（2）Diels-Alder反应的活性,一般情况下，双烯体含有供电基，亲双烯体含有吸电基，反应活性高（苯醌顺酐硝基烯 ,-不饱和酯（酮、腈） ；但是，当双烯体缺电
16、子时，亲双烯体含有供电基反而对反应有利。,（3）双烯体活性,生成顺式构象是Diels-Alder反应的立体定向。因而仅双烯体而言，仅顺式的二烯才能发生环式加成。例如下列二烯烃不能进行Diels-Alder反应。,（4） Diels-Alder反应的取向,1- 取代丁二烯与非对称亲双烯体的反应主要得到邻位产物,2- 取代丁二烯与非对称亲双烯体的反应主要得到对位产物,1,3- 二取代丁二烯与非对称亲双烯体的反应,（5） Diels-Alder反应的立体化学,顺式加成规则：,内向加成,（6） Diels-Alder反应的应用,（6） Diels-Alder反应的应用,2、 碳烯 （卡宾） (Carbenes)略（1）. 碳烯的结构 单重态碳烯 (singlet state) 三重态碳烯 (triplet state)（2）. 碳烯的生成a. 分解反应 b.消除反应（3）. 碳烯的反应a. 对 C = C 的加成b. 对 C H的插入,
