1、 理工学院 毕 业 论 文 学生姓名： 学 号： 专 业： 制药工程 题 目： 2-氨基 -4-甲基 -戊烷的合成 指导教师： 评阅教师： 毕 业 论 文 中 文 摘 要 2-氨基 -4-甲基戊烷，其主要用途是合成医药、农药中间体。 本课题以 4-甲基 -2-戊酮为原料，与盐酸羟胺经肟化反应得到中间体甲基异丁基酮肟，该中间体经催化加氢合成 2-氨基 -4-甲基戊烷。用气相色谱对产品进行浓度测定，对反应条件进行了优化。确定了反应的最佳合成条件为： 第一步 ， 温度 15 ，反应时间 2.0 h，m(NaOH):v(CH3OH)=15.8%， n(4-甲基 -2-戊酮 )： n(盐酸羟胺 )=1:
2、1.3； 第二步， 温度 15 ，反应时间 2.0 h， m(NaOH):v(H2O)=27%， m(甲基异丁基酮 肟 )： m(催化剂 )=1:1.7。该路线反应条件温和，反应步骤简单易操作，且催化剂具有较高的催化性能 。 产物结构经 FT-IR、 1HNMR 进行了表征。 关键词 2-氨基 -4-甲基戊烷 气相检测 合成 工艺优化 毕 业 论 文 外 文 摘 要 Title Study on synthesis of 2-amino-4-methyl pentane Abstract The major use of 2-amino-4-methyl pentane is to synth
3、esize pharmaceutical intermediates and pesticide intermediates. In this experiment, 4-methyl-2-pentanone was used as raw material, undergoing oximation with hydroxylamine hydrochloride, to give methyl isobutyl ketone oxime. The obtained intermediate underwent catalytic hydrogenation to prepare 2-ami
4、no-4-methyl pentane. The content of product was determined by gas chromatography (GC). The conditions were investigated in detail. The optimal synthetic conditions of reaction were as follows. The first step: reaction temperature was of 15 oC, reaction time was of 2 h, m(NaOH):v(CH3OH)=15.8%, n(4-me
5、thyl-2-pentanone):n(hydroxylamine hydrochloride)=1:1.3. The second step: reaction temperature was of 15 oC, reaction time was of 2 h, m(NaOH):v(H2O)=27%, m(methyl isobutyl ketone oxime):m(catalyst)=1:1.7. There are many advantages in this route, such as the mild reaction condition, easy to control,
6、and the high catalytic activity of catalyst. The structure of the compound prepared was characterized by FT-IR and 1HNMR. Keywords 2-Amino-4-methyl pentane Gas chromatography detection Process optimization Synthesis 本科毕业论文 第页 共 页 目录 1 绪论 .1 1.1 前言 .1 1.2 本课题研究背景 .1 1.3 本课题研究内容 .2 2. 合成路线的确定 .2 2.1 文
7、献报道的合成路线 .2 2.2 合成路线的确定 .4 3 实验设备及试剂 .6 3.1 实验仪器 .6 3.2 主要试剂及原料 .6 4 2-氨基 -4-甲基戊烷的表征 .6 4.2 红外检测 .7 4.3 核磁检测 .7 4.1 气相检测 .8 5 实验步骤 .10 5.1 肟化 .10 5.2 还原 .13 5.3 平行试验 .17 5.4 放大实验 .18 5.5 本章小结 .19 6 本课题实验安全及环境影响评估 .19 结论 .20 致谢 .21 参考文献 .22 附 录 .24 本 科 毕 业 论 文 第 1 页 共 25 页 1 绪论 1.1 前言 毕业论文是我们在大学阶段完成本
8、科生培养目标的重要环节。它通过我们自己查找相关文献，总结前人经验，并亲自动手完成实验，完成毕业设计任务书、选题审题表、开题报告、毕业论文，并进行中期答辩、毕业答辩，来培养我们分析问题、解决问题、动手操作的能力。 答辩主要 为了 考查 我们学过 的一些基本理论 以及 专业基础知识 ， 通过答辩环节 有助于 我们 进一步总结 实验 过程， 找出实验中所存在的问题， 检验 我们的 应变能力 和 自信心，为 以后 我们能够 真正走上社会打下坚实的基础。 在 这一环节 中 ， 我们 对该 课题作 出了 专门深入系统的研究 ， 综合利用所学的各种理论知识和技能提高 了 我们的动手能力以及思考能力， 同时
9、提高了我们与他人的合作能力以及沟通能力 。 为了 对 本 课题 进行更加深入的 研究，以 4-甲基 -2-戊酮和盐酸羟胺为 起始 原料 ，来 合成 2-氨基 -4-甲基戊烷，并通过多次条件实验 找到 合适 的条 件，且每次实验过程中均要取样进行气相检测 。要求 掌握实验所需各种仪器药品及其作用， 并且要 熟 练掌握本研究课题的 各种实验步骤，掌握药品检测的原理及其步骤 ， 了解 实验过程中所用 气相色谱仪的工作原理 并熟练掌握其操作流程。 1.2 本课题研究背景 2-氨基 -4-甲基戊烷， 属于 脂肪族 的 伯胺， 其 分子式 为 ： C6H15N，分子量 为 101.19；沸点 为 106
10、109 ，熔点 -123.4 ，闪点 12 。 具有可燃性，其为 无色、透明 的油状液体，不溶于水 ， 具有 挥发 性 ， 并且具 有刺激性的氨味。 在制药 领域 的 主要用途是 用于 合成医药、农药等的中间体。 2-氨基 -4-甲基戊烷柠 檬酸盐 用于保健品中 有 提神 的作用 ， 能够 增加能量， 还能 提高 人体 的 活力，对运动员 聚集热量 具有 明显的 效果。 2-氨基 -4-甲基戊烷 盐酸盐可 以 代替 1,3-二甲基戊胺 盐酸盐 来使用 ；其 原料 4-甲基 -2-戊酮无色透明 ，常温下为 液体， 具 有特殊 的 清香味， 并且 广泛用于医药 、化工 、 涂料 、 染料等各 个
11、行业 ，其原料盐酸羟胺为白色晶体，在空气中放置容易吸水潮解，易溶于水，溶于醇以及甘油，还可以用作还原剂以及显像剂，在有机合成中经常 作为合成 肟 的原料 ， 也 被 用 于 合成磺胺药 、 抗癌药 以及 农药 的 起始 原料 ；其中间体甲基异丁基酮肟可以作为医药中间体和材料中间体 使用 。 1,3-二甲基戊胺盐酸盐是以 1,3-二甲基戊胺经过盐酸酸化 等后处理 得到的， 外观 呈白色粉末状，具有特殊 性 气味，主要用于合成医药中间体，也可以作为催化剂使用， 用本 科 毕 业 论 文 第 2 页 共 25 页 在减肥类 的 保健品 中 可以 明显 降低食欲， 能够 促进体内脂肪 的 分解，提高注
12、意力，抑制亢奋 ， 还被一些 制药公司 作为与咖啡因 以及 其他成分搭配的膳食补 充剂 ，也用于保健品中的功能性添加剂。 在治疗鼻充血和牙龈增生上有明显的疗效，且比伪麻黄碱和安非他明对精神的刺激要小得多 1， 是最先由美国公司推出的拟肾上腺素药。因此研究 2-氨基-4-甲基戊烷的合成工艺具有重大的实用价值 ，前景比较广阔，我们确定来合成该化合物。 1.3 本课题研究内容 2-氨基 -4-甲基戊烷的化学结构式 如下 ： NH2 图 1-1 2-氨基 -4-甲基戊烷 本 课题研究 就是在现有的 合成 工艺 方法 和 所查找的相关 文献资料合成方法的基础上， 总结前人经验， 以 4-甲基 -2-戊
13、酮和 盐酸 羟胺为起始原料， 通过两步反应， 探索 出 可行、经济、高效 、环保 的合成工艺，通过改进工艺合成方法，对现有合成工艺进行优化，希望能够找到更加方便、经济、 绿色 环保的合成工艺方法 2。最后对最优的合成工艺方法进行放大，再经 过滤、 萃取等后处理得到 2-氨基 -4-甲基戊烷 。并且每次实验过程中均取样进行气相检测，得到产品 浓度 。 2. 合成路线的确定 2.1 文献报道的合成路线 经 中国知网（ CNKI）、 ScienceDirect、 SciFinder 等数据库 对国内外文献检索， 2-氨基 -4-甲基戊烷的相关合成路线 归纳 如 下 ： 2.1.1 合成路线一 3 +
14、O N H 3 H 2 O H 2+ C H 3 O H N iP T N H 2 图 2-1 合成路线一 以 4-甲基 -2-戊酮和氨水为 起始 原料在高温高压下 反应，以雷尼镍为催化剂经氢气还原生成 2-氨基 -4-甲基戊烷。 2.1.2 合成路线 二 4 本 科 毕 业 论 文 第 3 页 共 25 页 O+ H O N H 3 S O 4NO HCHH 2 C C NNO C H 2 C H 2 C NH 2N iN H 2+ H O C H 2 C H 2 C H 2 N H 2 图 2-2 合成路线二 该路线分为三步：首先 以 4-甲基 -2-戊酮和硫酸羟胺为起始原料， 反应 生成
15、 中间体 甲基异丁基酮肟， 该中间体再 与丙烯腈反应生成氰乙基酮肟，最后 再 在 活性 镍的 催化 下经氢气还原生 成 2-氨基 -4-甲基戊烷 以及氨丙醇 。 2.1.3 合成路线 三 ： 1,3-二甲基戊胺盐酸盐的制备 5 O N O 2N O 2K B H 4 o r N a B H 4N O 2P d / C溶 剂 ， H C lN H 2乙 二 胺 / 醋 酸 相 转 移 催 化 剂甲 苯 水. H C l图 2-3 合成路线三 该 合成路线分为三步，首先 ， 在 甲苯溶剂 中 ， 2-甲基丁醛与硝基乙烷 在乙二胺 /醋酸复合催化剂的催化下进行反应，再经过 脱水 、缩合等反应 得到
16、中间体 硝基烯烃化合物 ；该中间体 在相转移催化剂中，通过 硼氢化钾或硼氢化钠 来 进行还原， 得到饱和的硝基化合物；接着 在溶剂中 经钯碳 催化 还原 ，再经 盐酸酸化 等后处理 得到 1,3-二甲基 戊 胺 盐酸盐粗品， 最后经过 结晶，脱色纯化 等后处理操作 ， 得到 1,3-二甲基 戊 胺 盐酸盐 精品 。 2.1.4 合成路线 四 :1,3-二甲基戊胺盐酸盐的制备 6 B rO E tO OOOO + O N H C H O N H 2 H C l图 2-4 合成路线四 该合成路 线分为四步，首先 以乙酰乙酸乙酯为起始原料 ， 在乙醇钠存在下 与 2-溴丁烷 进行单烷基化 反应， 得
17、到乙酰基仲丁基乙酸乙酯；后者 再经过 水解脱羧 ， 得到 4-甲基-2-己酮， 接着该中间体通过 酰胺化反应得到 1,3-二甲基甲酰戊胺 ； 最后 经 水解成盐反应，制得 1,3-二甲基戊胺盐酸盐。 2.1.5 合成路线 五 :甲酸铵法 7 甲苯 本 科 毕 业 论 文 第 4 页 共 25 页 O1 0 % P d / C r . t M e O H / H2 O 9 : 1N H 2H C O O - N H 4 +图 2-5 合成路线五 在 甲醇溶剂 中， 室 温下酮与甲酸铵 经 钯碳催化 反应 生成 胺 。 2.1.6 合成路线 六 ：复合催化剂法 8 R 1R 2 O1 . P H
18、C H 2 N H 22 . N a B H4R 1R 2HN C H 2 P h L V T R 1R 2 N H 2 图 2-6 合成路线六 酮与苄胺在硼氢化钠存在下反应， 生成仲胺， 之后在低 价钛下还原 成伯胺 。 2.1.7 合成路线 七 ：活性镍还原法 9 H 2 N O H R a n e y N iN a O HO N N H 2O H图 2-7 合成路线七 该路线分为两步，首先酮与羟胺反应生成中间体肟，接着该中间体在雷尼镍的催化下并在碱性环境中生成胺。 比较以上 几种 合成路线可以看出 ，路线一 虽然合成工艺简单， 原料易得，催化剂催化性能高，但操作复杂，且高温高压条件较危险
19、；路线二虽然原料易得，反应条件可控，操作简单 ， 但丙烯腈等氰化物毒性较大；路线三原料廉价易得，生产成本低 ， 操作简单，可控性强，条件温和， 但原料及试剂均有较大毒性；路线四 使用的是常用的工业化原料，成本低， 且 反 应都是经典反应 ， 收率稳定，得到的产品纯度高 ，但是所用试剂乙醇钠易燃，遇水会猛烈反应，有较大危险；路线五所用操作路线 简单 方便 ， 得到的产品 产 率 高且产品较稳定， 但 所用原料甲酸铵有刺激性，易潮解，对环境有害；路线六 工艺 简单易操作，直接得到产品，所用低价钛催化剂品种众多， 有 待进一步探索；路线七 得到的产品稳定，收率高， 所用活性镍催化剂催化活性高，操作简
20、单，但 羟胺具有 不稳定 性 ， 在室温下 容易 吸收 空气中的 水汽和 CO2， 该路线也有待于进一步探索和研究。 2.2 合成路线的确定 通过以上对 2-氨基 -4-甲基戊烷 相关 合成路线的分析， 结合 本 实验室实验仪器 、实验药品 及操作条件等诸多因素 ，综合考虑，参考路线七，确定 合成 2-氨基 -4-甲基戊烷 拟 采用如下 路线 ： 本 科 毕 业 论 文 第 5 页 共 25 页 ON H 2 O H H C l. N a O HC H 3 O HN O H N H 2+ 合 金 图 2-8 合成路线 具体内容是以 4-甲基 -2-戊酮为起始原料，经过肟化反应以及催化还原反应得
21、到目标产物 2-氨基 -4-甲基戊烷。 其反应原理为： 第一步反应， 在甲醇溶剂中，盐酸羟胺中的盐酸与氢氧化钠中和， 4-甲基 -2-戊酮与羟胺首先发生亲核加成反应 10，然后发生消除反应，脱去一分子水生成肟；第二步反应，合金和氢氧化钠反应生成氢气，氢气将肟还原成胺 11。 具体实验操作为： 第一 步肟化反应：首先 调试 低温槽 ，将其 温度 设为定值。在低温槽中加入 一 定量 的甲醇 溶 液，开动搅拌，缓慢加入称量好的 氢氧化钠 ，配制成氢氧化钠的甲醇溶液备用；称取 一定量 4-甲基 -2-戊酮 于 四口瓶中，加入一 定量甲醇，加入盐酸羟胺， 同时 将溶解好的氢氧化钠 甲醇溶液 倒入恒压滴液
22、漏斗中，缓慢将 其 滴 加到 反应液中 。待 氢氧化钠 滴毕，反应一定时间， 制得中间体甲基异丁基酮 肟 (整个过程控制温度恒定 )。 将 反应液 进行 抽滤 ，滤液取样 经干燥处理后 进行气相检测 ，同时称量其质量和体积装瓶密封备用；滤饼放入烘箱干燥 后收集。 第二步还原反应：称量一定量氢氧化 钠于四口瓶中，加入一定量甲醇溶 液 ，控制温度 恒定 ， 同时 加入第一步反应制得的 中间体 甲基异丁基酮肟于四口瓶中， 并 分批 加入 合金， 待 合金加毕，反应一定时间， 制得 2-氨基 -4-甲基戊烷 (整个过程控制温度恒定 )。 反应过 程取样 监测： 合金 加毕 后反应两个小时，每隔一小时取
23、样 一次 。具体取样操作为：取样时，首先关闭磁力搅拌器，使四口瓶内反应液静置两分钟，用滴管取 一定量的反应液于小漏斗中，使其缓慢滴下，在过滤后的反应液中加入少量二氯甲烷，使其充分混合后，在滴管中静置分层，将下层液体放出，加入无水硫酸镁进行干燥， 用 注射器吸取 少量 液体 ，经 0.45 m微孔滤膜 过滤后 移入离心管，贴标签备用。 反应完毕后 将反应液 进行抽滤，抽滤完毕， 将 合金回收， 并用水密封防止其自燃；滤液经二氯甲烷萃取三 次 ，取样进行气相检测。 进行多次条件实验，探索 最佳 合成 条件 。 经分析讨论， 选取最 佳反应条件，并进行平行试验进行验证。再经 放大 实验 ， 制得 产
24、 品 2-氨基 -4-甲基戊烷 。 本 科 毕 业 论 文 第 6 页 共 25 页 3 实验设备及试剂 3.1 实验仪器 试验中所使用的主要仪器如表 3-1 所示。 表 3-1 主要 仪器 列表 名称 型号 生产厂家 气相色谱仪 Agilent7820A 美国安捷伦科技公司 傅里叶红 外光谱仪 FTS135 美国伯乐公司 核磁共振仪 AVANCEDMX-500 美国 Bruker 公司 EYELA 油浴锅 OSB-2100 上海爱朗仪器有限公司 EYELA 冷却水循环装置 CCA-1111 上海爱朗仪器有限公司 磁力搅拌器 98-2 上海司乐仪器有限公司 循环水式多用真空泵 SHB-B95
25、郑州长城科工贸有限公司 低温恒温反应浴 DFY-5L/20 巩义市予华仪器有限责任公司 电热恒温鼓风干燥箱 DHG-9053A 上海精宏实验设备有限公司 玻璃仪器气流烘干箱 C 型 郑州长城科工 贸有限公司 超声波清洗器 KH5200 昆山禾创超声仪器有限公司 其 它 仪器：电子天平，滤膜，注射器，干燥管，四口瓶，温度计，单口瓶，滴管，恒压低液漏斗，分液漏斗 以及 抽滤瓶。 3.2 主要试剂及原料 本次实验所用到的试剂及原料如下： 表 3-2 主要原料及试剂一览表 名称 规格 生产厂家 甲基异丁基酮 分析纯 天津市永大化学试剂有限公司 盐酸羟胺 分析纯 天津市永大化学试剂有限公司 氢氧化钠 分析纯 天津市永大化学试剂有限公司 甲醇 分析纯 天津市永大化学试剂有限公司 合金 化学纯 国药集团化 学试剂有限公司 无水硫酸镁 分析纯 天津市大茂化学试剂厂 二氯甲烷 分析纯 天津市大茂化学试剂厂 4 2-氨基 -4-甲基戊烷的表征 通过上述步骤经过探索性实验合成 2-氨基 -4-甲基戊烷，分离得到其纯品 ,分别用
