1、第七章,Phenethylamine,苯乙胺类拟肾上腺素药物的分析,一、结构 (Structure),拟肾上腺素类药物，分子结构中具有苯乙胺基本结构,肾上腺素(adrenaline)盐酸克伦特罗(clenbuterol hydrochloride)硫酸沙丁胺醇(salbutamol sulfate)盐酸麻黄碱(ephedrine hydrochloride),R1 R2 R3 HX,二、化学性质 (feature),弱碱性：烃胺基侧链，仲胺氮弱碱性 游离碱难溶于水，易溶于有机溶剂；其盐可溶于水酚羟基特性：邻苯二酚（或苯酚）结构，与金属离子络 合呈色；在空气中或遇光、热易氧化，色 泽变深；在碱性
2、溶液中更易变色。光学活性：手性碳原子，具有旋光性。苯环取代基特性：如盐酸克伦特罗芳伯氨基；紫外、红外吸收特性进行定性、定量分析。,三、鉴别试验 (identification),1、与三氯化铁反应、与甲醛硫酸反应,三、鉴别试验 (identification),2、氧化反应（酚羟基，易被碘、过氧化氢、铁氰化钾氧化呈现不同颜色）,肾上腺素盐酸异丙肾上腺素重酒石酸去甲肾上腺素,Notice : pH 6.5加碘，均被氧化为红色，无法区别三者,三、鉴别试验 (identification),3、与亚硝基铁氰化钠反应(Rimini试验)重酒石酸间羟胺的脂肪伯氨基,重酒石酸间羟胺,水,溶解,亚硝基铁氰化
3、钠试液,丙酮数滴，碳酸氢钠少量,红紫色,脂肪伯氨基的专属反应丙酮不含有甲醛,三、鉴别试验 (identification),4、双缩脲反应盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱，芳环侧链具有氨基醇结构，可显双缩脲特征反应。例：Chp2005，鉴别盐酸麻黄碱方法：取本品1%水溶液1ml，加硫酸铜试液2滴与20%氢氧化钠液1ml，即显蓝紫色，加乙醚1ml振摇、放置，乙醚层显紫红色，水层变为蓝色。,三、鉴别试验 (identification),5、紫外特征吸收,红外特征吸收：上述药物还可采用红外吸收光谱进行鉴别。,四、特殊杂质检查(Detection of specific impurities),1、酮体检查
4、生产工艺：酮体氢化还原制得，若氢化不完全则引入酮体杂质。,紫外分光光度法检查酮体的条件及要求,例：肾上腺素中肾上腺酮的检查,规定：A310nm0.05,四、特殊杂质检查(Detection of specific impurities),2、TLC法检查有关物质例：盐酸去氧肾上腺素、硫酸沙丁胺醇,检查方法：避光操作。取本品，加甲醇制成每1ml含20mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取上述溶液适量，加甲醇稀释成每1ml中含0.10mg的溶液，作为对照溶液。吸取上述两种溶液各10l，分别点于同一硅胶G薄层板上，以异丙醇氯仿浓氨溶液(80:5:15)为展开剂，展开后，晾干，喷以重氮苯磺酸试液使显色。
5、供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较，不得更深。,特殊杂质检查(Detection of specific impurities),3、盐酸苯乙双胍中有关双胍的检查有关双胍 取本品1.00g ，置10ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，照纸色谱法试验，精密吸取上述溶液0.2ml ，分别点于两张色谱滤纸条(7.5cm 50cm) 上，并以甲醇作空白点于另一色谱滤纸条，样点直径均为0.5 1cm ；照下行法，将上述色谱滤纸条同置展开室内，以醋酸乙酯乙醇水(6:3:1) 为展开剂，展开至前沿距下端约7cm 处，取出，晾干，用显色剂（取10铁氰化钾溶液1ml ，加10 亚硝基铁氰化钠溶
6、液与10氢氧化钠溶液各1ml ，摇匀，放置15min，加水10ml与丙酮 12ml，混匀）喷其中一张点样纸条（有关双胍显红色带，Rf值约为0.1 ），参照此色谱带，在另一张点样及空白纸条上，剪取其相应部分并向外延伸1cm ，并分剪成碎条，精 密吸取甲醇各20ml分别进行萃取后，照分光光度法（附录 A），在232nm 的波长处测定吸收度，不得过0.48。,含量测定(Assay),原料：非水溶液滴定法溴量法亚硝酸钠法,制剂：比色法紫外分光光度法高效液相色谱法,含量测定 (Assay),1、溴量法盐酸去氧肾上腺素和重酒石酸间羟胺基本原理：,测定方法：取本品约0.1g，精密称定，置碘瓶中，加水20ml
7、使溶解，精密加溴 滴定液(0.1mol/L)50ml，再加盐酸5ml,立即密塞，放置15分钟并时时振摇，注意微开瓶 塞，加碘化钾试液10ml ，立即密塞，振摇后，用硫代硫酸钠滴定液(0.1mol/L)滴定，至 近终点时，加淀粉指示液，继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正。每 1ml溴滴定液(0.1mol/L)相当于3.395mg 的C9H13NO2HCl。,含量测定 (Assay),2、比色法测定原理：,注意：由于偶合剂（N-(1-萘基)-乙二胺）与亚硝酸也能显色干扰测定，所以在重氮化后，应加入氨基磺酸铵分解剩余的亚硝酸。,3、非水溶液滴定法,弱碱Kb10-8，水溶液中直接滴定没有
8、明显的滴定突跃，终点难以判断。非水的酸溶剂冰醋酸中，相对碱度显著增强，可用高氯酸的冰醋酸滴定液进行滴定。,（一）背景知识,HA酸性较强，反应不能定量完成，必须除去或降低HA的酸性，使反应顺利地完成。,游离碱类盐,置换出的弱酸,（二）基本原理:1、游离碱肾上腺素-酸碱反应2、弱碱盐如重酒石酸间羟胺、盐酸多巴胺、硫酸沙丁胺醇等-置换滴定，既强酸（ HClO4 ）置换出与 有机弱碱结合的较弱的酸。,供试品,+,冰醋酸,10ml-30ml,若供试品为氢卤酸盐再加5%醋酸汞的冰醋酸液3ml-5ml,结果,HClO4滴定,空白试验校正,指示剂,碱性溶液pKb10，冰醋酸中滴定突跃不明显，需加入醋酐，使碱性
9、增强，突跃更明显,（三）方法,（四）问题讨论：,主要用于Kb10-8的有机碱盐的含量测定。碱性较弱的杂环类药物，采用合适的溶剂、滴定剂和终点指示的方法，可使pKb为813的弱碱性药物采用本法滴定。,冰醋酸中加入适量甲酸，也能使滴定突跃显著增大。,1.适用范围,咖啡因(pKb=14.2),2.酸根的影响,(1)、醋酸介质中各种酸酸性顺序： 高氯酸氢溴酸硫酸盐酸硝酸磷酸有机酸,(3)、消除HX干扰的方法：加Hg(Ac) 冰醋酸溶液，生成难解离卤化汞 2BHX + Hg(Ac)2 2BHAc + HgX2,不足：测定结果偏低过量(13倍)不影响测定结果,(2)、滴定液：高氯酸的醋酸溶液 但滴定置换出
10、的酸酸性较强（如氢卤酸），反应不能进行到底,3.滴定剂的稳定性,4.终点指示方法-电位法和指示剂法,溶剂：醋酸 具有挥发性，膨胀系数较大 温度和储藏条件影响滴定剂的浓度。,电位法：电位滴定指示剂法：结晶紫、萘酚苯甲醇、喹哪啶红,终点颜色由电位滴定确定,（五）、应用实例游离弱碱性药物：肾上腺素 结晶紫为指示剂，非水溶液直接滴定，终点颜色绿色蓝绿色。氢卤酸盐类药物： 加入过量的醋酸汞冰醋酸溶液，形成难电离的卤化汞，用高氯酸滴定，以结晶紫、橙黄为指示剂，或电位法指示终点。硫酸盐类药物：硫酸为二元酸，但在非水介质中只发生一级解离，生成HSO4- ，只能滴定到硫氢酸盐。,硝酸盐类： 滴定反应完全，但硝酸由于氧化性破坏指示剂使其变色 使用电位滴定法指示终点。 磷酸盐类：冰醋酸中酸性极弱，直接滴定。,
