1、 本科 毕业设计 （ 20 届） 离子液催化下无溶剂化甲基化反应研究 所在学院 专业班级 化学工程与工艺 学生姓名 学号 指导教师 职称 完成日期 年 月 I 摘要 :本文针对对甲砜基甲苯传统甲基化反应中存在的问题， 1.水相反应随着大量无机盐的生成影响甲基化 SN2亲核取代反应速率，存在着生 产时间长的缺点。 2.硫酸二甲酯为剧毒试剂，在工业化生产中存在着安全隐患。研究甲基化工艺中以低毒的氯甲烷代替硫酸二甲酯作甲基化试剂合成 4-甲砜基甲苯的新工艺。新工艺以对甲苯亚磺酸钠和大量无机混合物通过离子液体催化加入少量 4-甲砜基甲苯在无溶剂条件下合成 4-甲砜基甲苯。优化了工艺探索了催化剂种类、
2、4-甲砜基甲苯与对甲苯亚磺酸钠配比、得到最佳工艺条件：催化剂选用 EtPyEtOSO3、 4-甲砜基甲苯与对甲苯亚磺酸钠配比为 1： 0.7、催化剂用量 2%（ w/w原料 %）、反应温度 80 、反应时间 3.5h时 4-甲砜基甲苯 收率达到 89%，经液相色谱分析合成产物纯度达 100%。并将此工艺与水相合成工艺进行比较，得到该无溶剂化固液相转移催化甲基化工艺，反应速率比水相体系提高 5倍左右。 关键词 :甲砜甲苯；离子液；甲基化；无溶剂化 II ionic liquid Solvent-free catalyzed reaction of methylation Abstract:Thi
3、s article for the problems in Methyl p-tolyl sulfons Traditional methylation 1.with lots of inorganic salt formation in water phase reaction influences Methylation SN2 nucleophilic substitution reaction rate. there is the disadvantage of a long production time.2. Dimethyl sulfate is highly toxic rea
4、gents. there are security risks in industrial production. New technology is Sodium toluene and a large number of inorganic mixture with ionic liquid catalyst by adding a small amount 4 - toluene sulfonyl at solvent-free conditions to synthesis 4 - A toluene sulfonyl. Optimize the process to explore
5、a catalysts, the ratio of 4 - A sulfonyl Sodium toluene with Sodium methyl benzene to obtain the optimum conditions: EtPy EtOSO3 as a catalyst、 1:0.7 ratio of 4 - A sulfonyl Sodium toluene with Sodium methyl benzene、 2% catalyst(w/w raw materials%)、 Reaction temperature 80、 When the reaction time 3.
6、5 h ,4 - A toluene sulfonyls yield is 89%, The HPLC analysis the purity of Synthetic products is 100%. And the new synthesis process compare with the water phase, get the non-solvent solid-liquid phase transfer catalytic methylation processs reaction rate increased about 5 times than water phase rea
7、ction. Keywords: Methyl p-tolyl sulfon; ionic liquid; methylation; solvent-free 目 录 摘要 .I Abstract . II 第一章 绪论 . 1 1.1 课题背景 . 1 第二章 文献综述 . 2 2.1 对甲砜基甲苯的合成研究状况 . 2 2.2 无溶剂合成 . 3 2.2.1 无溶剂合成定义 . 3 2.2.2 无溶剂合成机理 . 3 2.2.3 无溶剂合成方法 . 3 2.3 甲基化反应 . 4 2.3.1 甲基化反应机理 . 4 2.3.2 常用的甲基化试剂 . 5 2.4 离子液体发展研究概况 . 6
8、 2.4.1 离子液的定义及组成 . 6 2.4.2 离子液体的发展历史 . 7 2.4.3 低熔点离子液的合成 . 8 2.4.4 离子液在化学反应中的应用 . 9 2.5 本文的研究内容 . 12 2.6 本文的研究意义 . 12 第三章 实验部分 . 13 3.1 实验流程 . 13 3.3 实验内容 . 13 3.3.1 低熔点离子液的合成 . 13 3.3.2 对甲基苯亚磺酸钠的合成 . 15 3.3.3 离子液催化合成甲砜甲苯 . 16 3.3.4 甲基化产物的分离提纯 . 16 第四章 结果与分析 . 17 4.1 甲砜甲苯用量对收率的影响 . 17 4.2 离子液种类对收率的影
9、响 . 17 4.2.1 离子液催化机理 . 18 4.3 无溶剂与水相中甲基化反应比较 . 19 4.4 无溶剂方案可行性 . 19 4.5 红外谱图分析 . 20 第五章 结论 . 21 第六章 参考文献 . 22 第七章 致谢 . 错误 !未定义书签。 附录 液相色谱图 . 24 1 第一章 绪论 1.1 课题背景 在一个需求持续增加、人口过剩的世界中，废弃物的防止和环境的保护是主要的需求。当前社会热点是提倡绿色化学、低碳生活，合成化学将为此继续开发各种各样的新技术，以获得最好的产品的同时对环境的影响最小。无溶剂有机合成 ，离子液催化都是 其中 相当 具有 应用 前景的途径。 离子液体
10、(ionic liquids)就是在室温 (或稍高于室温的温度 )下呈液态的离子体系 ,或者说 ,离子液体是仅由离子所组成的液体。具有阴阳离子可调性 ， 低蒸气压 ， 良好的导电性 ，具有较大稳定温度范围等一系列突出的优点 无溶剂有机反应研究的对象通常是 低 熔点有机物之间的反应。反应时，除反应物外不加溶剂，固体物直接接触发生反应 ， 实验结果表明，很多固态下发生的有机反应，较溶剂更为有效和更能达到好的选择性 对甲砜基甲苯 为白色或米黄色粉状结晶 ， 无味 ， 中性。易溶于甲醇 ， 乙醇 ， 溶于苯 ， 甲苯 ，微溶于乙醚 ， 石油醚 ， 不溶于水。熔点 ： 85 88 。堆积密度： 600-
11、750kg/m3，化学性质稳定。分子式为 C8H10O2S，相对分子质量为 170.2。 对甲砜基甲苯是生产对甲砜基苯丝氨酸乙酯的主要原料，而对甲砜基苯丝氨酸乙酯又是生产甲砜霉素、氟洛芬的主要原料。氟洛芬和甲砜霉素是国家二类新药，也是国家重点鼓励发展的产品。氟洛芬是美国先令公司开发开发研制的广谱性兽用抗生素，广泛用于杀灭各种“革兰氏”阴阳性菌，目前是世界上最好的抗生素之一，是氯霉素的取代品 1。与此同时，对甲砜基甲苯也 是合成农用除草剂磺草酮 的重要中间体， 新农药磺草酮是一种用于 防玉米田阔叶杂草及禾本科杂草的环己二酮类除草剂。 我国是个农业大国，尤其玉米种植面积占有较大的比例，对于除草剂的
12、需求也是从未降低。以对 甲砜基甲苯 为原料合成磺草酮是目前比较经济可能的路线。 从目前情况看，对甲砜基甲苯形势大好，其一因为对甲砜基甲苯是生产甲砜霉素，氟洛芬和磺草酮的必要原料 ;其二因为对甲砜基甲苯属于国际紧缺的医药中间体。 因此，本课题拟将无溶剂反应，离子液催化引入甲砜甲苯的合成中，采用价廉易得的对甲基苯亚磺酰氯为起始原料， 以毒性低的绿色甲基化试剂 -氯甲烷替代硫酸二甲酯，减少环境污染，降低生产成本，实现 4-甲砜基甲苯的绿色清洁生产。 2 第二章 文献综述 2.1 对甲砜基甲苯的合成研究状况 对 甲砜基甲苯的合成路线有以下四种。 以甲苯为原料合成 C H 3 C H 3S O 2 C
13、H 3M e S O 3 C l / C a t图 1.以甲苯为原料合成对甲砜基甲苯 如图 1， 此路线由甲苯与氯磺酸甲酯为原料，在催化剂作用下反应而得到 。 该路线收率低，成本高。 以对氯甲苯为原料合成 C H 3ClC H 3SHC H 3S O 2 C H 3C H 3S C H 3N a S H M e S O 4 o x y g e n a t io n图 2.以对氯甲苯为原料合成对甲砜基甲苯 如图 2，该 路线由对氯甲苯与硫氢化钠合成对疏基甲苯，再与硫酸二甲醋甲基化再氧 化而得对甲砜基甲苯，该路线操作复杂，收率低，成本高。 以对甲基苯磺酸为原料合成 C H 3S O 2 HC H
14、3S O 2 C H 3C l C H 2 C O O N aK I / H 2 O图 3.以对甲基苯磺酸为原料合成对甲砜基甲苯 如图 3， 由对甲基苯磺酸与氧乙酸钠和碘化钾反应而得对甲砜甲苯。该路线步骤简单，但收率较低。 以对甲苯磺酰氯为原料合成 C H 3S O 2 C lC H 3S O 2 N aC H 3S O 2 C H 3还原 甲 基化图 4.以对甲苯磺酰氯为原料合成 对 甲砜基甲苯 3 在众多合成路线中 ,最经济可行的合成路线是第四条 （如图 4） ,即是以廉价易得的对甲苯磺酰氯为起始原料经还原和甲基化反应来合成 ：第一步 对 甲基苯磺酰氯为原料，经亚硫酸钠还原成 对甲基亚磺酸
15、钠；第二步 对 甲基亚磺酸钠经硫酸二甲酯甲基化反应得到 对 甲砜基甲苯 2，见图 5。这是目前国内外工业生产 4-甲砜基甲苯的主要方法。 C H 3S O 2 C lC H 3S O 2 N aN a 2 S O 3N a H C O 3 / H 2 O( C H 3 O ) 2 S O 2O H 2C H 3S O 2 C H 3 图 5.最 主要 的合成 4-甲砜基甲苯的路线 该工艺存在的缺点： 1.在还原工艺中， 4-甲基苯磺酰氯固体分批投料，固体投料存在着操作工序中投料量不均衡，造成对甲苯磺酰氯过剩，水解生成副产物对甲苯磺酸钠，使转化率不稳定；又由于 4-甲基苯亚磺酸钠与副产物 4-甲
16、基苯磺酸钠液相分离困难，还原转 化率无法确定和最佳工艺条件的原位分析存在困难。 2.甲基化试剂使用硫酸二甲酯，毒性大，严重影响环境；水相中反应速度慢，反应时间长，同时无法避免甲基化试剂的水解。 因此，我们需要寻求一种合成 4-甲砜基甲苯的新工艺，来解决这些问题，并且满足市场的需要。本课题 主要研究解决第二个问题， 采用无毒的甲基化试剂， 并 引入离子液作为催化剂来研究合成 4-甲砜基甲苯的最佳工艺条件。 2.2 无溶剂合成 2.2.1 无溶剂合成定义 无溶剂有机反应最初被称为固态有机反应，因为它研究的对象通常是熔点有机物之间的反应。反应时，除反应物 外不加溶剂，固体物直接接触发生反应。实验结果
17、表明，很多固态下发生的有机反应，较溶剂更为有效和更能达到好的选择性。因此 ， 90 年代初人们明确提出 无溶剂有机合成 。 2.2.2 无溶剂合成机理 无溶剂反应机理与溶液中的反应一样，反应的发生起源于两个反应物分子的扩散接触，接着发生反应，生成产物分子。此时生成的产物分子作为一种杂质和缺陷分散在母体反应物中，当产物分子聚集到一定大小，出现产物的晶核，从而完成成核过程，随着晶核的长大，出现产物的独立晶相。 2.2.3 无溶剂合成方法 无溶剂反应主要采取如下方法 3： 4 （ 1） 室温下，用研钵粉碎、混合、研磨固体反应原料即可反应。 （ 2） 将固体原料搅拌混合均匀之后或加热或静置即可，加热时
18、即可采用常规加热亦可用微波加热的方法。 （ 3） 用球磨机或高速振动粉碎等强力机械方法以及超声波的方法。 （ 4） 主 -客体方法，以反应底物为客体，以一定比例的另一种适当分子为主体形成包结化合物，然后再设法使底物发生反应，这时反应的定位选择性或光学选择性等都会因主体的作用而有所改变或改善，甚至变成只有一种选择。 2.3 甲基化反应 甲基化是重要的有机反应之一 ， 在糖类、生物碱、核糖核酸和多肽以及有关抗生素的结构研究中应用 广泛。胺基羟基及酰基等官能团上的氢被烷基取代的反应称为烷基化反应。被甲基取代为甲基化反应。涉及的反应是取代连接在带有孤对电子的氮氧硫原子上的氢，如 NH2OH SH(N
19、O S 上有两对孤对电子对 )的反应。对于这些基团来说为亲电取代，反应活性与孤对电子对的活性成正比，所以脂肪族的胺基和羟基都比芳香族的氨基和羟基的反应活性高。与官能团相连的分子上有供电子基团能增加反应活性，有吸电子基团会使反应活性下降。 卤代烷能分别与氢氧化钠、醇钠或酚钠、硫脲、硫醇钠、羧酸盐和氨或胺等发生亲核取代反应，生成醇、醚、硫 醇、硫醚、羧酸酯和胺等。 2.3.1 甲基化反应机理 a.苯环上的甲基化反应 芳烃与卤甲烷在无水三氯化铝的催化作用下 ,生成芳烃的甲基衍生物。 + R C lR+ HCl图 6.芳烃的甲基化反应 在这个反应中 （如图 6） ，三氯化铝作为一个路易斯酸，和卤甲烷起
20、酸碱反应，生成了有效的亲电试剂烷基碳正离子。反应机理如下： R C l A lC l 3 R A lC l 4+ _+ + 5 A l C l 3RA l C l 4+_+ +RH+RHCl +图 7.芳烃甲基化反应机理 b.羟基官能团上的甲基化反应 O -+ C H 3 ClO M e+ N a C lS N 2图 8.羟基上的甲基化反应 该甲基化反应属于亲核取代反应，亲核试剂苯氧负离子作为亲核试剂进攻氯甲烷。 c.胺基官能团上的甲基化反应 胺可与卤烃或甲醇等甲基化作用，氨基上的氢原子被甲基取代。脂肪族或芳香族伯胺与卤烷作用，发生烷基化反应而产生仲胺，叔胺和季铵盐。工业上也可以在加压，加热和
21、无机酸催化下，用甲醇来进行甲基化。例如，苯胺和甲醇及硫酸的混合物在 2.53Mpa， 230 作用，得到 N-甲基苯胺 （如图 9） 。 N H 2+ +N H 2 C H 3C H 3 O HH 2 S O 4 O H22 . 5 - 3 M p a , 2 3 0 C。 图 9.苯胺的甲基化反应 反应机 理如图 10 所示： N H 2+ +N H 2 C H 3C H3 O H O H - H 2 S O 4 O H2N H 2 R+图 10.苯胺甲基化反应机理 2.3.2 常用 的甲基化试剂 1) 硫酸二甲酯甲基化试剂 无色或微黄色，略有葱头气味的油状可燃性液体 , 毒性极强 , 成人口服致死量一。其毒理作用为抑制机体氧化还原酶系统的反应 , 影响甲基化过程 , 其水解后产生的甲醇、硫酸及中间产物硫酸
