1、 本科 毕业设计 （ 20 届） 罗匹尼罗中间体 2-甲基 -3-硝基苯乙酸的合成 所在学院 专业班级 化学工程与工艺 学生姓名 学号 指导教师 职称 完成日期 年 月 I 摘要： 2-甲基 -3-硝基苯乙酸是合成罗匹尼罗的一种重要中间体。本文主要研究了以 2-甲基 -3-硝基苯甲酸为原料，经过缩 合，还原，溴代，取代，水解五步反应制得目标产物 2-甲基 -3-硝基苯乙酸，总收率为 54.19%，并对目标产物进行了熔点和核磁氢谱表征。 关键词： 2-甲基 -3-硝基苯乙酸；合成；工艺； II Abstract: 2-methyl-3-nitrophenyl acetic acid is an
2、important intermediate of Ropinirole. In this paper 2-methyl-3-nitrophenyl acetic acid was synthesized from 2-methyl-3-nitrobenzoic acid as raw material, through condensation, reduction, bromination, substitution and hydrolysis five steps to attain the target product , the total yield was 54.19%. In
3、 addition, its structures has been determined by melt point and 1HNMR data. Key Words： 2-methyl-3-nitrophenyl acetic acid; Synthesis; Technology 目 录 摘要 . Abstract. 1 绪论 .1 1.1 课题背景 .2 1.2 2-甲基 -3-硝基苯乙酸合成方法 .2 1.2.1 以 2-甲基 -3-硝基苯甲醛为原料合成 .2 1.2.2 2-甲基 -3-硝基苯甲醛微波法合成 .3 2 实验部分 .4 2.1 仪器 .4 2.2 药品 .4 2.3
4、 实验内容 .4 2.3.1 2-甲基 -3 硝基 -苯甲酸甲酯的制备 .4 2.3.2 2-甲基 -3 硝基 -苯甲醇的制备 .6 2.3.3 2-甲基 -3 硝基苄溴的制备 .7 2.3.4 2-甲基 -3 硝基苄腈的制备 .8 2.3.5 2-甲基 -3 硝基苯乙酸的制备 .9 3 结果与讨论 .11 4 展望 .12 主要参考文献 .13 致 谢 .14 1 1 绪论 帕金斯病是一种慢性进行神经变性疾病，患者逐渐丧失随意能力 【 1】 ，起主要病理异常时黑质中多巴胺能神经元的丧失伴有 Lewy小体的存在 【 2】 。 60年代末，左旋多巴已成为代替疗法的主要药物，但大多数患者在治疗一段
5、时间后会出现 “开关现象 ”甚至动作困难和精神改变 【 3】 ，即 L-Dopa会使神经元变性速度加快，多巴胺 逆转增多 【 4】 。因次，治疗 PD需要更为理想而具有神经保护的药物来取代 L-Dopa。目前，一般认为治疗帕金森病要做到对症用药，控制用量，治疗方案要个体化；力争以最小剂量取得最佳效果，做到 “小剂量开始、缓慢递增，细水长流、不求全效 ”；长期坚持服药以改善症状；权衡利弊，联合用药。随着对 PD研究的不断深入，越来越多的证据表明，多巴药物的益处是补充多巴，改善 I临床症状，其弊处是代谢产物 (如 6一羟基多巴 )等参与了细胞内毒性反应，可能会加速病程的进展。随着对 PD发病机制的
6、不断探索，越来越多的药物用于 PD不同发病阶段的临床 治疗。 【 5】 罗匹尼罗是一种像多巴胺的多巴胺激动剂，和第一代多巴胺激动剂不相同的是没有麦角林的结构。罗匹尼罗的非麦角林结构可以解释其与多巴胺 D2受体有较强的结合力。现综述去药效学、药代动力学、临床应用及不良反应。 罗匹尼罗作为 PD治疗的辅助用药时，由于病程的进展及 L-Dopa的长期使用，最常见的不良反应是动作困难，其发生率增高可能是用药方案欠妥，如在调整剂量时，调整罗匹尼罗的用量而不减少 L-Dopa的剂量，同样会引起过强的多巴胺能刺激作用。本品用作辅助治疗时，恶心和嗜睡的发生率相当与单一治疗时的 1/2.超过安慰剂的不良反应有幻
7、觉和精神错乱，但因此而停药者罕见。 【 6】 美国食品药品管理局（ FDA）批准第一个盐酸罗匹尼罗 (ropinirole hydrochloride)仿制药，盐酸罗匹尼罗由 GlaxoSmithKline(GSK)开发。 盐酸罗匹尼罗用于治疗中度到重度的多动腿综合症（ Restless Legs Syndrome， RLS)。盐酸罗匹尼罗除治疗多动腿综合症外 FDA还曾批准此该治疗帕金森氏症。因为治疗帕金森氏症用途受到了专利保护，本次盐酸罗匹尼罗仿制药仅能获准治疗多动腿综合症。一旦原发厂 治疗帕金森氏症的用途专利期满后，仿制药生产商才可能寻求获准该药治疗帕金森氏症的可能。因此本次批准的说明书
8、不同于原发厂药品说明书的治疗范围。 多动腿或不宁腿综合征（ restless legs syndrome， RLS）是一种常见的神经病变，人群中的发病率为 5 10 。并且随着年龄的增长有明显的上升趋势。多动腿综合征的主要特点是患者的小腿有难以形容的不适感、蚁走感、酸痛胀感、夜晚或休息时加重，运动后可短暂缓解，严重者可侵及上肢并引发夜间睡眠障碍，白天疲乏倦怠，昏昏欲睡，更严重者可以出2 现焦虑、抑郁等精神症 状。 FDA官员认为，盐酸罗匹尼罗仿制药的批准再次表明， FDA在法律的许可下，在努力为消费者提供并增加安全有效的仿制药的可获得性。盐酸罗匹尼罗片原研药 Requip的安全性警告信息同样适
9、用于仿制药，提醒患者该药具有镇静作用，会出现嗜睡症状，以及可能在从事驾驶作业等日常生活活动时入睡。服药后，患者出现上述症状的时间不同，有的患者会在用药后立即出现，有的患者则在治疗一年后出现。目前， Roxane Laboratories Inc.,以色列泰华美国公司（ Teva Pharmaceuticals USA） , Par Pharmaceuticals Inc和美兰制药公司（ Mylan Pharmaceuticals Inc）获得了盐酸罗匹尼罗仿制药上市许可。 1.1 课题背景 罗匹尼罗，化学名是 4-【 2-(二丙胺基 )乙基】 -1， 3-二氢吲哚 -2-酮，它是一种选择性、强
10、效的非麦角碱类多巴胺 D2 受体激动药，可直接刺激纹状体多巴胺受体，从而改善运动僵直、徐缓和震颤以及患者日常生活能力及抑郁情绪，也可减轻患者因长期使用左旋多巴而产生的并发症，且剂量小，耐受性，好另对不安腿综合征也有很好的疗效 【 7】。 。而 2-甲基 -3-硝基苯乙酸是合 成罗匹尼罗的重要中间体，对罗匹尼罗合成的工艺起着关键的作用。罗匹尼罗在 1996 年 9 月在英国首次上市，由英国 SmithklineBeecham 制药公司开发的早期帕金森症治疗药物。所以通过此工艺的研究，使得工艺更加的完善，对帕金森症治疗药物的供应量及价格都起到了缓和。 1.2 2-甲基 -3-硝基苯乙酸合成方法 1
11、.2.1 以 2-甲基 -3-硝基苯甲醛为原料合成 作者结合国内原料供应状况，参考有关文献 8， 以 2-甲基 -3-硝基苯甲醛为原料，经还原、氯化、水解 4 步反应制备最终产物，线 路如上图线路 1 所示。 文献报道水解反应这步。所得的产品 2-甲基 -3-硝基苯甲醛的熔点偏低，不易得到的结晶固体，结存化分离带来困难。作者采用 TLC 检测，控制粗品质量，将粗品直接用于下一步还原，所得产品收率和质量与文献相符，是反应操作大为简化。反应和后处理时间大为缩短。在第二步反应中，作者将文献中采用的三溴化磷改成稳定，易得和廉价的三氯化磷，同样制的 2-甲基 -3-硝基氯苄，该法未见文献报道。 N O
12、2C H ON O 2C H 2 O HN O 2C H 2 C lN O 2C H 2 C NN O 2C H 2 C O O H路 线 13 1.2.2 2-甲基 -3-硝基苯甲醛微波法合成 2-甲基 -3-硝基苯乙酸（ A） 是罗匹尼罗的重要中间体，其他文献一般以 2-甲基 -3-硝基苯甲醛为原料，经还原。氯化，氰化，水解 4 步反应制备。笔者参考文献 9设计了一条新的合成路线，仍以 2-甲基 -3-硝基苯甲醛为原料，经与苯甲酰甘氨酸微波反应，得到 4-(2-甲基 -3-硝基苯甲撑基 )-2-苯基 -5(4H)-恶唑酮，再经过氧化氢氧化 2 步反应制得目标产物。 4-(2-甲基 -3-硝
13、基苯甲撑基 )-2-苯基 -5(4H)-恶唑酮的合成。取 2-甲基 -3-硝基（ 16.5g，0.1mol）、苯甲酰甘氨酸（ 21.5g， 0.12mol）和醋酸钠（ 9.8g， 0.12mol）置于研钵中。研磨至半乳化状态，加入少量玻璃丝（ 1.5g），放置微波炉中反应 1015min（ 800W） 。 趁热将反应液转移至 60 温水（ 100ml）中，过滤，用二氯甲烷（ 300ml）萃取 23 次。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂后得到淡黄色粉末（ 22.7g，收率 92%），mp107-109 。 10 C H ON O 2 N O 2P h C O N H C H 2
14、C O O HA c O N aNOOP h H 2 O 2 N O 2C H 2 C O O H路 线 24 2 实验部分 2.1 仪器 量筒，烧杯，玻棒，四口瓶，搅拌器，搅拌棒，温度计，滴液漏斗，油浴加热器，水浴加热器，分水器，回流冷凝器，抽虑装置，铁架台 2.2 药品 名称 状态 来源 甲醇 浓硫酸 四氢呋喃 硼氢化钠 二氯甲烷 三溴化磷 NaCl 乙醇 氰化钠 乙酸乙酯 无水硫酸钠 工业（ L） 工业 (L) 工业 (L) 工业 (S) 工业 (L) 工业 (L) 工业 (S) 工业 (L) 工业 (S) 工业 (L) 工业 (S) 三东济南鸿鑫化工有限公司 淄博建龙化工有限公司 三东
15、济南鸿鑫化工有限公司 昆山市亚龙贸易有限公司 上海昊化化工有限公司三部 上海八源化工有限公司 上海金锦乐实业有限公司 上海金锦乐实业有限公司 山东省济南市华中化工贸易有限公司 汕头市星河精细化工有限公司 金汇太亚北京化学试剂有限公司 2.3 实验内容 2.3.1 2-甲基 -3-硝基苯甲酸甲酯的制备 N O 2C O O HN O 2C O O C H 3M e O H浓 H 2 S O 4在 1L 反应瓶中加入 600mL (15mol)甲醇，然后将 59g,(0.326mol)2-甲基 -3-硝基苯甲酸加入到甲醇中，机械搅拌至溶解，缓慢加入 5mL(0.094mol)浓硫酸后，缓慢梯度升温
16、至回流状态反应 1h，保温过夜，次日 TLC 监测 5 PE:EA=1:1,UV (S:原料， X：原料与产物交叉， P：产物；同下 ) TLC 显示反应液中还有大量原料未反应，继续反应 3h， TLC 监测 PE:EA=1:1,UV TLC 显示反应液中还有少量原料未反应，补加 (1mL,0.019mol)浓硫酸，反应 5h 后 TLC 监测 6 PE:EA=1:1,UV TLC 显示反应液中还有少量原料未反应，保温过夜，次日 TLC 监测 PE:EA=1:1,UV TLC 显示反应液中还有少量原料未反应，处理 冷却至室温，脱溶，得到的固体溶解在 150mL 乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2-3 次，每次 30mL，再水洗 1-2 次，每次 30mL，再饱和食盐水（ 30mL）洗涤一次，用无水硫酸钠干燥，搅拌 1h，过滤，滤饼用乙酸乙酯抽洗 2 次，滤液脱溶得到 59g（ 0.30mol） 产物， HPLC 大于 95%，收率 92.9%。 Mp： 65-66 ，与文献熔点相符。 2.3.2 2-甲基 -3-硝基苯甲醇的制备 N O 2C O O C H 3N O 2C H 2 O HN a B H 4T H F , M e O H
