1、cellular signal transduction anddissease,细胞信号转导与疾病,1、细胞信号转导2、细胞信号转导系统的组成、功能调节3、细胞信号转导异常与疾病,内容提要：,一、细胞信号转导的概念：（concept）,第一节 细胞信号转导,cellular signal transduction,细胞对外界刺激做出应答反应的基本生物学方式。,细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信息分子的刺激，经细胞内信号转导系统转换而影响其生物学功能的过程。,二、细胞信号转导系统的组成 ： （composing）,1、配体（信号）2、接收信号的受体或离子通道、黏附分子3、信号转导通路4、靶
2、蛋白,1、配体：（ligand） 能与受体特异性结合的物质被称为配体，如激素、神经递质、生长因子、细胞因子、代谢物、药物、毒素等，一种配体常可以有两种以上的受体。 2、受体：（receptor） 靶细胞中能识别配体，并与其特异结合后, 引起一定生物效应的蛋白质。绝大多数受体具有信号转导功能。,三、有关概念,四、细胞信号转导的基本过程和机制,（一）、信号的接收和转导,信号 ,化学,物理,受体,核受体,膜受体,细胞信号转导通路 （级联反应）,诱发特定的应答反应,cascade,G-protien-coupled receptor,GPC Receotor tyrosinekinase,RTK 细胞
3、因子受体超家族 丝/苏氨酸蛋白激酶型受体家族 死亡受体家族（TNFR,Fas） 离子通道型受体以及黏附分子等,膜受体：,类固醇激素受体家族 甲状腺素受体家族 孤儿受体,核受体：,（二）膜受体介导的信号转导通路举例,G蛋白的结构,结构上的共同特征是由单一肽链7次穿越膜，构成7次跨膜受体。,G蛋白耦联受体,、在膜受体与效应器之间的信号转导中起中介作用，由、和亚单位组成的异三聚体,介导跨膜信号转导。,G蛋白的分类 (Classification),两类, 约 150余种：,其中G亚基有21种，是决定G 蛋白功能的主要亚基, 亚基有5种，亚基有11种。,、小分子G蛋白小肽，介导胞内信号转导,如；Ras
4、， Ras是通过与其共价相连的异戊二酰基锚定在膜上的一种分子较小、单体鸟氨酸结合蛋白。当RasG与GDP解离而与GTP结合并被激活时，Ras蛋白被活化，介导胞内信号转导。并最终激活促分裂原活化的蛋白激酶（mitogen activated protein kinase, MAPK）后者磷酸化细胞核转录因子,调节细胞增殖所需基因的打开与关闭。, G蛋白激活：GTP与G相结合 G蛋白失活：GTP酶水解GTP,G蛋白活性的调节,L型钙通道磷酸化心肌收缩力,（腺苷酸环化酶）,1、Gs ACcAMP-PKA,磷酸化酶激酶磷酸化糖原,（核外）,PKA,（核内）,cAMP反应元件结合蛋白磷酸化促进与靶基因中
5、的,cAMP反应元件结合激活靶基因转录,2、Gi ACcAMP,PKA 蛋白磷酸化,Adenylyl cyclase signal transduction pathway,4、GqPLC,PLC,DAGPKC,基因表达与细胞增殖,平滑肌钙通道磷酸化激活电压依赖性钙通道胞外钙内流,IP3平滑肌和心肌内质网/肌浆网上 IP钙通 道开放，Ca2+钙调蛋白依赖性蛋白激酶,3、G蛋白-其他磷脂酶途径,磷脂酶A2花生四稀酸,GPCR,磷脂酶D磷脂酸和胆碱,（二酰基甘油 ）,靶蛋白 磷酸化,Phospholipase C signal transduction pathway,5、激活MAPK家族成员的信
6、号通路,刺激,生长因子，丝裂原，GPCR,应激，促炎细胞因子， 生长因子，GPCR,MAPKKK,Raf,Mos,Tp12,MLK3,TAK DLK,MEKK1,4,MLK3,ASK1,MAPKK,MEK1/2,MKK3/6,MKK4/7,MAPK,ERK1/2,p38MAPK,JNK1,2,3/SAPK,生物效应,生长、分化、发育,炎症反应、凋亡、生长、分化,G protein coupled receptor(GPCR)can activate MAPK,6、PI-3K-PKB通路,磷脂酰肌醇-3激酶 （phosphatidylinositol 3-kinase）活化后PDK蛋白激酶PKB
7、（蛋白激酶B），参与糖代谢的调节和细胞的变形和运动、促进细胞存活、抗凋亡。,7、离子通道途径,GPCR配体可直接或间接调节离子通道的活性，参与对神经和心血管组织功能的调节。,虽然其它膜受体均具有各自的传导通路。由于细胞的受体数量远远多于细胞内的信号转导通路，导致有不同受体共用信号转导通路的现象。,（二）、核受体及其信号转导途径,核受体（nuclear receptor）：位于胞浆或核内，与配体结合后启动信号转导并影响基因转录的细胞内受体。属配体依赖的转录调节因子。按结构与功能可将其分为：,.类固醇激素受体家族：糖、盐皮质激素、性激素受体等。 除雌激素受体位于核内，其余均位于核外与热休克蛋白 （
8、heat shock protein, HSP）结合存在，处于非活化状态。,.甲状腺素受体家族： 甲状腺素、维生素D和维甲酸受体 等。此类受体位于核内，不与HSP结合，配体入核与受体 结合后，激活受体调节基因转录。,第二节 细胞信号转导系统的调节,1、通过配体调节：细胞外信号与受体结合可导致受体激活，细胞内信使分子能激活细胞内受体和蛋白激酶。,2、通过G蛋白调节：G 蛋白是一类能与GTP或GDP结合，具有GTP酶的活性蛋白。由、三个亚基组成，激活的G 蛋白能介导多种受体引发的跨膜信号转导。是跨膜信号转导过程中的“分子开关”。,一、控制信号转导蛋白活性的方式,3、通过可逆磷酸化调节：,一些信号在
9、细胞内传递是通过磷酸化的级联反应来进行的。例如；丝裂原激活的蛋白激酶家族。,二、受体,Up - regulation,Down - regulation,同特异性调节:,特异性调节：由于甲状腺素可使心肌2受体明显甲亢 患者心悸。,、同特异性调节与异特异性调节：,1、受体数量的调节,当配体浓度发生明显而持续变化时，可已改变自身受体或其他受体的数量,、膜受体介导的内吞与受体的再循环,、受体合成或/和分解速度,在高浓度激动剂长时间作用下膜受体的内化降解受体数量受体对配体的敏感性,配体,Gs,Gs,抑制蛋白,P,P,抑制蛋白,P,PKA,GRK,内吞,受体磷酸化,低pH,溶酶体,降解,2肾上腺素受体的
10、磷酸化、内吞和再循环,受体磷酸化-脱磷酸化是调节受体亲和力的最普遍和最重要的方式。,2、受体亲和力调节,、受体的磷酸化：,在受体介导的信号转导通路中激活的蛋白激酶可反过来使同种或异种受体磷酸化，导致受体与配体的亲和力降低。能使受体磷酸化的蛋白激酶分为受体特异性的蛋白激酶G-蛋白耦联受体激酶(G-protein-coupled receptor kinases GRKs)，该酶只能使GPCR磷酸化.和非受体特异性的蛋白激酶PKA和PKC，它们可无选择性的磷酸化含有PKA和PKC作用位点的受体，如PKC可使表皮生长因子（EGF）受体第654位的苏氨酸残基磷酸化该受体的亲和力等。,、受体的寡聚体化,
11、当由单体形成相同或不同寡聚体时与配体结合的亲和力增高。如；生长因子受体或细胞因子受体。,、受体的变构,受体发生变构可使受体的亲和力降低或升高。如GABAA受体是GABA门控的离子通道，由、5个亚单位构成。它不仅该能与GABA结合，还能与巴比妥类、苯二氮卓类和乙醇结合。苯二氮卓类与GABAA受体结合后与GABA结合部位变构受体与GABA结合的亲和力增高。,信号转导通路对靶蛋白调节的最重要的方式也是可逆性的磷酸化调节。 信号转导通路中激活的蛋白激酶(如PKA、PKC、MAPK家族成员等)或磷酸酶能通过对各种效应蛋白(如代谢酶、离子通道、离子泵、运输蛋白、骨架蛋白等)进行可逆的磷酸化修饰，快速调节它
12、们的活性和功能，导致神经的兴奋和抑制、肌肉的收缩、离子的转运、代谢变化等效应。 跨膜信号转导通路还可通过对转录因子的可逆磷酸化修饰调节转录因子的活性。,三、信号对靶蛋白的调节,第二节 信号转导异常的原因和发生环节,一、原因,（一）、生物学因素,1、通过膜受体激活细胞内传导通路,属型膜蛋白受体的Toll样受体（Toll like receptor ,TLR） 是一类病原体识别相关的受体,其胞内部分与IL-1受体同源,当病原体感染机体后可通过该家族成员激活细胞内信号转导通路。,2、直接干扰细胞内的信号通路,霍乱毒素选择性的催化Gs亚基的精氨酸201核糖Gs的GTP酶活性不能使结合的GTP水解成GD
13、PGs处于不可逆性激活状态 AC cAMP（达100倍）小肠上皮细胞膜蛋白构型改变 水分子与氯离子转运到肠腔增多 腹泻与脱水，重者发生循环衰竭。,（二）、理化因素,1、化学性因素：如；多环芳烃类化合物-鸟氨酸加合物小鼠小G蛋白K-Ras基因12和13密码子突变，Ras的GTP酶活性Ras处于与GTP结合的持续激活状态， Ras Raf（又称MAPK kinase kinase ,MAPKKK）- MEK(又称MAPK kinase,MAPKK) - ERK (extracellular-signal regulated kinase细胞外信号调节激酶。)通路 细胞异常增殖。,2、物理性因素：,
14、机械刺激、电离辐射也可激活细胞内的信号转导通路。研究发现适当的机械刺激可促进细胞的生长、分化和功能。但刺激强度过大或作用时间过长，可对细胞造成损伤。如；心肌的牵张刺激和血流切应力对血管的刺激可激活PKC、ERK（extracellular-signal regulated kinase ）等。,（三）、遗传因素：,染色体异常和编码信号转导的基因突变，其表现形式呈现异质性，或缺失、或插入突变或点突变。突变可发生在结构基因也可发生在基因的调节序列，突变的结果为：,1、信号转导蛋白的数量改变 基因高表达或 信号转导蛋白的降介减少增多反之减少,2、信号转导蛋白功能改变,、失活性突变 可出现受体与配体结
15、合障碍、酶活性丧失（酪氨酸蛋白激酶型受体（RTK）、核受体的转录调节功能丧失等；结果导致靶细胞对特定信号不敏感。如促甲状腺激素受体(TSHR)的失活性突变可使甲状腺细胞对TSH不敏感TSH抵抗怔甲状腺功能减退。,某些信号转导蛋白在突变后获得了自发激活和持续性激活，又称为组成型激活突变（constitutively activated mutation）。如；常染色体显形遗传的甲状腺机能亢进患者中发现有TSHR的激活性突变，使甲状腺素甲亢。,、功能获得性突变,（四）、免疫学因素,1、 受体抗体的产生原因和机制,由于患者体内产生了抗某种自身抗体而导致的疾病被称为自身免疫性受体病，属自身免疫性疾病。
16、如重症肌无力和自身免疫性甲状腺病后者可分为毒性甲状腺肿（Graves病，表现为甲亢）及慢性淋巴细胞性甲状腺炎（甲减）桥本病，其机制目前尚未清楚。,2、抗受体抗体的类型,、刺激性抗体： 、阻断性抗体：,机体在缺血、缺氧、炎症创伤等持续应急状态下，自稳调节紊乱并导致神经递质、激素、细胞因子、炎症介质等大量释放，可引起某些信号转导通路的过度激活和某些信号转导障碍。,（五）、内环境因素,二、信号转导异常的发生环节,在信号转导通路中任何一个环节从无论是在信号的发放、接收、还是信号在细胞内的传递直至作用靶蛋白出现效应出现障碍时，都会影响最终的效应。,第三节 细胞信号转导异常与疾病,一、受体、信号转导障碍与
17、疾病,受体数量减少或亲和力降低可导致靶细胞对配体的敏感性降低，而受体缺失或失活可使靶细胞对特定配体完全丧失反映能力，这是导致某种激素的抵抗症的主要原因。 而受体后信号转导蛋白的缺陷可使特定的信号转导过程减弱或中断，又不能启动其它转导通路代偿，将会造成靶细胞对该信号的敏感性降低或丧失，导致相关的代谢和功能障碍，引起疾病。,胰岛素受体（insulin receptor, IR）为酪氨酸蛋白激酶型受体。该受体是由50多种跨膜受体组成的超家族。胰岛素insulin与IR受体结合后导致受体的酪氨酸蛋白激酶（protein tyrosine kinase，TPK）激活，该酶通过胰岛素受体底物(IRS)激活
18、PI-3K及Ras-Raf-MEK-EGK等多条信号转导通路发挥作用：,例 胰岛素抵抗性糖尿病,Leprechaunism 综合症Rabson-Mendenhall 综合症A型胰岛素抵抗症,目前发现胰岛素受体基因突变导致该病的发生，基因突变的类型有五十余种，以点突变为主，具有明显的异质性，突变后受体合成，受体往细胞膜运输受阻，受体与胰岛素亲和力、PTK活性，受体降解，靶细胞对胰岛素的反应严重高血糖和高胰岛素血症外，多伴有黑色棘皮和多毛症，面容丑陋，一般具有家族史。,3、使基因表达，蛋白质合成，促进细胞的增殖。,2、激活糖原合成酶糖原合成,1、促进葡萄糖转运蛋白4转位到膜上外周组织摄 取葡萄糖的
19、能力,二、受体、信号转导过度激活与疾病,某些信号转导蛋白的过度表达 基因突变使某信号蛋白成为异常的不受控制的激活状态 某种抗受体抗体能够持续性刺激受体,该类疾病在成人表现为肢端肥大症，儿童表现为巨人症。,30%-40%的患者是由于编码Gs的基因发生点突变所致。其特征是Gs的精氨酸201为半胱氨酸或组氨酸所取代，或谷氨酸227为精氨酸或亮氨酸所取代，这些突变抑制了GTP酶活性，使Gs处于持续激活状态，AC活性升高，cAMP含量增加，垂体细胞生长腺瘤同时GH分泌过多。,其信号转导障碍的关键环节是Gs过度激活导致的GHRH和生长抑素对GH分泌的调节失衡。,三、多个环节的信号转导异常与疾病,以高血压导
20、致心肌肥厚为例，说明多个环节的信号转导异常在疾病发展中的作用。,高血压血管的改变主要为血管收缩、血管平滑肌细胞的增殖、肥大以及结缔组织含量增加所致的血管阻力增加。长期的血管阻力增加可使左心压力负荷过重，导致左心心肌肌细胞基因表达增强，RNA和蛋白质合成增加，使心肌细胞肥大。在心肌细胞肥大的同时还可有细胞外基质成分以及血管的结构改变，称为心肌的重建或重塑(remodeling)，它们的发生都与高血压时促细胞增殖的信号转导异常有关。,高血压时心肌肥厚的发生和发展涉及多种促心肌肥厚的信号:,牵拉刺激 机械性的牵拉刺激不仅可直接导致信号转导和基因表达的改变，造成心肌细胞增殖，还能促进全身或局部分泌血管
21、活性物质，生长因子和细胞因子等。 激素信号 缩血管物质分泌增多，通过GPCR，发挥很强的促进心肌细胞增殖的作用。 局部体液因子 牵拉刺激和一些激素信号可导致心肌组织中生长因子和细胞因子如TGF、FGF等合成分泌增多。 上述这些信号可激活以下信号转导通路:,牵拉刺激,激素信号,局部体液因子,激活PLC-PKC,激活MAPK家族,胞内Na+、Ca2+增高,PLC,DAG,IP3,PKC,基因表达与细胞增殖,ERK、JNK和p38,生长分化发育,炎凋生症亡长反分应化,平滑肌和心肌内质网/肌浆网钙通道开放,激活Ca-钙调蛋白依赖性蛋白激酶,Na+/H+交换蛋白, ERK cascade is one
22、of the important pathway.,Receptor TPK,Growth factor,部分受体信号转导障碍相关性疾病,分类 累及的受体 主要临床特征,遗传性受体病,家族性高胆固醇血症 LDL受体 血浆LDL升高，动脉粥样硬化家族性肾性尿崩症 AnH V2型受体 男性发病，多尿、口渴和多饮严重联合免疫缺陷症IL、 2受体Y链 T 细胞减少或缺失，反复感染,膜受体异常,核受体异常,分类 累及的受体 主要临床特征,甲状腺素抵抗综合征 甲状腺素受体 甲状腺功能减退， 生长迟缓 雌激素抵抗综合征 雌激素受体 骨质疏松，不孕症 糖皮质激素抵抗综合征 糖皮质激素受体 多毛症，性早熟， 低
23、肾素性高血压,维生素D抵抗性佝楼病 维生素D受体 佝楼病性骨损害，秃发， 继发性甲状旁腺素增高,分类 累及的受体 主要临床特征,自身免疫性受体病重症肌无力 ACh受体 活动后肌无力自身免疫性甲状腺病 刺激性TSH受体 甲亢和甲状腺肿大 抑制性 TSH受体 甲状腺功能减退型糖尿病 胰岛素受体 高血糖，血浆胰岛素 正常成升高艾迪生病 ACTH受体 色素沉着，乏力，血压低,继发性受体异常,分类 累及的受体 主要临床特征,心力衰竭 肾上腺素能受体 心肌收缩力降低帕金森病 多巴胺受体 肌张力增高或强直僵硬肥胖 胰岛素受体 血糖升高肿瘤 生长因子受体 细胞过度增殖,近20年来细胞信号转导系统的研究取得了很多激动人心的进展，这些进展不仅阐明了细胞生长、分化、凋亡以及功能和代谢的调控机制，揭示了信号转导异常与疾病的关联，还为新疗法和新一代药物的设计提供了新思路和作用的新靶点。以纠正信号转导异常为目的的生物疗法和药物设计已成为近年来一个新的研究热点。,结束语：,
