1、12018 年度甘肃省科技进步奖推荐项目二一、项目名称天然抗氧化剂对放射增敏和减毒的双向调控作用及其应用研究二、推荐单位意见该项目基于甘肃省丰富的药用植物资源,采用新型放疗射线重离子束放疗技术、天然药物双重作用筛选技术、荷瘤动物建模技术,研究了天然抗氧化剂在重离子束临床治癌中的放射生物学双重效应、分子机理,形成了具有临床应用有价值的基础方法和技术指标，建立了肿瘤细胞辐射增敏和正常细胞辐射防护实施体系，实现了重离子束临床精准治疗恶性肿瘤的最大化效用,即最大化地降低射线对正常细胞的杀伤效应，提高肿瘤放疗的控制率和治愈率，从而造福肿瘤患者，为实现国家“人口与健康”战略提供有力支撑。同时,该项目实施了
2、天然药物在核医学中的创新性应用研究,力求解决甘肃省天然药物后续的产业链科技含量低，竞争力弱，转化及研发能力差等问题, 发现、识别、鉴定了天然抗氧化药物在放疗中的应用价值，提高了甘肃省天然药物适应现代科技和人口健康发展的需求。该项目建成了核医药学研究开放平台，为省内外相关科研及临床单位提供了平台服务，培养了一批高水平的青年科研人员，储备了一批重要的研究成果，为重离子精准治疗恶性肿瘤的临床药物应用提供了可持续化发展的保障。从项目整体情况综合来看，该项目创新点明确，对该行业科技进步具有促进作用，应用情况及完成人情况全部属实，符合甘肃省科技进步奖授奖条件。现拟推荐为 2018 年度甘肃省科技进步二等奖
3、。三、项目简介1.项目所属科学技术领域本项目属于天然药物学、放射医学与核物理应用的交叉研究，属于放疗治癌新方法的应用前期基础研究。2.主要科技内容癌症是世界人口死亡的首要因素。放射治疗已成为目前肿瘤治疗的主要手段之一。其中新型放疗射线重离子束被公认为，是一种精准的肿瘤放射治疗手段（毫米量级）。为推广这一新兴的放疗技术，进一步提高肿瘤放疗的治疗增益比，仍然有许多基础科学关键技术要点有待攻克。本项目基于国家重离子大科学装置，采用能量可在 80-400Mev/ 自由转换的碳离子束，以荷瘤小鼠模型、斑马鱼模型和离体细胞株为研究对象：1）证实了异甘草素（100 mg/kg）在重离子放射治疗恶性肿瘤中的减
4、毒增效双向调控效应并在此基础上研发制备出了高效低毒的异甘草素温敏缓释凝胶(4mg/ml) 作为重离子放射辅助药物；2）发2现了大蒜素活性成分二烯丙基二硫（20mg/kg）在对荷肉瘤小鼠的辐射增敏效应以及对正常小鼠的辐射保护双向调节作用，提示了二烯丙基二硫具有良好的放疗临床应用潜能；3) 采用多种天然抗氧化产物（姜黄素、阿魏酸、紫草醌、羟基红花黄色素、褪黑激素、京尼平苷、杜仲叶侵提物），阐明了其在放射生物学中的调控转化模式和内在机制，并以调控线粒体功能和氧化还原状态为核心技术，获得了杀伤肿瘤细胞和保护正常细胞的关键靶点；4）首次利用重离子束辐照选育甘肃特色药用植物，获得了高 -亚麻酸含量紫苏新品
5、系 KJ0801，提高了甘肃特色药用植物医用价值。3.技术经济指标以肿瘤分子生物学、放射生物学、放射医学为基础，研究了天然抗氧化剂在重离子束临床治癌中的辐射生物学双向调控作用及其分子机理，形成了具有放疗临床应用有价值的基础方法和技术，建立了天然药物在肿瘤细胞辐射增敏和正常细胞辐射防护实施体系，实现了重离子束临床精准治疗恶性肿瘤的最大化效用和天然抗氧化剂临床转化的科技进步。4.促进行业科技进步作用及应用推广情况建成了核医药学研究开放平台，为省内外相关科研及临床单位提供了平台服务，培养了一批高水平的青年科研人员，以天然低毒药物及其活性成分作为放射修饰剂的研究工作，在国外学术刊物发表高水平 SCI
6、论文 10 篇，为重离子精准治疗恶性肿瘤的临床应用提供了可持续化发展的保障。四、主要技术创新点1. 鉴于重离子加速器设备的有限性以及不足 50 年的重离子临床治疗历史，因而对重离子治癌联合天然药物的应用关注相对较少。采用荷宫颈癌小鼠模型和正常小鼠模型，首次发现异甘草素（100 mg/kg）协同碳离子束照射与单纯碳离子照射相比，可提高肿瘤生长抑制率达 25.3%；同时异甘草素抑制放疗所致的外周血 DNA 损伤、骨髓微核率的增加和脾淋巴细胞转化能力的下降，鉴定出异甘草素的肿瘤放射生物学双向调控效用。采用聚乳酸和聚酯两亲性共聚物，利用最优处方成功制备 4 mg/ml 的新型异甘草素温敏缓释凝胶，实现
7、了基于天然资源在放疗领域的药物创新研究。该部分所属学科为天然药物在核医学中的应用，授权专利 1 项（ZL2009 1 0129078.2），见附件 1-知识产权证明-专利1；发表论文 5 篇，见附件 4-其他证明-论文 1-5，科技成果登记 1 项,见附件4-其他证明-科技成果登记-1。2. 以荷纤维素肉瘤小鼠模型、正常小鼠模型、S180 肉瘤细胞株为研究对象，发现了大蒜素活性成分二烯丙基二硫对正常细胞和肿瘤细胞具有双向生物学效应，即对正常细胞有保护作用而对肿瘤细胞有抑制作用，首次阐明了其增敏机制与上调 Bax、Caspase-3、下调 Bcl-2 表达及诱导肿瘤细胞 ROS 的蓄积有关；其对
8、正常组织的保护机制与抑制氧化应激，有效地保护了脂质、蛋白质和3遗传物质免受 12C6+离子束辐照引起的损伤紧密相关，为提高重离子放疗效果及阐明其安全性机理提供新思路和方法。该部分所属学科为天然药物在核医学中的应用，表论文 6 篇，见附件 4-其他证明-论文 6-11。3. 采用人癌细胞株和荷瘤裸鼠动物为研究对象，筛选了大量的天然抗氧剂，如杜仲叶浸提物、姜黄素、紫草醌、羟基红花黄色素、京尼平苷、褪黑激素等，明确了天然抗氧化剂对癌细胞和正常细胞氧化还原双向调控作用，确定了氧化还原转化的最佳时间点为 6-8 小时，天然抗氧化剂预处理癌细胞 6-8 小时可以使细胞处于氧化胁迫状态，此时给予辐照具有显著
9、放射增敏的效果；通过扰乱肿瘤细胞氧化还原平衡、可诱导氧化胁迫在辐射增敏中作用，其机制与天然抗氧化剂的促氧化作用与阻断 Nrf-2 向细胞核内转位，下调癌细胞内抗氧化体系（如 CAT、T-AOC、ARE、KEAP1），升高活性氧产生系统（Nox2）有关，揭示了线粒体与氧化还原状态在辐射诱导肿瘤细胞死亡和对正常组织的保护中关联，提出了重离子辐照诱导肿瘤细胞死亡的新途径，寻找到天然抗氧化剂与重离子协同作用的关键分子靶标。该部分所属学科为肿瘤分子生物学、放射生物学，授权专利 1 项（ZL2007 1 0018043.2），发表论文 10 篇，见附件 4-其他证明-论文 12-22。科技成果登记 1 项
10、,见附件 4-其他证明-科技成果登记-2。4. 围绕甘肃特色中药材植物，首次利用高品质重离子束辐照选育高 -亚麻酸含量紫苏新品系（KJ0801），改良了天然药物的品质和理化性质。该部分所属学科为核技术在天然药物改良中的应用，发表论文 1 篇，见附件 4-其他证明-论文 23，科技成果登记 1 项,见附件 4-其他证明-科技成果登记-3。五、经济效益和社会效益本项目为社会公益性项目，目前暂无直接经济效益。本项目应用先进的放疗射线-重离子束和甘肃省丰富的天然药用资源，以加速科学技术转化与应用、提高人类健康水平为目标，充分利用中科院近代物理研究所重离子国家实验室的重离子加速器平台，从生物整体、组织器
11、官、细胞、分子等水平系统地研究了天然抗氧化剂的放射增敏/防护双向效应和机制，取得了一批重要的基础数据。这将对重离子放射精准治疗技术的应用和发展，推进重离子治疗医用装置在甘肃的建设和应用，促进西部地区天然药物研发，带动天然药物产业在核医学领域的发展与科技进步具有重要的意义，并取得了潜在的经济效益和显著的社会效益。4六、主要完成人情况排名 完成人姓名 职务/职称 学历/学位 工作单位 曾获科技奖励情 况 对本项目主要学 术贡献1 刘阳 副研究员 理学博士 中国科学院近代 物理研究所甘肃省自然科学奖二等奖（排名第四）在该项目研究中的工作量占本人工作量的 75%，对第 2,3,4 创新点有重要贡献2
12、孙超 副研究员 理学博士 中国科学院近代 物理研究所甘肃省科技进步二等奖（排名第八）在该项目研究中的工作量占本人工作量的 50%，对第 1，2 创新点有重要贡献3 甘露 助理研究员 理学博士 中国科学院近代 物理研究所甘肃省科技进步二等奖（排名第五）在该项目研究中的工作量占本人工作量的 50%，对,1，3 创新点有重要贡献4 张录卫 副研究员 理学博士 中国科学院近代 物理研究所甘肃省科技进步二等奖（排名第九）在该项目研究中的工作量占本人工作量的 40%，对第 3 创新点有重5要贡献5 武振华 副研究员 理学博士 中国科学院近代 物理研究所甘肃省科技进步二等奖（排名第八）在该项目研究中的工作量
13、占本人工作量的 40%，对第 4 创新点有重要贡献6 李鸿岩 副研究员 理学博士 中国科学院近代 物理研究所甘肃省科技进步二等奖（排名第九）在该项目研究中的工作量占本人工作量的 40%，对第 3 创新点有重要贡献7 颜家玮 博士 理学博士 中国科学院近代 物理研究所 无在该项目研究中的工作量占本人工作量的 40%，对第 2 创新点有重要贡献8 王玉佩 博士 理学博士 中国科学院近代 物理研究所 无在该项目研究中的工作量占本人工作量的 40%，对第 3 创新点有重要贡献9 赵邱越 博士 理学博士 中国科学院近代 物理研究所 在该项目研究中6的工作量占本人工作量的 40%，对第 3 创新点有重要贡
14、献7七、主要完成单位情况列表排名 单位名称 单位性质 通讯地址 邮政编码 对本项目技术创新和应用情况的贡献1 中国科学院近代物理研究 所 事业单位甘肃省兰州市城关区南昌路 509号730070本单位为此项目技术创新在仪器设备、试剂耗材、技术指导等实验条件方面给予大力支持，确保此项目的开展和顺利完成，项目成果应用，为恶性肿瘤放射生物医学的精准治疗寻找天然的辐射增敏剂和保护剂，不仅具有很大的科学价值，而且具有巨大的社会效益与潜在的经济效益。八、主要知识产权知识产权类别 知识产权具体名称 国家(地 区) 授权号 授权日期 证书编号 权利人 发明人 发明专利有效状 态发明专利 异甘草素在制备肿瘤放射治
15、疗辅助治疗药物中的应用中国 ZL2009 1 0129078.2 2011.04.20 766331中国科学院近代物理研究所张红、王振华、李宁 有效 发明专利重离子及质子治疗中Bragg 峰展宽的旋转降能装置中国 ZL2007 1 0018043.2 2011.04.6 756015中国科学院近代物理研究所周清明、张红、李强 有效九、主要论文专著8序号 论文专著名称 刊名 作者年卷页码（xx 年 xx卷 xx 页） 发表时间(年月日)1 Ameliorating mitochondrial dysfunction restores carbon ion-induced cognitive de
16、ficits via co-activation of NRF2 and PINK1 signaling pathwayRedox BiologyLiu Y, Yan J, Sun C, Li G, Li S, Zhang L, Di C, Gan L, Wang Y, Zhou R, Si J, Zhang H2018; 17:143-157 20182 Protective effect of mitochondrial-targeted antioxidant MitoQ against iron ion 56Fe radiation induced brain injury in mi
17、ceToxicology and Applied Pharmacology Gan L, Zhang H 2018, 341:1-7 20183 ADPH oxidase activation contributes to heavy ions irradiation-induced cell deathDose-ResponseWang YP, Liu Q, Zhao WP, Zhou X, Miao GY, Zhang H2017, 15(1): 1-6 20174 Suppression of radiation-induced migration of non-small cell l
18、ung cancer through inhibition of Nrf2-Notch AxisOncotargetZhao QY, Mao AH, Guo RS, Zhang LP, Yan JW, Sun C, Tang JZ, Ye YC, Zhang YS, Zhang H2017, 8(22):36603-13 20175 Contributions of caspase-independent pathway to apoptosis in malignant glioma induced by carbon ion beamsOncology Reports Zhang LW,
19、Liu Y, Zhang H. 2017, 37(5): 2994-3000 201796 Zhang H. 56Fe irradiation-induced cognitive deficits through oxidative stress in miceToxicology ResearchYan JW#, Liu Y#, Zhao QY, Li J, Mao AH, Li HY, Di CX, Zhang H2016, 5: 1672-1679 20167 Comparative analysis of the serum proteome for biomarker discove
20、ry to reveal hepatotoxicity induced by iron ion radiation in miceLife Sciences Li HY, He YX, Di CX, Yan JW, Zhang H 2016, 167: 57-66 20168 DNA-PKcs deficiency inhibits glioblastoma cell-derived angiogenesis after ionizing radiationJ Cellular PhysiologyLiu Y, Zhang LW, Zhang H, Liu YY, Wang ZH, Miao
21、GY, Zhou R, Zhou X, Di CX2015, 230(5): 1094-1103 20159 Protective Effects of Shikonin on Brain Injury Induced by Carbon Ion Beam Irradiation in Mice.Biomed Environ SciGan L, Wang ZH, Zhang H. Zhou R, Sun C, Liu Y, Si J, Liu YY, Wang ZG2015, 28(2): 148-151 201510Disturbance of Redox Status Enhances Radiosensitivity of Hepatocellular CarcinomaAmerican Journal of Cancer ResearchSun C, Wang ZH, Liu XX, Yang LN, Wang YL, Liu Y, Mao AH, Liu YY, Zhou X, Di CX, Gan L, Zhang H2015, 5(4): 1368-1381 2015
