铂类药物临床应用与不良反应管理专家共识.DOCX

1、1铂类药物临床应用与不良反应管理专家共识（广东省药学会 2018 年 5 月 23 日发布）铂类药物开发于20世纪60年代，属于 细胞周期非特异性药 物，主要通 过进入肿瘤细胞后与DNA 形成Pt-DNA加合物，从而介导肿 瘤细胞坏死或凋亡，进而产生抗癌效果。铂类药物因其独特的抗癌机制和广泛的抗癌谱，成为目前 临床上使用最广的化疗药 物之一，作 为基本药物被广泛用于肺癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌、食管癌、胃癌、结直肠癌和头颈部肿瘤等常见恶性肿瘤的治疗。为了促进药师进入临床团队，规范铂类药物在 临床上的使用，广 东省药学会 组织省内医疗机构专家通过分析临床常用铂类药物的药学特点，制定了 该类药物临

2、床应用与不良反 应管理专家共识。、 铂类药物简介1、作用机制铂类抗癌药物属于细胞周期非特异性药物， 进入机体内作用于 细胞 DNA，包括 4 个过程：跨膜运转进入细胞；在细胞内 发生离解反应生成水合配离子；向靶 DNA 迁移；与 DNA 配位形成 Pt-DNA 加合物，使 DNA 的合成受阻。以顺铂为例，当其进入肿瘤细 胞后，由于胞 浆中氯离子浓度低，顺铂首先发生水解，两个氯离子被氢氧根离子取代，此后氢氧根离子又被 细胞内 DNA 分子 链中腺嘌呤、鸟嘌呤上的含氮碱基取代，形成铂化 DNA，且由于顺铂分子中两个 氯离子相处邻位，故可与 DNA 链中相邻的碱基结合， 结合后 DNA 的结构和构象

3、改变不明显。另有数据表明，DNA 链中许多相邻的碱基间两个氮原子距离为340pm，而顺铂中两个氯原子间距离为 330pm，两者恰好匹配，形成的铂化 DNA 寿命较长，且不易被细胞蛋白如高移动性蛋白识别并修复。 这类顺铂诱导性 DNA 加合物可表现为 DNA 链内交联、DNA链间交联和 DNA-蛋白交联，其中形成数量最多者是相邻嘌 呤和碱基之间的 1,2-d(GPG)和 d(APG)。DNA 链间 也可形成 cis-pt(NH3)2-d(GPG)交联。这些交联可破坏肿瘤细胞 DNA 的复制，抑制细胞分裂，最终杀灭肿瘤细胞。2、铂类药物的发展历程自 1978 年第一代铂类抗肿瘤药物顺铂在美国上市至

4、今， 铂类 新药研究开发经历了近 40 年的发展历程。与顺铂相比，第二代铂类药物（卡铂、奈达铂）以“等效、低毒”为特点，在临床上得以广泛使用。为进一步解决高度交叉耐 药的问题，科学家 们又遵循“ 高效、低毒、不交叉耐药”的宗旨，研发出了第三代铂类药物奥沙利铂和洛铂。铂类药物的发展历程介 绍如下。1844 年，化学家 Peyrone 成功合成了 cis-PtCl2(NH3)2，1965 年美国生物物理学教授 Rosenberg 等发现化合物(NH 4)2PtCl6 能够抑制细菌分裂，随后 报告了顺铂 具有潜在的抗癌活性， 1978 年 12 月，美国 FDA 批准顺铂 用于治疗睾丸癌，随后美国国

5、家癌症研究院（NCI）与百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）公司合作拓展了顺铂的应用范围， 顺铂作为肺癌、卵巢癌、头颈部肿瘤、胃癌等多种 肿瘤的一线治疗药物在临床上广泛应用，目前仍然是生殖 细胞肿瘤及非小 细胞肺癌辅助治疗、晚期膀胱癌和晚期头颈部癌症一线治疗、与放 疗联合治疗局部晚期宫颈 癌的首选药物， 妇科恶性肿瘤腹腔热灌注化疗临床应用专家共识、 结直 肠癌腹膜转移诊治中国专家意 见、 结直肠癌术中化疗专家意见等国内共识均提及顺铂腹腔给药的应用方法。 顺铂的肾毒性、血液毒性、神经毒性均较强。卡铂最早于 1986 年在美国上市，可 联合长春瑞滨、吉西他滨或紫杉醇等用于肺癌的

6、治疗，可作为卵巢癌和胚胎细胞癌等的首选治疗药物（常与紫杉类药物联合使用），还可用于食管癌的化放疗。妇科恶性肿瘤腹腔热灌注化疗临床应用专家共识、 结直 肠癌腹膜转移诊治中国专家意见、 结直肠癌术中化疗专家意见等国内共识均提及卡铂腹腔给药的应用方法。卡铂的特点是化学稳定性好，溶解度比顺铂高 16 倍，除造血系 统毒性外，其他毒副作用低于顺铂，但与顺铂具有交叉耐药性。奈达铂于 1995 年 6 月在日本首次获准上市。奈达 铂对头颈 部肿瘤、食道癌的有效率均 优于顺铂，其剂量限制性毒性为骨髓抑制所致血小板减少， 肾毒性和胃 肠道副反应较顺铂有所降低， 对顺铂耐2药者使用奈达铂仍有效。 妇科 恶性肿瘤腹

7、腔热灌注化疗临 床应用专家共识提及奈达铂腹腔给药的应用方法。奥沙利铂于 1996 年 10 月在法国率先上市， 2002 年 8 月获 得美国 FDA 批准。奥沙利铂是第一个对结肠癌有显著疗效的铂类药物， 临床上常与 5-氟尿嘧啶或卡培他滨、甲酰四氢叶酸钙联合使用。此外奥沙利铂对非小细胞肺癌、胃癌、胰腺癌、胆管细胞癌、卵巢癌、恶性淋巴瘤、食管癌和头颈部肿瘤等也有较好的疗效。 原发性肝癌 诊疗规范（2017 年版）指出，含奥沙利铂的 FOLFOX4 方案在整体反应率、疾病控制率、无进展生存期、总生存期方面，均 优于 传统化疗药物阿霉素，且耐受性和安全性较好，因此奥沙利铂在我国被批准用于治 疗不适

8、合手术切除或局部治 疗的局部晚期和转移性肝癌。妇科恶性肿瘤腹腔热灌注化疗临床应用专家共识与结直肠癌腹膜转移诊治中国专家意见均提及奥沙利铂腹腔给药的应用方法。奥沙利 铂对胃肠道、肝、肾和骨髓的毒性较顺铂和卡铂明显减轻，耐受性良好。洛铂最初由德国 ASAT 公司（AstaMedica AG，Frankfurt）创 新原研，2005 年 3 月全球率先在我国获准上市。洛铂毒性与卡铂相似，与顺铂无交叉耐药性。目前洛铂推荐用于小细胞肺癌、乳腺癌和慢性粒细胞白血病的治疗。洛铂对 肝癌细胞的敏感性高于顺铂 ，有良好的溶解度，易与碘油等药物乳化形成“油包药”微粒而在病灶中充分沉积，且 pH 值接近人体正常生理

9、值，经肝动脉导管注射不会引起动脉刺激性痉挛，给药方便，在国内被推荐用于经导管动脉化 疗栓塞术（TACE ）。国内有 期临床研究报道了洛铂联合紫杉醇一线治疗晚期非小细胞肺癌与标准的卡铂联合紫杉醇方案相比，疗效相当且耐受性较好。此外，也有洛 铂用于食管癌、鼻咽癌、卵巢癌及术中用药的 II、III 期临床研究的文献报道。 妇科恶性肿瘤腹腔热灌注化 疗临床应用专家共识、 结直肠癌腹膜转移诊治中国专家意见、 结直肠癌术中化疗专家意见等国内共识均提及洛铂腹腔给药的应用方法。3、铂类药物理化性质与构效关系Cisplatin Carboplatin OxaliplatinNedaplatin Lobaplat

10、in图 1 常见铂类药物的化学结构铂类配合物的组成和结构特点大多相似：平面四边形结构，中性非电解质型配合物，具有一 对处于邻位 N 顺位 O 的中等活性的酸根配体和一对低活性的胺 类配体。三代 铂类的理化性质总结如表1。表 1 铂类药物的理化性质铂类 通用名 分子式 分子量 手性结构 水中溶解度 溶解度 酸碱度第一代 顺铂 (NH3)2Cl2Pt 300.60 非 1 mg/ml 微溶 5.57.5第二代 卡铂 C6H12N2O4Pt 371.26 非 16 mg/ml 略溶 5.07.0第二代 奈达铂 C2H8N2O3Pt 303.18 非 10 mg/ml 略溶 5.1第三代 奥沙利铂 C

11、8H14N2O4Pt 397.29 单一对映异构体 8 mg/ml 微溶 5.07.0第三代 洛铂 C9H18N2O3Pt 397.34 非对映异构体 26 mg/ml 略溶 6.08.03顺铂的化学结构是简单的平面四方形，以二价 铂为中心，两个氨基为配体，同时连接两个氯作为离去基团。顺铂的活性主要取决于 氯离子的浓度，在血液或细胞外组织液中，生理性氯离子浓度约为 100mmol/L，其活性较低；在细胞内氯离子浓度降低到几个 mmol/L，细胞内含有的大量亲核基团（如氧、氮、巯基等）均可取代 顺铂中的氯离子而形成新的复合物，这些复合物可发生于氨基酸的侧链、DNA 和 RNA 的嘌呤碱基的重要成

12、分等。顺铂水化代谢过 程中产生的大量氧自由基是引起肾损伤的重要原因之一，离去基团氯对产 生的氧自由基有重要影响。卡铂结构上以环丁烷二羧酸取代顺铂分子上的两个氯离子，增加了化合物的水溶性，其水溶性是顺铂的 16 倍，由于离去基团 有所不同，卡 铂无顺铂突出的 肾毒性，但与顺铂具有相同的载体基团，与顺铂具交叉耐药性。奈达铂结构上以乙醇酸取代顺铂分子上的两个氯离子，在水中的溶解度大约是顺铂的 10 倍，且改变了药物在肾脏的分布，使其 肾毒性较低。奥沙利 铂保持了 顺铂的顺式结构，以铂为中心，二氨基环己烷作为保留配体，以草酸基作 为离去基团。引入的疏水性二氨基环己烷配体，因其具有较大空间位阻，与顺铂不

13、同，能够嵌入 DNA 双链的大沟内，阻止了修复蛋白与 DNA 的结合，因此奥沙利铂成为第一个抵抗肿瘤细胞耐药性的铂类药物。但奥沙利 铂带 来了一、二代 络合物所没有的神经毒性，有学者提出是因其释放出的草酸能螫合游离的钙离子，影响了钠离子通道， 进而导致严重的神经毒性。洛铂为 1:1 非对映异构体混合物，具有水溶性好、抗瘤谱广、抗瘤活性强、与其他 铂类无交叉耐药性及毒副作用低等优点。、 铂类药物的药代动力学目前国内常用的铂类药物口服均难以吸收，静脉 给药后迅速分布于身体 组织，主要通 过非酶途径在体内代谢，大部分原型药 物及代谢物经肾脏排出体外。常见铂类药代动力学特点见表 2。表 2 常用铂类药

14、物药代动力学分布药物 个体差异 吸收概述通过血脑屏障血浆蛋白结合率超滤铂* 1分布容积 代谢 排泄顺铂系统清除率不同导致血药浓度/AUC的差异口服不吸收迅速分布入组织，在肝、前列腺、肾浓度较高，能迅速分布于胸水和腹水否 90% 41L/m2 经非酶途径代谢t1/2 超滤铂*：20-45min，t1/2总铂：5d；90%药物经尿排泄。给药后 24h 排泄25%卡铂基于BSA给药，个体AUC差异达2-3倍；基于Calvert公式给药，可减少这种剂量差异口服不吸收广泛分布于肾、肝、皮肤、肿瘤组织以及红细胞内是 卡铂：极低；到体内后铂释放出来，蛋白结合率较高：87%172L/1.73m2 细胞内水解代

15、谢为活性铂类化合物t1/2 超滤铂*：6h，t1/2总铂： 5.81.6d；药 物通过肾小球滤过经肾排泄，给药后 24h 排泄71%奈达铂NA 口服不吸收主要分布于肾脏和膀胱，组织浓度NA 蛋白结合率低8L/m2 经非酶途径代谢平均 t1/2 9h，超滤铂药代与总1 超滤铂包括未与蛋白结合的原型药与代谢物，总铂包括血浆蛋白结合铂与游离铂4高于血浆浓度 铂相近，给药后24h 排泄 40-69%奥沙利铂个体间、个体内差异较低口服不吸收约85% 药物迅速扩散入组织内或随尿排出，与红细胞和血浆蛋白不可逆结合NA 70-95% 超滤铂：582261L经非酶途径代谢t1/2 超滤铂*：27319h，与红细

16、胞结合铂t1/2：48d洛铂NA 口服不吸收药物迅速分布肾与肿瘤组织。NA 蛋白结合率低总铂：24L游离铂：19L经非酶途径代谢t1/2 超滤铂*：131h，t1/2总铂：.6.84.3d ，药物主要经肾排泄三、铂类药物的临床应用1、顺铂（1）主要适应症：常与其他细胞毒性药物联合用于治疗睾丸癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、膀胱癌、头颈部癌、胃癌、肺癌软组织肿 瘤及骨肉瘤非霍奇金淋巴瘤增加 肿瘤细 胞对放疗的敏感性，放疗同时给药可加强对 肺癌、食管癌、头颈部肿瘤的局部进展的控制（2）常用剂量及方案40-120mg/m2，静脉滴注，第 1 天，每 3 周重复15-20mg/m2，静脉滴注，第 1-

17、5 天，每 3-4 周重复（3）特殊人群使用肝功能不全：肝功能异常不需要进行特别的剂量调整肾功能不全：根据肌酐清除率调整给药剂量，具体 见下表 3表 3 肾功能不全患者顺铂剂量调整方案肌酐清除率（ml/min） 剂量调整方案50 无需剂量调整10-50 给予常用量的 75% 10 药物会部分经透析清除 血液透析：透析后给予常用量的 50% 持续不卧床腹膜透析（CAPD）：给予常用量的 50% 连续肾脏替代治疗（CRRT ）：给予常用量的 75%（4）配置与使用高浓 度氯离子使 顺铂更稳定，推荐用含 氯（氯化钠溶液或葡萄糖 氯化钠溶液）作为溶媒当顺铂 的剂 量50mg/m 2时 ，需水化滴注 时

18、间在 6h 以上时，需注意避光输注 2忌与含 铝器皿接触高浓 度顺铂 （0.5mg/ml）属发疱剂，静脉输注过程中应严密注意，防止药液外渗2 部分厂家处方资料要求顺铂在静滴过程中应予以避光52、卡铂（1）主要适应症：卵巢癌、非小细胞肺癌、小 细胞肺癌（在这三种癌症中与 顺铂作用相近）在胚系 肿瘤、头颈部肿瘤、食管癌的治 疗中，作用不如顺铂，在不耐受顺铂引起的肾功能损害、顽固的恶心、明显听力损伤或神 经病变的患者，可作 为顺铂 的有效替代药物（2）常用剂量及给药方案：一般按 AUC 计算用药剂量一般按 AUC 为 4-6 计算剂 量：根据既往治疗及联合化疗用药选择 AUC 值，根据 Calver

19、t 公式计算：用药剂量（mg）=（计划选择 AUC 计算值）（肌酐清除率）+25。静脉滴注，持续 15-60 分钟以上，每 4 周重复高剂 量用药 1600mg/ m2，分几天给药，继后进行干细胞解救治 疗（即骨髓移植），如： 266-666mg/m2 iv d1-3 200-500mg/m2 iv d1-4 175-400mg/m2 iv d1-5（3）特殊人群使用肝功能不全：肝功能异常不需要进行特别的剂量调整肾功能不全： 公式法计算剂量：根据肌酐清除率计算实际用药量；血液透析患者卡铂剂量=（目标AUC）25，于非透析日给药，给药后 12-24h 开始透析 根据 mg/m2给药时剂量调整，参

20、考下表 4表 4 肾功能不全患者卡铂剂量调整方案肌 酐清除率（ml/min） 剂量调整方案50 无需剂量调整10-50 给予常用量的 50%10 给予常用量的 25%血液透析患者 透析后给予常用量的 50% 对于依赖透析的慢性肾功能不全患者，可采用固定剂量：既往接受铂类化疗的患者卡铂剂量 100mg；既往接受铂类化疗的患者卡铂剂量 150mg。卡铂化疗完毕后 24h 透析。持续不卧床腹膜透析（CAPD）患者 给予常用量的 25%连续肾脏替代治 疗（CRRT）患者 给予卡 铂 200mg/m2（4）配置与使用可用溶媒最低稀释至 0.5mg/ml，15min 输注完毕常规剂 量使用期 间无需水化在

21、存放与滴注时均应避免直接的日光照射忌与含 铝器皿接触卡铂 是血管刺激 剂，静脉输注过程中应注意防止外渗3、奥沙利铂（1）主要适应症：结肠 癌与直 肠癌胃癌胰腺癌与胆管细胞癌6（2）常用剂量及方案：85-100 mg/m2，静脉滴注 2-6 小时，每 2 周重复130mg/m2，静脉滴注 2-6h，每 3 周重复可 2h 给药 ，或以 1mg/m2/min 速度输注（3）特殊人群使用肝功能不全：肝功能异常不需要进行特别的剂量调整肾功能不全：肌酐清除率30ml/min，推荐 剂量 85mg/m2；肌酐清除率30ml/min，推荐起始剂量降低至 65mg/m2（4）配置与使用用 250-500ml

22、5%葡萄糖稀释，2-6h 静脉滴注使用期 间无需水化配置 时不可与其它任何 药物混合或经同一个输液通道同时使用不得用 盐溶液溶解或稀 释忌与含 铝器皿接触奥沙利 铂是血管刺激 /发疱剂，静脉 输注过程中注意防止外渗4、奈达铂（1）主要适应症：头颈部癌、细胞肺癌、非小细胞肺癌、食管癌（2）常用剂量及方案：80-100 mg/m2，静脉滴注1 小时，每 3-4 周重复（3）特殊人群使用：肝功能不全：暂无剂量调整方案肾功能不全：暂无剂量调整方案（4）配置与使用临用前，用 0.9%生理盐水溶解后，再稀释至 500ml，静脉滴注，滴注时间不少于 1h，滴完再继续点滴输液 1000ml 以上配置 时不可与

23、其它 药物混合滴注，也不宜混合使用氨基酸 输液、 pH 值 5 以下的酸性输液（如：电解质补充液、5%葡萄糖输液、葡萄糖氯化钠输液等）在存放与滴注时均应避免直接的日光照射忌与含 铝器皿接触奈达 铂是血管刺激 剂，静脉输注过程中应注意防止外渗5、洛铂（1）主要适应症 3：乳腺癌、小细胞肺癌慢性粒 细胞白血病（2）常用剂量及方案：50 mg/m2，静脉滴注，每 3 周重复TACE 治疗剂 量：30mg/m 2（3）特殊人群使用：肝功能不全：无需剂量调整肾功能不全：暂无剂量调整方案（4）配置与使用：注射用水溶解成 10mg/ml，1 分钟以内静脉推注；或 100ml 溶媒进一步稀释，10min 以上

24、静脉3 国内专家共识推荐用于肝癌的 TACE 治疗7滴注使用期 间无需水化洛铂说 明书规 定：避免用氯化钠溶液溶解， 这样可能会增加洛 铂的降解 4洛铂 是血管刺激 剂，静脉输注过程中应注意防止药液外渗四、铂类药物的不良反应及处 置方法1、血液学毒性作为非周期特异性细胞毒药物， 铂类衍生物在杀灭肿瘤细 胞的同时， 对人体正常的造血细胞亦有不同程度的损害。血液学毒性是 铂类衍生物最常见的不良反 应之一，患者用 药后可能出现不同程度的粒细胞减少、血小板减少、 贫血等症状，与顺铂和奥沙利铂相比，卡铂、奈达 铂和洛铂对骨髓的抑制作用较强，特别是血小板减少，属剂量限制性毒性。常见铂类所引起的骨髓抑制的临

25、床特征见表 5。铂类药物引起粒细胞减少、血小板减少、贫血等症状的处理原则与其它细胞毒类药物类似。粒细胞减少：需根据患者粒细胞减少的程度、疾病 类型、化疗方案、患者是否具有高危因素以及治疗的目的等因素进行综合判断， 对于有指征的患者可考 虑使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞-巨噬 细胞集落刺激因子（GM-CSF）预防或治疗化疗引起的粒细胞减少，必要时可考虑下一疗程调整铂类药物的给药剂量。血小板减少：对于高出血风险的血小板减少患者， 应根据其血小板 计数及出血情况，考 虑在未出血前预防性输注血小板；一些药物如重组人白介素-11、重组人促血小板生长因子，对于血小板的恢复有一定的帮助；必要时

26、可考虑下一疗程调整铂类药物的给药剂量。贫血：根据贫血严重程度、治疗 目的、伴随症状、患者对既往治疗的反应等因素进行综合判断。一般来说，轻度贫血、中度不伴随严重症状的贫血可选用促红细 胞生成素（EPO），EPO 治疗无效的慢性症状性贫血以及没有时间和机会接受 EPO 治疗的严重贫血可考虑输血治疗。表 5 铂类药物引起骨髓抑制的临床特征血液学毒性 顺铂 卡铂 奈达铂 奥沙利铂 洛铂发生率 25-30%85%III以上：15-26%69%III以上：48%13%III以上：3%50%III以上：11%最低点（因药物用法而异）18-23 天 21 天 14 天 NA 14-21 天粒细胞减少恢复时间3

27、9 天（与剂量相关）30 天 10 天 NA 7 天发生率 25-30%62%III以上：25-35%59%III以上：38%30%III以上：3%70%最低点 18-23 天 21 天 14 天 NA 14 天血小板减少恢复时间39 天（与剂量相关）30 天 10 天 NA 7-10 天贫血发生率 40%71-90%III以上：21%57%64%III以上：1%20%III以上：5%2、非血液学毒性4 国内有文献报道，洛铂与 0.9%氯化钠溶液配伍，在 24h 内稳定8（1）消化道反应恶 心、呕吐： 化疗相关性恶心呕吐（ CINV）是铂类药物最常见的不良反应之一，根据药物引起CINV 的发生

28、率，铂类药物属于中-高致吐级别细胞毒药物，具体见表 6。与大部分的细胞毒药物相似，铂类药物引起的 CINV 按发生时间分为急性（给药 24h 内）、延迟性（给药 24h 后）、预期性、爆发性、难治性 5 类，应用 NK-1 受体拮抗 剂（如：阿瑞匹坦）、5-HT 3 受体拮抗剂（司琼类药物）、肾上腺皮质激素（如：地塞米松）、多巴胺受体抑制剂（如：甲氧氯普胺）、精神类药物（如：氟哌啶醇、奥氮平等）以及抗组胺药（如：苯海拉明、异丙 嗪）等药物，可以 对铂类药物引起的 CINV 起到预防与治疗作用。表 6 铂类药物催吐性分级药物 CINV 发生率 致吐级别顺铂 90% 高致吐级别AUC4 90% 高

29、致吐级别卡铂 5AUC4 64% 中致吐级别奈达铂 74.9% 中致吐级别奥沙利铂 69-71% 中致吐级别洛铂 34.3% 中致吐级别腹泻： 铂类药物可引起腹泻。其中奥沙利 铂（发生率为 41%，III及以上为 5%）引起化疗相关性腹泻的发生率较高，卡铂（6%）、奈达铂（5% ）、洛铂（3.5% ）、顺铂（1%）的发生率较低。发生腹泻一般常规给予洛哌丁胺（易蒙停）治疗，首 剂 4mg，以后每 2 小时 2mg，末次腹泻后再服 6 次，但用 药时间不超过 48 小时；严重腹泻时若易蒙停治疗失败，推荐使用奥曲肽 100-150g，皮下注射，Q8h；同时需注意水电解质平衡，伴发热或 严重中性粒细胞

30、减少时，考 虑 使用抗菌素。（2）肝毒性铂类药物引起的肝脏毒性主要表现为肝酶（ALT/AST/ALP）或胆红素（TB ）的升高，多表现为一过性、可逆性的改变，其中卡铂、奥沙利铂的肝功异常发生率较高，分别为 24%与 46%。奥沙利 铂引起的肝损伤可出现特征性的“蓝肝”，与奥沙利铂损害肝窦内皮细胞引起肝窦阻塞综合征（HSOS）有关，临床上常表现为肝区疼痛、体重增加、腹水、肝肿大和黄疸；病理学特征为肝窦扩张充血、小叶中央静脉纤维性阻塞、窦周纤维化、小叶中央肝细胞坏死等。怀疑铂类药物引起的肝损伤，出 现以下任何一项者需停用可疑 药物：ALT 或 AST8ULN；ALT 或 AST5ULN，持续 2

31、周以上；ALT 或 AST3ULN，并且 TBIL 或 INR 升高至 1.5-2 倍 ULN；ALT 或 AST3ULN，并有进行性加重的乏力、 恶心、呕吐、右上腹疼痛的征象，或 发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多。肝损伤急性期建议使用解毒抗氧化护肝药联合抗炎护肝药物治疗，待血清生化指标稳定或好转，可改用抗炎护肝药物联合多烯磷脂酰胆碱等必需磷酯类药物治疗，一般不主张同时使用三联以上的护肝药物。铂类药物主要经肾脏 排泄，目前尚无肝功能异常情况下的铂类用药剂量调整方案，原则上待肝 ALT/AST、ALP 降至 1 级 ，TB 恢复正常后可开始下一周期化疗。（3）肾毒性肾脏是铂类药物的主要排泄器官，因此

32、 肾脏很可能受到铂类药 物的损害， 临床上主要表现为血肌酐升高、低镁血症、蛋白尿等。顺铂引起的肾毒性发生率为 28-36%，卡铂为 27%、奈达铂为 10-15%，奥沙利铂、洛铂引起的肾毒性少 见。5 NCCN 止吐指南（2017 2.0）最新调整9肾毒性是顺铂的剂量限制性毒性，无 论急性肾毒性还是慢性 肾毒性均与顺铂作用有关。水化可以减少顺铂引起的急性肾功能衰竭。一般来 说， 顺铂剂量 50mg/m2时即需要水化，否则可能引起不可逆的肾脏损害。许多学者对 不同水化方案进行了研究：生理 盐水、高 张生理盐水、水化中加入甘露醇、呋塞米利尿等水化方案均能有效降低 顺铂引起的肾毒性，由于不同临床试验

33、中对肾毒性的定义、顺铂的给药剂量、以及患者人群的差异，目前对于顺铂水化尚无统一的标准方案，水化的目的是保证患者有足够的尿量（顺铂治疗后至少 6 小时内尿量在 100-200ml/h 之间）。因此 总的来说，水化方案需结合患者的具体情况：肾功能、化 疗前血容量、患者是否 对 “盐负荷”存在禁忌（如：失代偿心脏疾患、全身水肿）、患者对口服补液的依从性等 进行实施。（4）神经毒性铂类药物会引起不同程度的神经损害，主要表 现为外周神 经毒性、听力下降、中枢神经毒性。不同铂类药物引起神经损伤的发生率和类型不同，其中奥沙利铂、 顺铂的神经毒性最为常见，卡铂在常用剂量下神经毒性少见，奈达 铂、洛 铂引起的神

34、经损害的报 道较少。不同铂类发生神经毒性的临床特征见表 7。顺铂的神经毒性呈剂量依赖性，症状通常出 现在接受累积剂 量达 500-600mg/m2 的患者中。顺铂诱导的周围神经病变主要是对感觉神经的损害， 临床表现为 麻木感、麻刺感、振动感和深部腱反射的减弱，严重者可发展为感觉性共 济失调。神 经病变通常可逆，但往往需要 1 年甚至更长的时间才能恢复。氨磷汀、维生素 E、谷胱甘 肽可能对顺铂引起的外周神 经毒性起到保护作用，但疗效目前尚不确切。抗抑郁药如度洛西汀可用于治 疗顺铂引起的神经性疼痛。神经毒性也是奥沙利铂的主要剂量限制性毒性，主要表 现为 ：急性神经毒性：表现为一过性的感觉异常、感

35、觉迟钝、感 觉 减退，或发生急性咽喉感觉异常综合征，该综合征（发生率为 1-2%）主要特征是伴吞咽困难和/ 或呼吸困难的主观感觉，但无任何呼吸困难的客观征象（无发绀或缺氧症的发生），也不伴有喉 痉挛或支气管 痉挛（无喘鸣或哮鸣）。急性神 经毒性发生的可能性与严重性与奥沙利铂的给药剂量及输注速度有关；遇冷更容易触发急性神经毒性或使症状加重。85-95%的患者在输注的数小时内会出现，但一般为轻度，在几小时或几天内可缓解。延长输注时间（6h 输注）可减少咽喉感觉异常的发生。慢性神经毒性：与奥沙利铂的累积给药剂量密切相关，当累积剂量为 750mg/m2时，15%的患者会出现，当累积剂量达 1170mg

36、/m2时， 50%的患者会出现，主要表现为初始时肢体感觉麻木和感觉异常持续不退，随后发生震荡感受降低、本体感受迟钝、精细分辨力减退。发生慢性神经毒性的患者大部分可恢复，中位恢复时间为 治疗终止后 13 周。 钙镁合剂 、抗癫痫药、谷胱甘肽、- 硫辛酸、维生素E、氨磷汀、神经生长因子等药 物对奥沙利铂引起的慢性神 经毒性可能有缓解作用，但疗效目前均不确切。临床目前采用间歇使用奥沙利 铂的“ 打打停停”（“Stop and Go”）策略给药，以提高患者发生慢性神经毒性的累积剂量的阈值， 对疗效影响较小或不受影响。抗抑郁药如度洛西汀可用于治疗奥沙利铂引起的神经性疼痛。表 7 不同铂类药物引起的神经毒

37、性的临床特征临床表现药物 感觉听力 运动 反射自主神经异常转归顺铂末梢、对称感觉异常，包括手套袜套样感觉、感觉麻木等听力减弱（特别是高频听力）、耳鸣等正常 腱反射减弱，与感觉丧失成比例罕见 大部分患者停药后部分缓解；约30%患者停药后数月神经病变持续加重10卡铂与顺铂相近，但严重程度较顺铂轻听力减弱，较顺铂发生率低，一般在高剂量时出现正常 通常正常 罕见 与顺铂相似奈达铂治疗期间偶尔发生（0.1-5%）早期研究显示耳毒性的发生率和严重程度与顺铂相似罕见 NA NA NA急性冷刺激触发的手、脚、口周或咽喉感觉异常咽喉肌肉痉挛无 通常在 1 周内可缓解奥沙利铂慢性与顺铂相似，呈对称末梢感觉异常，治

38、疗期 间上肢病变常见罕见，上市后案例报道正常腱反射消失罕见罕见 大部分患者治疗结束后3 个月开始缓解，部分患者转为慢性神经病变洛铂治疗期间偶尔发生（1.3%）罕见 NA NA NA NA（5）过敏反应铂类药物引起的过敏反应属 I 型过敏反应，由 IgE 介导，通常在化疗开始数个疗程后出现，主要表现为瘙痒、荨麻疹、面部肿胀、支气管痉挛、低血压等， 详见 表 8。发生 I-II 级过敏反应的患者，下一程化疗仍可以继续给予铂类药物，可采用以下方法降低过敏反应再次发生的风险：延长铂类药物的输注时间；给予地塞米松、苯海拉明、西咪替丁/ 雷尼替丁等药物进行“预处理”，需要注意的是上述方法并不能完全避免过敏

39、反应的发生，患者在化 疗过 程中仍需注意严密监护。 发生 III-IV 级过敏反应的患者不应再重新使用铂类药物。一些文献 报道“ 脱敏疗法”对铂类所致的超敏反应的患者进行再治疗，但是铂类药物再治 疗的成功率较低。表 8 不同铂类药物引起的过敏反应的临床特征药物 发生率 临床特征顺铂 5-20% 发 生在输 注开始后数分 钟；大部分 发 生在第 4-8 程化疗。卡铂 1-44%发 生在输 注开始后数分 钟； 1%发生在第 1-5 程化疗，6.5% 发生在第 6 程化疗，27%发生在第 7 程（包括第 7程）化疗后；44%患者发生在三线化疗卡铂重新引入 时；过 敏反应 多为中-重度。奈达铂 0.1-5% NA奥沙利铂 10-18.9%发 生在输 注开始后数分 钟/小时；大部分 发 生在化疗 第 6 程后；III-IV过敏发应发 生率 1.6%。洛铂 1.9% 往往发生在既往用大量铂类治疗的卵巢癌患者中。（6）其它血管刺激性： 大部分铂类药物属于血管刺激剂，输注过程中可引起疼痛，其中高浓度顺铂