1、抗肿瘤药物临床试验技术指导原则一、概述恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病，尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足需要。在抗肿瘤药物的风险效益评估中，医护人员和患者可能愿意承受相对较大的安全性风险，所以抗肿瘤药物的临床研究除遵循一般药物临床研究原则外，还应考虑其特殊性。由于肿瘤生物学研究的进展，一些新的作用机制、作用靶点的抗肿瘤药物不断涌现，呈现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点；肿瘤疾病的药物治疗也从以往的单纯追求肿瘤缩小向延长患者的生存期、提高生存质量转变，这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也出现较大
2、改变。因此，传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜，需要更多地探索能加快和促进开发进程的临床研究策略。本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述，重点阐述在不同临床研究阶段中需要重点考虑的问题，旨在为抗肿瘤药物临床研究的设计、实施和评价提供方法学指导。申请人在进行临床研究时，还应当参照国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）既往发布的相关指导原则和药物临床试验质量管理规范（GCP ）要求进行，对于一般药物临床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不再赘述。本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，抗肿瘤生物制品也可参考部分内容，不适用于中药制剂。药物类别上主要针对细胞
3、毒类抗肿瘤药物临床研究，由于非细胞毒类药物（如信号传导抑制剂，生物反应调节剂，激素类等）是目前新药开发的主要方向，本指导原则也将尽可能对此类别药物临床研究的不同之处进行阐述。本指导原则中的观点仅代表 SFDA 当前对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有情况，申请人在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则。尤其应注意的是，抗肿瘤药物研究理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，因此申请人可以积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求 SFDA 药品注册部门的建议。二、临床研究的总体考虑抗肿瘤药物的临床研究过程通常分为期、期和期临床试验。期临床试验主要
4、目的是对药物的耐受性、药代动力学进行初步研究，为后期研究给药方案的设计提供数据支持；期临床试验主要是探索性的研究，如给药剂量探索、给药方案探索、瘤肿有效性探索等，同时也观察安全性； 期临床试验则在期基础上进一步确证肿瘤患者临床获益情况，为获得上市许可提供足够证据。需要指出，这种临床研究的分期并不是固定的开发顺序。在本指导原则中，尽管对、期探索性试验和期确证性试验区别对待，但统计假设的建立和检验也可以成为期临床试验的一部分，同样，部分探索性研究也可能成为期临床试验的一部分。由于期临床试验需要提供生存获益的疗效数据，试验周期较长，因此可以采用探索的开发模式，按照预定的中期分析计划，依据不断积累的信
5、息，对临床试验方案进行调整。应明确每项临床试验的主要目的，各期临床试验间应进行合理衔接和有效地推进，依据前期研究获得信息来设计好下一期的临床试验。尽可能在早期淘汰无效或毒性太大的药物，选择有潜力的药物进行后期的更大规模的临床试验。由于肿瘤疾病特点和抗肿瘤药物治疗特点，在考虑临床研究总体开发计划时还需要考虑以下几个问题：1.不同受试人群的探索由于细胞毒类抗肿瘤药物具有较大毒性，为避免健康受试者遭受不必要的损害，初次进入人体的 I 期研究一般应选择肿瘤患者进行。在临床上已经具备公认有效的标准治疗方法的情况下，肿瘤患者应当采用标准治疗方法作为一线治疗，标准治疗失败或复发的时候，患者才能参加试验药物的
6、临床试验。因此，出于伦理的要求，通常新的抗肿瘤药物首先在对标准治疗无效或失败的患者中进行，在获得对三线或二线治疗的肯定疗效后，再逐步向一线治疗推进。对某些药物，根据其作用机制，预期与一线标准治疗联合可能获得协同效果，可能进行与一线标准治疗联合方案的临床试验，此时可选择初治患者进行。在某些瘤种中已经明确手术后辅助化疗有利于降低手术后转移复发，新辅助化疗和同期放化疗在一些肿瘤治疗中的应用，也为抗肿瘤药物的多方面应用提供启示，因此在已肯定药物在晚期肿瘤患者中的疗效后，可在适宜的阶段开展临床试验，探索新药与其他治疗方法结合的方式，为扩大临床应用范围提供依据。2.不同给药方案的探索通常抗肿瘤药物的疗效和
7、安全性与给药方案密切相关，不同的给药方案（如给药间隔和给药剂量等）可能产生不同的剂量限制性毒性（Dose Limited Toxicity, DLT）和最大耐受剂量（Maximal Tolerated Dose ，MTD） 。对于细胞毒类药物而言，在毒性可以耐受的前提下应尽量提高给药的剂量达到最佳疗效，因此临床研究早期宜尽可能对不同的给药方案进行探索，找出能够获得最大疗效且耐受性可以接受的给药方案。对新型的分子靶向治疗药物而言，其给药方案的探索可能不同于传统的细胞毒药物的方法。由于肿瘤单药治疗容易产生耐药性，因此抗肿瘤药物多采用联合治疗，通过毒性不完全重叠的化合物联合或者产生耐药性的机制不完全
8、重叠的化合物联合应用，可以达到在可接受的毒性水平增加抗肿瘤活性的目的。新的作用机制和作用靶点药物的开发也提供了联合用药的理论基础，比如细胞毒和非细胞毒药物的联合治疗。有些靶向治疗药物单药疗效很低，但联合治疗可明显增强疗效，因此在早期临床研究，甚至临床前研究中考虑联合用药方案的探索也是必要的，尤其是在药物早期研究中未能显示出充足的单药活性时，应考虑是否可以进行此方面的研究。3.不同瘤种的探索通常一种抗肿瘤药物可能不只是对一个瘤种有效，也不可能对所有瘤种都具有同样疗效。因此，在临床前药效研究中，应参考同类化合物或作用机制相似药物的适应症，尽可能多地进行药物的抗瘤谱的筛选。在早期探索性临床试验中，也
9、应参考临床前研究结果选择多个瘤种进行临床研究，以获得该药物对不同瘤种敏感性的初步结果。期研究再针对某个或几个相对敏感、最具开发价值的瘤种进行大样本确证性试验，获得肯定疗效后，再选择其他潜在的有效瘤种进行研究。基于抗肿瘤药物治疗特点，在其应用过程中可能会不断对其适用人群和给药方案进行优化，对一种新抗肿瘤药物适用人群和给药方案的探索和优化可能是无穷尽的，申请人不可能也不必要在获得所有数据后再进行注册申请。可行的办法是在充分考虑药物的目标人群，目标适应症的发病情况和治疗现状，新治疗手段在该病治疗中的地位，同类药物的开发情况等因素后，拟订周密合理的临床开发计划来安排临床试验的进度，选择可行的最有潜在开
10、发价值的适应症和给药方案进行大样本的确证研究先获得上市许可，再考虑上市后进行扩大适用人群，优化给药方案的研究。关于已上市药品增加新适应症的具体临床研究要求可参见已上市抗肿瘤药物增加新适应症的技术指导原则.三、临床研究一般过程（一）期临床试验新开发的药物自首次进入人体试验，即开始了期临床试验。 期临床试验主要是为了对新药的人体药代动力学和耐受性进行初步研究，以此来确定剂量限制性毒性（DLT） ，最大耐受剂量（MTD） ，并推荐下一步研究的给药方案。进 入 期 临 床 试 验 前 ， 新 药 应 完 成 药 效 学 、 急 性 毒 性 、 重 复 给 药毒 性 以 及 其 他 必 要 的 毒 理
11、学 研 究 ， 初 步 预 测 进 入 人 体 试 验 具 有 相 对 的安 全 性 。1.研究目的主要目的是探索不同给药方案下的 MTD、DLT、合理的给药方案，确定 期临床试验推荐的给药方案。 同时了解新药人体药代动力学特征，获取初步药代动力学参数，并观察初步疗效，进行可能的药代动力学/药效动力学(PK/PD)分析。2.受试人群的选择I 期临床试验的受试人群原则上应至少符合以下基本标准：1) 经病理组织学和/或细胞学确诊的恶性肿瘤患者。2) 经常规治疗无效的或缺乏有效治疗的恶性肿瘤患者，且纳入新药试验后可能受益者。若需要对特定目标人群进行观察，则可有选择性地入组具有相应目标肿瘤的人群进行研
12、究。3) 无严重的造血功能异常（不适用于血液病患者） ，心、肺、肝、肾功能基本正常。4) 体力状况评分（Performance Status， PS）ECOG 0 至 1 级或卡氏评分70 分（见附件） 。5) 应排除以往抗肿瘤治疗的持续效应。入组治疗时间应与以往治疗有足够的时间间隔，通常至少在 4 周以上，避免以往治疗的干扰。6) 至少有 3 个月的预期寿命，可以对安全有效性资料进行随访。7) 年龄一般 18-65 岁，不宜在儿童患者中进行首次人体研究(儿童高发的肿瘤疾病除外)。8) 生育年龄的受试者应采取有效避孕措施。9) 签署知情同意书。因为抗肿瘤药物往往伴随着较大毒性反应，为避免健康受
13、试者遭受不必要的损害，同时为了真实反映药物在患者中的安全有效性，一般应当选择肿瘤患者进行首次人体研究。但对于一些非细胞毒类药物如激素类、酪氨酸激酶抑制剂等，如其毒性较轻，在充分考虑受试者安全的前提下，可考虑选择健康志愿者进行部分研究，如单次剂量爬坡试验、药代动力学研究，选择健康志愿者可以获得相对准确的药物体内代谢特征。出于伦理上的考虑，I 期临床试验不应该入选能够在常规药物治疗中获益和症状改善的肿瘤患者，而应选择标准治疗失败或没有标准治疗的晚期肿瘤患者。由于该类肿瘤患者身体状况通常较差，且在进入试验前往往接受了多种其他治疗，可能影响对药物相关反应的观察，因此制定患者入组标准应非常谨慎。在 I
14、期临床试验中通常选择不同瘤种进行试验，瘤种类型可参考临床前药效研究结果。由于动物试验结果不能完全预测人体试验结果，也可选择未知敏感性的瘤种进行试验。对于分子靶向药物，根据靶标筛选受试者对疗效的评价以及个体化治疗也是有帮助的。3.给药方案给药方案是决定药物疗效和安全性的关键性因素之一，I 期临床试验中应探索适宜的给药方案，探索不同给药方案下的人体耐受性。起始剂量 多数抗肿瘤药物的治疗指数很小，较高的起始剂量可能导致患者出现严重毒性，甚至患者死亡，从而使得原本具有潜力的有效药物不能得以继续研发。另一方面，如选择过低的起始剂量，有可能使得试验周期延长，不利于开发进程，而且从伦理学角度考虑，不应使过多
15、患者暴露在无效剂量下。因此，起始剂量的选择应当综合非临床药效、毒理和药代动力学/毒代动力学的研究结果综合考虑。对于细胞毒类药物，期临床试验的单次给药起始剂量计算原则上相当于非临床试验中啮齿类动物MTD剂量的1/10，或非啮齿类动物MTD 剂量的 1/6，单位用 mg/m2表示，同时还需考察 MTD剂量在不同种属动物的毒性反应及可逆性，一般应选择最具相关性的动物的MTD估算所得剂量，在未知动物相关性的情况，宜选择最敏感动物MTD进行计算。具体可参考细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究技术指导原则 。对于一些非细胞毒类抗肿瘤药，由于其毒性相对较小，I期临床试验的单次给药起始剂量计算可采用非临床试验中非啮齿
16、类动物NOAEL（No Observed Adverse Effect Level，未观察到不良反应的剂量）的1/5，或者更高。选择健康受试者时应参考健 康 成 年 志愿 者 首 次 临 床 试 验 药 物 最 大 安 全 起 始 剂 量 的 估 算 指 导 原 则 计算起始剂量。多次给药起始剂量主要依据单次给药试验结果确定，同时应综合考虑临床前重复给药毒理研究结果。若为国外已进行临床试验的新化合物，已有可靠的可借鉴临床试验资料，参照国外临床研究数据设计国内临床试验的起始剂量也是可以接受的。此时应当考虑不同人种间的差异可能带来的影响。若参考国外临床研究数据设计国内临床试验的起始剂量，可借鉴已有
17、的临床研究结果并考虑不同人种间的差异可能带来的影响。在进行联合用药探索性研究时，联合方案中的药物起始剂量确定需要考虑两者之间的相互作用可能导致毒性加倍甚至增加更多。如果一种新的联合疗法的抗肿瘤活性的程度依赖于理论推测时，根据单个成分的毒性，通常有可能预测出联合疗法的毒性。如果能够排除相关的药代动力学相互作用，并且剂量反应/毒性特性未知时，可以按照每种化合物单药治疗推荐剂量的 1/2 开始剂量探索研究。也可以按照其中的一种化合物的推荐剂量的全量而将其他化合物的剂量减量（50或者更低）来开始研究。另外，给药的顺序也可能非常重要，联用的药物间给药顺序、给药间隔等都可能会影响药物的疗效和安全性，这些也
18、必须在设计时给予充分考虑。目前尚无可行的方法来筛选联合用药中每种成分之间的剂量比例以优化效益风险比。因此，在剂量设计方面优先考虑在单药治疗时活性最高的化合物，也是可以接受的。剂量递增剂量递增方案的确定要考虑药物临床前研究的暴露量-效应/毒性曲线关系和个体差异确定。通常采用改良的 Fibonacci 方法设计剂量爬坡方案，即在初始剂量后，依次按100%、67% 、50%、33%、33%. 递增。为尽量减少患者暴露于过低的无效剂量或高的毒性剂量,建议根据药物特点调整剂量递增的幅度。可以采用其他剂量递增方案设计方法,但研究方案中应阐明选择剂量递增方案的方法学和合理性，还应详细说明最大耐受剂量和剂量限
19、制性毒性的具体定义。为避免更多受试者使用无效药物，在每一剂量水平应选用尽量少的可达到评价要求的患者，一般至少有 3 名或 3 名以上可评价的受试者。若出现明显毒性，应考虑增加受试者例数。如某一剂量组有 1 例出现 DLT，则该剂量水平应继续增加 3 例受试者，如不再出现，可进入下一剂量组，如仍出现，则停止剂量爬坡。只有当特定剂量水平获得足够评价资料后方可进入下一个剂量水平。每个剂量组不应同时入组2名或2 名以上受试者，每例受试者应在确定前一例受试者未出现严重不良反应，并且进行了足够长的观察时间之后方可入组。原则上，不能在同一患者进行剂量递增试验。若观察到很小的毒性反应，或偶尔的不明显毒性,可在
20、同一患者递增一个剂量，以减少患者接受无活性药物剂量的机会，但应有临床前毒理学试验结果提示试验药物无蓄积性。试验药物的毒性反应可能延迟发生，所以需要观察足够长的时间，通常剂量递增试验的观察时间应当到用药后 3-5 周。如果受试者毒性是可以接受的，受试者可以在毒性恢复之后再次用药，并且在同一剂量水平最好至少接受 2 个周期，以利于疗效的观察和评价。对于细胞毒药物，剂量逐渐递增到 MTD 就可停止爬坡。有些非细胞毒类药物的毒性很小，可能在较高剂量下也不能观察到明显的 MTD。但即使药物作用的活性靶点已经饱和或在没有显著毒性的时候就观察到了明显疗效，也仍然建议研究更高的剂量，以便更好的明确化合物的安全性特点。如果剂量递增到可观察到疗效的剂量后，继续增加剂量并没有看到疗效的增加，而毒性明显增加，则应选择较低的剂量进行下一步的研究。给药间隔多次给药耐受性试验的给药间隔可参考临床前试验的推荐剂量
