1、 - 1 - 目 录 摘 要 .1 目 录 .2 前 言 .2 第一章奥美拉唑简介 .1 第一节奥美拉唑功能 .2 第二节奥美拉唑的副作用 .2 第三节奥美拉唑的应用历史 .3 第二章药理作用和理化性质 .3 第一节奥美拉唑的药理作用 .3 第二节奥美拉唑的理化性质 .4 第二章工艺路线 .3 第一节合成路线一 .4 第二节合成路线二 .5 第三节合成路线三 .6 第四节合成路线四 .6 第五节奥美拉唑研究进展 .7 第六节我国的使用历史 .8 参考文献 .9 致谢 .10 - 2 - 奥美拉唑生产的工艺路线 摘 要 奥美拉唑是一种新型抗消化性溃疡药，奥美拉唑是一类 OTC 类西药， 用于 胃
2、溃疡 、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓 -艾综合征（胃泌素瘤）。 但也有其相应的副作用，总结奥美拉唑的功能，药理作用，理化性质以及合成路线本文主要对奥美拉唑生产的工艺路线进行介绍和比对得出奥美拉唑最佳的生产工艺路线。 关键词：奥美拉唑， 生产， 工艺路线 - 3 - 前言 奥美拉唑选择性地作用于胃粘膜壁细胞，抑制处于胃壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的 H+,K+-ATP 酶的活性，从而有效地抑制胃酸的分泌，起效迅速，适用于胃及十二指肠溃疡，返流性食管炎和胃泌素瘤。这种 H+,K+-ATP 酶抑制剂又名质子泵抑制剂。由于 H+、 K+-ATP 酶是壁细胞泌酸的最后一个
3、过程，故本品抑酸能力强大。它不仅能非竞争性抑制促胃液素、组胺、胆碱及食物、刺激迷走神经等引起的胃酸分泌，而且能抑制不受胆碱或 H2 受体阻断剂影响的部分基础胃酸分泌，对 H2 受体拮抗剂不能抑制的由二丁基环腺苷酸 （ DcAMP） 刺激引起的胃酸分泌也有强而持久的抑制作用。本品对胃蛋白酶分泌也有抑制作用，对胃黏膜血流量改变不明显，也不影响体温、胃腔温度、动脉血压、静脉血红蛋白、动脉氧分压、二氧化碳分压及动脉血 pH。 第一章奥美拉唑 简介 第一节 奥美拉唑的功能 1.质子泵抑制剂，即壁细胞内 H+-K+-ATP 酶抑制剂。 2.有强而持久的抑制基础胃酸及食物、五肽胃酸泌素所致的胃酸分泌的作用。
4、 3.显效快，可逆，且无 H2 受体拮抗剂诱发精神方面的副作用。 4.用于胃及十二指肠溃疡、反流性或糜烂性食管炎、佐 -埃二氏综合征等，对用 H2 受体拮抗剂无效的胃和十二指肠溃疡也有效。 5.适用于消化性溃疡、反流性食道炎等。 6.奥美拉唑是一种质子泵抑制剂，对动物和人胃酸分泌具有很强的和较长时间的抑制作用。 7.临床上用于治疗消化性溃疡、反流性食管炎、 Zollinger-Ellison 综合症、根除幽门螺杆菌 (HP)，取得令人满意的疗效。 第二节 奥美拉唑的副作用 - 4 - 奥美拉唑 耐受性良好 常见不良反应是腹泻 头痛 恶心 腹痛 胃肠胀气及便秘 偶见血清氨基转移酶（ ALT AS
5、T）增高 皮疹 眩晕 嗜睡 失眠等 这些不良反应通常是轻微的 可自动消失与剂量无关 长期治疗未见严重的不良反应 但在有些病例中可发生胃粘膜细胞增生和萎缩性胃炎 。奥美拉唑 可延缓经肝脏代谢药物在体内的消除 如安定 苯妥英钠 华法令 硝苯啶等 当本品和上述药物一起使用时 ， 应减少后者的用量 。 第三节 奥美拉唑的应用历史 1989 年，奥美拉唑制造上市，现在是由 AstraZeneca 以商品名 Losec 和 Prilosec 发行上市。在 美国 如果用以治疗 胃灼热 （ heartburn） 可以不用处方就可取得。现在这个药物的专利期已经结束，所以现在已经有很多的 学名药 在市面上流通。
6、1990 年， 美国食品药品监督管理局 要求将 Losec 换成 Prilosec 这个商品名，避免和 利尿剂 Lasix（ 呋塞米 ）混淆。 但不幸的是，造成新商品名 Prilosec 和 抗忧郁剂 Prozac（ 氟西汀 ）容易混淆。 小结；奥美拉唑主要用于抗溃疡而且耐受性良好但有一些相应的不良反应症状。而且由于它 可延缓经肝脏代谢药物在体内的消除 的作用与其他一些药物一起使用时要减少药量。 第二章药理作用和理化性质 第一节奥美拉唑的药理作用 近年来研究开发作用机制不同于 H2 受体拮抗作用的全新抗消化性溃疡药。它特异性地作用于胃粘膜壁细胞，降低壁细胞中的氢钾 ATP 酶的活性，从而抑制基
7、础胃酸和刺激引起的胃酸分泌。由于氢钾 ATP 酶又称做 “质子泵 “，故本类药物又称为 “质子泵抑制剂 “。 第二节奥美拉唑的理化性质 - 5 - 从 乙腈 结晶， 熔点 156 。白色至几乎白色的结晶性粉末。易溶于 二氯 甲烷 或 氯仿 ，溶于甲 醇 。急性毒性 LD50 小鼠，大鼠 (g/kg)： 0.08， 0.05 静脉注射； 4， 4 口服。 奥美拉唑钠 ： C17H18N3NaO3S。白色或几乎白色的粉末，有引湿性。易溶于 水 或醇，溶于 丙二醇 ，极微溶于 二氯甲 烷 。 小结；奥美拉唑这类药物又被称为质子泵抑制剂，是近年来研发的一类新型的抗溃疡药。具有易溶于甲烷等性质。 第三节
8、合成路线及研究进展 第一节合成路线一 (一 )、 5-甲氧基 -1H-苯并咪唑 -2-硫醇 (7-6)与 2-氯甲基 -3， 5-二甲基 -4-甲氧基吡啶盐酸盐 (7-7)反应： （ 1）、 5-甲氧基 -1H-苯并咪唑 -2-硫醇的合成： H3C O NNHS H+NHC H3O C H3H3CC H2C lC lH3C ONNHSNC H3O C H3H3CH3C ONNHSONC H3O C H3H3C( 7 - 6 )( 7 - 7 ) ( 7 - 8 )( 7 - 1 )- 6 - （ 2） 2-氯甲基 -3,5-二甲基 -4-甲氧基吡啶盐酸盐的合成： 以 2,3,5-三甲基吡啶 （
9、 7-14） 为原料： ： （ 3） 奥美拉唑的合成： 5-甲氧基 -1H-苯并咪唑 -2-硫醇 （ 7-6） 与 2 氯甲基 -3,5-二甲基 -4-甲氧基吡啶盐酸盐 （ 7-7） 在碱H3C ONH1 . A c2O2 . H N O3H3C ON H2OC H3N O2K O H / H2OH3C ON H2N O2H3C O N H2N H2C S2/ K O H / C2H5O Ho r C2H5O C S2K( 7 - 9 ) ( 7 - 1 0 )( 7 - 1 1 )( 7 - 1 2 )H3C ONHNS H( 7 - 6 )1 . Z n / H C l / C H3O H
10、2 . C S2S n C l2/ H C l1 . Z n / H C l / C H3O H2 . C S2H3C ONHNS H( 7 - 6 )R N C SH3C ONHOC H3N H2( 7 - 1 3 )H3C ONHOC H3N HSHNRC2H5O HH3C ONHNS H( 7 - 6 )NC H3C H3H3CH2O2NC H3C H3H3COH N O3/ H2S O4NC H3C H3H3CON O2C H3O N aNC H3C H3H3COO C H3A c2ONC H3C H2O HH3CO C H3S O C l2NHC H3C H2C lH3CO C H3
11、H C l( 7 - 1 4 )( 7 - 1 6 )( 7 - 1 7 )( 7 - 1 8 )( 7 - 1 9 )( 7 - 7 )- 7 - 性条件下，发生 Williams 反应，生成硫醚 （ 7-8） 。间氯过氧苯甲酸（ MCPBA)和高碘酸钠是将硫醚氧化成亚砜的常用试剂，该步反应收率在 70%以上。 第二节合成路线二 2 氯 -5-甲氧基 -1H-苯并咪唑与 3,5-二甲基 -4-甲氧基 -2-吡啶甲硫醇反应： 第三节 合成路线三 H3C O NNHS H+NHC H3O C H3H3CC H2C lC lH3C ONNHSNC H3O C H3H3CH3C ONNHSONC H
12、3O C H3H3C( 7 - 6 )( 7 - 7 )( 7 - 8 )( 7 - 1 )N a O H / C2H5O HM C P B AH3C O NNHC l+NHC H3O C H3H3CC H2S HC lH3C ONNHSNC H3O C H3H3CH3C ONNHSONC H3O C H3H3C( 7 - 2 1 )( 7 - 2 2 )( 7 - 8 )( 7 - 1 )N a O H / C2H5O HM C P B A- 8 - 4-甲氧基邻苯二胺和 2-(3,5-二甲基 -4-甲氧基 -2-吡啶基 )甲硫基 甲酸反应： 第四节 合成路线四 5-甲氧基 -2-甲基亚磺酰
13、基 -1H-苯并咪唑碱金属盐与 1,4-二甲氧基 -3,5-二甲基吡啶鎓盐反应： 第五节奥美拉唑研究进展 奥美拉唑是瑞典 ASTRA 公司研制开发的第一代苯并咪唑类质子泵拮抗剂 ,于 1988 年上市 ,到H3C O N H2N H2+NH3CO C H3C H3S O HOH C lH3C ONNHSNC H3O C H3H3C( 7 - 8 )H3C ONNHSNC H3O C H3H3C( 7 - 1 )ON a l O4( 7 - 1 2 ) ( 7 - 2 3 )NNHH 3 C OSOC H 3n - C 4 H 9 L i / T H FNNHH 3 C OSOC H 2 L i
14、+N IH 3 C C H 3O C H 3O C H 3H 3 C ONNHSNC H 3O C H 3H 3 C( 7 - 1 )O( 7 - 2 4 ) ( 7 - 2 5 )( 7 - 2 6 )- 9 - 1992 年已有 65 个国家和地区批准和使用 , 19982000 年连续三年列全球畅销药物的第一名 , 2002 年其销售额为 52 亿美元。奥美拉唑用于治疗消化性胃溃疡和返流性食管炎等疾病 ,对胃酸分泌的抑制作用强 ,作用时间长达 48h。与法莫替丁比较 ,在治疗消化性溃疡急性大出血方面 ,OPZ 与大剂量法莫替丁疗效都为 100%,两者均可应用 ;而治疗反流性食管炎 , 奥
15、美拉唑治疗的有效率又优于法莫替丁。 第一代 PPIs 因在药动学及药效学方面的局限性，包括生物利用度、给药时间对药效的影响、夜间酸突破起效慢、对 CYP450 酶的依赖性等因素，影响了治疗效果与临床应用。与第一代 PPIs 相比，新一代PPIs 在治疗 GERD 及其他酸相关性疾病时具有明显优势。雷贝拉唑和埃索美拉唑起效更快，抑酸效果更好、更彻 24h 持续抑酸，夜间酸突破短，药物代谢对 CYP2C19 酶的依赖性小，不受其基因多态性的影响，尤以雷贝拉唑为著。替那拉唑、钾竞争性的酸阻滞剂等新一代 PPI 正处于积极地研发之中，其临床应用前景更加值得期待。 总之，近年来对 PPI 的基础和临床研
16、究取得了巨大进展，由 PPI 在胃酸相关性疾病治疗方面的重要作用，相信随着研究的深入， PPI 的应用方式还会发生变化，新的 PPI 也会很快的进入市场并得到广泛应用。 小结；路线一的主要问题是两个中间体的生产，但是该路线合成线路短收率高。路线二与一相似但是其合成困难可查资料少。路线三制备困难，后处理麻烦，总收率低于路线一。但是碱金属盐要求在低温下进行制备，丁基锂价格昂贵而且遇水和空气分解，反应条件要求苛刻。总结这四条合成路线路线一路线短收率高而且反应易于控制，因此路线一为最 佳合成路线。 第六节 我国的应用历史 消化系统用药是列于抗感染药物和抗肿瘤药物之后的一个重要类别，主要包括了质子泵抑制
17、剂、H2 受体、抗酸剂、粘膜保护剂、保肝药、泻药、止吐药等。其中以 PPI 的市场占有率最高，约占 65.57%。仅凭此数据便可知其重要性，而奥美拉唑（又叫洛赛克），正是一种能够有效抑制胃酸分泌的原子泵抑制药。 质子泵抑制剂为直接作用于分泌胃酸的最后共同通道 H+/K+-ATP 酶，与兴奋胃酸的类型、途径无关，因此可以治疗各种原因引起的消化道溃疡。其中奥美拉唑是质子泵抑制剂典型药物，也是第一个上市 的质子泵抑制剂，对各种原因引起的胃酸分泌有强而持久的抑制作用，能使胃和十二指肠溃疡较快愈合，比 H2 受体拮抗剂治愈率来的高，速度来得快，不良反应也少。 2002 年 奥美拉唑 销售额为 52 亿美元。 我国从 1992 年开始仿制生产奥美拉唑原料药及奥美拉唑胶囊剂。具不完全统计，除从瑞典阿斯特拉公司和无锡阿斯特拉、意大利、日本武田进口奥美拉唑原料药及制剂洛赛克外，从 1992 年到 1997 年我国批准生产奥美拉唑原料药有金华制药厂等 6 家- 10 - 制药厂，但原药产量非常少；批准生产奥美拉唑制剂的有常州四厂、金华制药厂等 13 家以上；其 剂型有胶囊剂、注射剂、肠溶片剂等三个剂型。
