1、 毕业论文 开题报告 环境工程 培南关键中间体 F-9 的制备研究 一、前言 碳青霉烯 (carbapenem)和青霉烯 (penem) 1抗生素统称为培南类药物，它是 20 世纪 70 年代发展起来的新型结构内酰胺类抗生素，具有超广谱、高效能的抗菌活性。 1975 年哈佛大学著名化学家 Woodward 把青霉素与头孢菌素融合，向青霉素骨架中引入双键，以增大内酰胺环的反应性，从而提高抗菌活性，设计合成了青霉烯。 1976 年发现链霉菌 (strptomycescattleya)产生的 1位硫变为碳的碳青霉烯类抗生素硫霉素 (thienamycin)， 此后又迅速发现了多种链霉菌产生的此类化合
2、物。根据 5， 6 位的立体化学， 分为顺、反两类。 5， 6反式碳青霉烯有： 硫霉素、乙酰硫霉素、 N乙酰去氢硫霉素、差向硫霉素 C、 asparenomycin 2B. C、 DOA 6129、 MM 22381、NS 5、 PS 5 8 等。 5， 6顺式碳青霉烯有： 差向硫霉素 A. B. E. F、复酸霉素 A. B. C(pluracidomycin A. B. C)、毯霉素 A. B(carpetimycin A. B)、 olivanicacid(MM 4550)等。这类抗生素对革兰氏阳性菌与阴性菌、需氧菌与厌氧菌都有很强的抗菌活性， 对内酰胺酶高度稳定，并且有抑制作用。然而，
3、因为这类化合物本身很不稳定，极易分解失活，其中活性强的硫霉素经化学修饰， 其稳定性可大大提高， 由此，碳青霉烯类抗生素应运而生。碳青霉烯类抗生素的化学结构中均具有内酰胺环，但与青霉素类有两点不同：其噻唑环中 C2 和 C3 间为不饱和健， 1位上硫原子被碳原子所取代，故名碳青霉烯类。该类药物抗菌谱广（几乎包括了所有临床上常见的病原菌），抗菌作用强，对内酰胺酶稳定，特别适用于多种细菌 ，尤其是需氧菌和厌氧菌混合感染。借鉴碳青霉烯类抗生素的构效关系，用此基团取代原来的 6酰胺基，既保持了青霉烯内酰胺环的反应性，又改善了稳定性，从而确立了青霉烯类抗生素的基础。 亚胺培南是第一个碳青霉烯类抗生素，也是
4、目前临床中评价最好的抗菌药物之一，于 1985 年应用于临床，其 6 位均为反式羟乙基。随后，帕尼培南 3、美罗培南 4和法罗培南 5也于上世纪 90 年代陆续开始应用于临床。美罗培南与亚 胺培南一样，有着类似的广谱抗菌作用，但它对肾脏的脱氢肽酶 6培南更稳定。此后，碳青霉烯类抗生素市场还相继上市了厄他培南 7和比阿培南 8等品种。 二、课题研究背景 近些年来，碳青霉烯类（培南类）药物市场高速增长， 2008 年 全球市场销售额已经达到 25 亿美元，国内市场也已接近 3 亿美元，可见该品类国内外市场增长非常迅速，再加上培南类在技术工艺具有一定门槛和附加值高，所以不断吸引着国内外大量企业给予高
5、 度关注。特别是随着青霉素、头孢类等传统抗生素药物中很难再找到更有 “ 亮点 ” 的新品种，因此大家都把目光转向了培南类，甚至寄望其未来成长为头孢类那样的规模品种。培南类是迄今为止抗菌谱最广、抗菌活性较强的抗生素，因此扮演着抗临床重症感染最后一道防线的重要角色。近几年，由于耐药菌问题的严峻，使得该类药物在全球及国内的使用量迅速增长，并在全球已上市了亚胺培南 -西司他丁、帕尼培南 -倍他米隆、美罗培南、比阿培南、厄他培南和多尼培南这 6 只品种，另有多只品种或化合物在研发中。然而，培南类在临床上是作为二线用药，政府对抗生素合理 应用的指导原则和昂贵的价格也极大地限制了培南类使用数量上的扩张，这些
6、因素都决定了该类药在短期内仍然是一类高附加值、小规模的 “ 贵族 ” 品种。但目前还有另外几种因素又会推动培南类市场的加速发展：第一，按照临床上新的治疗概念 “ 早期恰当强有力的抗生素治疗，降阶梯，短疗程 ” ，培南类将会更多地用于一线治疗；第二，企业积极的市场营销所带来的 “ 高级 ” 抗生素的过度使用；第三，细菌耐药性日趋严重。这些都使相关生产企业对该市场前景抱有 “ 无限的期待 ” 。根据健康网综合统计和推算， 2008 年 中国市场培南类终端销售规模为 18.9 亿元（折合 2.78 亿美元），占全球该类药近 30 亿美元总销售额的9%；销售数量达 1243 万支左右；消耗原料 5 6
7、 吨 /年，其中国产原料为 1.9 吨（其中美罗培南为1.8 吨，亚胺培南为 0.14 吨），占 36%。在原料出口市场， 2008 年中国培南主要三大产品 美罗培南、亚胺培南和中间体 4-AA，其原料出口量分别为 6 吨、 1.3 吨、 40 吨，推算占全球通用名药物市场原料需求量的 60%以上。 2009 年以来，国际市场需求继续增长，我国培南类原料及中间体的技术成本逐渐具备优势，特别是美罗培南在国际市场占有了较大的份额，具备了一定的价格话语 权。从健康网进出口统计来看， 4-AA 和美罗培南预计 2009 全年出口量将分别达到 50 吨和 8 吨，增长率在 30%左右。培南类将继续按照自
8、己的 “ 节奏 ” 快速且平稳增长。 三、存在问题及发展前景 根据业内人士对成本和价格的预测，目前中国的产品已经迅速在占领印度等非规范市场，产品要进一步走向高端市场，关键还是工艺方面在杂质问题与原研厂的差距。 总体上， 碳青霉烯类 药物作为一个合成步骤繁杂、附加值高的新兴类别，在工艺、成本、质量提高方面，还有很多的潜力；特别是缩小与原研厂家在质量上的差距方面，是未来打开国际高端市场的瓶颈问 题 培南类药物如此炙手可热，一方面是其应用时日尚短，能有效解决头 孢 类抗生素耐药性问题，并且适用于全身各处的感染，不良反应较少；另一方面，培南类药物的研发、生产与其他抗生素类相比，技术壁垒更高，市场竞争相
9、对较小。这两方面因素促使培南类药物成为抗感染药物中非常重要的一支新生力量，具有很大的市场潜力。 四、研究内容 4.1 双环母核合成 关键中间体 比阿陪南双环母核 9 (8)，化学名为 (4R， 5R， 6S)-6-(R)-1-叔丁 二甲基硅氧乙基 -3-二苯基磷酰氧基 -4-甲 基 -7-氧代 -1-氮杂双环 -3 2 0庚 -2-烯 -2-羧酸烯丙酯。8与比阿陪南侧链反应即制得比阿陪南。 碳青霉烯类抗生素由于抗菌谱广，抗菌作用强，且不良反应较少 10 ，临床使用日益广泛。与其它 -内酰胺类抗生素相比，比阿陪南具有较好的 DHP一 1稳定性，不需与酶抑制剂合用，而且对G-菌的抑制作用更强，副作
10、用更小。碳青霉烯类抗生素均具有相同的母体 手性的 1 -甲基碳青霉烯双环体系 11 ，对这一关键中间体的技术突破，将大大促进这 一研究领域从仿制药物向创新药物的转变，也为我国 ， -内酰胺类抗生素研究由传统的半合成向全合成研究打下基础。 本文参照文献 12.13 方法从水杨酰胺 14 (1)出发，通过环合、酰化、 Reformatsky反应 15 、取代和 Dieckmann环化反应，合成了 8(Scheme 1)，总收率 43 1 以 (3R， 4R)-4-乙酰氧基 -3-(R)-(叔丁基 二甲基硅氧基 )乙基 -2-氮杂环丁酮 (4)计算 ，其结构经 1H NMR确证。 4.2 1 -甲基
11、碳青霉烯双环母核的合成 1 -甲基碳青霉烯类抗生素不仅抗菌谱广，抗菌活性强，且对肾脱氢肽酶一 1稳定。对于连有含硫侧链 (一 sR)的 l口甲基碳青霉烯一般采用分子内卡宾插入反应或分子内 Dieckmann反应两种环合方法合成。前法 0 反应条件温和，容易制备，但合成路线长，总收率较低 后法 0一反应步骤大为缩短，近年经改进后 收率大幅度提高而倍受青睐 我们从 1口一甲基碳青霉烯关键中问体 3一 (2R)一 2：(3S 4R)一 3一一 (1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基：氨杂环丁一 2一酮 4基：丙酰 螺 2， 3一二氢 4H 1，3一苯并嚷嗪 2， 1环 O、己烷： 4酮 (1) 出发，对
12、这两条成路线进行了探索和比较。所有合成的中间产物和最终产物结构均经 NMR、 MS、 IR谱确证。文献 报道 1的两条合成路线见图 1，其中辅助侧链螺 2 3一二氢一 4H l， 3一苯并嚼嗪 2， 1 环己烷 4酮 (3)可用水杨酰胺与环己酮缩合而得 方法一“采用立体选择性的 Ref0rmasky反应合成 1用锌粉为催化剂，操作简便，收率高。 中间体 F-9是一种高效 物质，设法提高它的反应速率及催化效果。 五、论文详细工作进度和安排 2010年 11月底，公布毕业论文选题； 2010 年 11 月 2010 年 12 月，确定毕业论文选题、查找相关的文献资料； 2011 年 1 月 201
13、1 年 3 月，完成 毕业论文（设计）文献综述、 开题报告及外文翻译等工作，同时积极准备并完成论文实验的前期工作； 2011 年 4 月 2011 年 5 月，进行实验工艺条件的优化设计，产物的分析测试表征，反应机理研究等； 2011 年 6 月，实验数据整理，撰写毕业论文，准备论文答辩相关材料。 六、主要参考文献 1徐晓波 .杨迎宾 .邓琴 .向莉 .向建南 . 青霉烯和碳青霉烯类抗生素关键中间体 4-乙酰氧基氮杂环丁酮的立体选择性合成 -有机化学 2010/07 2 徐辉 .徐玉兰 .马红梅 . 碳青霉烯类抗生素的研究进展 - 沈阳药科大学学报 , Journal of Shenyang
14、Pharmaceutical University, 编辑部邮箱 2007 年 06 期 3 张玲 .刘毅 .刘玲 .王晓兰 .倪善红 .毛绍云 .陶宁 . 帕尼培南的合成 - 化学试剂 , Chemical Reagents, 编辑部邮箱 2009 年 11 期 4王洪星 .田洪英 .张庆红 . 美罗培南的抗菌性研究进展 - 中国医院药学杂志 -2010 年 11 期 5 赵平鸽 .宋俊英 .苏梦翔 .狄斌 .张银娣 .沈建平 . 法罗培南钠颗粒的人体药动学研究 - 中国临床药理学与治疗学 -2010 年 5 期 6 徐晓莉 .王海山 肾脱氢肽酶抑制剂的研究进展 -国外医药：抗生素分册 -1
15、994 年 2 期 7宋伟国 .夏艳 .方浩 . 厄他培南合成路线综述 - 中国 药业 -2009 年 9 期 8周淑红 .叶龙强 . 比阿培南对革兰阴性杆菌的敏感性分析 -现代实用医学 -2010 年 5 期 9宗杰 .蒋忠良 . 比阿陪南双环母核的合成 -合成化学 -2008 年 5 期 10 Kondo Kazuhiko， Seki Masahiko， Kuroda Toom 2-Substituted 2， 3-dihydro4H-1，3-benzo-xazin- 4-ones ： A novel auxiliary for stereoselective synthesis of 1
16、3-methylearbapenemsJ Joumal of Organic Chemistry， 1995， 60(5)： 1096 1097 11 邱晓红，马满玲碳青霉烯类抗生素研究进展 J中华临床医药， 2004， 5(11)： 38 40. 12 Kondo Kazub iko， seki Masahiko， Kuioda Toom 2一 Sub stituted 2， 3-dihydro-4H-1，3-benzo-xazin-4-ones： Novel auxiliaries for stereoselective synthesis of 1methylearbapenemsJ J
17、ournal of Organic Chemistry， 1997， 62(9)： 2877 2884 13 Mathieu Lament， Marcel Ceresiat， JacqueHne Marchand Brynaert Reslo selective Bacyer-Villiger oxidation in 4-earbonyl-2一 azetidinone selves： A revisited route toward carbapenem precursorJ Journal of Organic Chemistry， 2004， 69： 3194 3197 14邓俊杰 .陆涛 .黄山 .水杨酰胺一步法合成邻羟基苯甲腈 -山西化工 -2009 年 1 期 15谢斌 .王志刚 .邹立科 .冯建申 .程煜 水相 Reformatsky 反应研究进展 -化学通报 -2009 年 2 期
