1、 1 毕业论文 开题报告 环境工程 多尼培南关键中间体 PNZ 羟酯的制备 一、 选题的背景、意义 1、全球培南类药物现状 培南类药物 （ 碳青霉烯类）是近年异军突起的一类抗生素，它问世于 20 世纪 80 年代，是抗菌谱最广的一类非典型 -内酰 胺类抗生素，具有抗菌谱广 、抗菌活性强的特点。目前对这类药物的研发非常热门，并且取得了很大进展，极具市场竞争潜力。 2008 年全球总销售额达到 25 亿美元，约占抗生素市场 10%的份额。 第一只培南类药物 亚胺培南在日本上市以来，迄今为止，全球已上市的培南类药物不过七八只。目前我国获准生产的有 6 个品种：亚胺培南 、 美罗培南 、帕尼培南 、
2、法罗培南、厄他培南、比阿培南。 培南类作为抗感染类相对新的类别 ， 市场增长势头迅猛 ， 2005 2008 年 医院 购药金额平均增长率达 24.13%。 2008 年 ， 医院购买培南类药物金额达 22.46亿元 ， 同比增长 32.44%。在抽样医院数据中 ， 培南类在抗感染药物中的比重也日益增加，已由 2003 年的 3.16%增长到 2007 年上半年的 4.38%，市场正处于快速增长期。 培南类药物的研发亦非常热门， 2006 2009 年间，国家食品 药品 监管局新增培南类抗生素原料药和制剂的批文高达 41 个，仅 2008 年就有 18 个， 2009 年上半年有 12 个。
3、培南类药物如此炙手可热，一方面是其应用时日尚短，能有效解决头孢类抗生素耐药性问题，并且适用于全身各处的感染， 不良反应 较少；另一方面，培南类药物的研发、生产与其他抗生素类相比，技术壁垒更高，市场竞争相对较小。这两方面因素促使培南类药物成为抗感染药物中非常重要的一支新生力量，具有很大的市场潜 力。 2 作为上世纪 70 年代发展起来的结构全新的 -内酰胺类抗生素，培南类对 G-和 G+菌、需氧菌和厌氧菌等均具有超广谱强效抗菌作用，并在临床上广泛应用于治疗未知病原体引起的重症感染。自 1985 年，亚胺培南 /西司他丁作为第一个培南类抗生素在日本投入使用以来，陆续上市的品种有帕尼培南、美罗培南、
4、法罗培南、厄他培南、比阿培南，以及培南类抗生素的最新成果 2007 年在日本新上市的多利培南。 最初几年，美罗培南的国际市场价格为每公斤 15 万元，国际需求量较大，销售额曾一度占培南类药物的 “半壁江山 ”，利润颇丰。情况在近年 来发生了新变化，即一种由日本首先开发成功并与美国约翰逊兄弟制药公司共同在美国上市的培南类新药 多利培南 (Doripenem)已于 2006 年 10 月在美国上市。多利培南能用于治疗较为棘手的医院获得性肺炎 (NP)，且有效率高达 81%，大大超过现有其他各种抗生素制剂的临床抗 NP 效果。多利培南这一新用途在第 47 届国际临床内科学年会上由美国与日本学者公布后
5、立即引起各国临床医学专家的高度重视。因为迄今为止，其他培南类药物对于医院获得性肺炎的治疗效果都不如多利培南那样好。 而据美国疾病控制中心报道，仅美国每年即有数十万病 人患医院获得性肺炎且死亡人数多达 9 万余人，因此，多利培南的问世将使医学界深感头疼的 NP 治疗有了全新的药物保障。 2、中国培南药物现状 由 于培南类抗生素的母核 4AA 研发难度较大、生产工艺较为复杂，因此在其上市初期，基本上被海外大药企所垄断，国内企业涉足寥寥。但作为抗生素领域迅速燃起的新星，其潜在的巨大商业利润还是受到国内药企的众多观注，越来越多的企业纷纷试水。 经过短短几年时间的奋起直追，我国的医药企业已掌握了生产培南
6、类药物关键中间体 4AA 的核心技术，故近几年来我国包括美罗培南在内的几只培南类抗生素原 料药的产量迅速增长，逐渐成为世界主要培南类抗生素生产与出口国家，其中，美罗培南原料药产量和出口量已压倒日本和美国跃居全球第一。据悉，3 2005 年，经 SFDA 批准的培南类原料药的生产厂家仅有浙江海正药业、深圳海滨制药厂、西安紫光生化研究所和包头千年健药物研究所 4 家，而且这 4 家公司获准生产的碳青霉烯原料药均为同一产品 美罗培南。就拿深圳海滨制药厂来说， 2006 年，该公司的美罗培南年产量已由原来的 1.6 吨迅速扩大至 6 吨，出口数量也跃居到世界第一位，该企业的亚胺培南亦已打入印度和巴西等
7、市场，出口数量可观。健康元药业 拟将其旗下的海滨制药厂的美罗培南原料药年产能力扩大至 1015 吨，以便尽快占领西方国家抗生素高端市场。当然，国内绝非健康元药业一家在从事美罗培南原料药生产，如海正集团也在虎视眈眈等待着国际美罗培南原料药市场的扩容，其美罗培南的年产能在 46 吨，今后拟将其年产能力扩大至 1020 吨。中润药业年产美罗培南原料药约 23 吨，该集团同样十分看好美罗培南国际市场前景，据说拟将投入巨资改建一条美罗培南新生产线，届时其美罗培南原料药生产能力将扩大至 10 吨以上。 河南省新乡弘辰科技有限公司，近 3 年来投入了 500 余万元 资金专注于培南类原料药系列中间体的开发与
8、生产。目前，该公司为了进一步增强在培南类原料药中间体市场的竞争力，正准备对外募集资金 1000 万元用于培南类原料药中间体的进一步开发和生产。与中国科学院上海药物研究所合作完成了美罗培南药物原料放大生产工艺研究的上海共价化学科技有限公司 , 已经完成了培南双环母核 (MAP)和美罗培南侧链规模化生产工艺的稳定和批量生产。该公司自 2005年开始生产并供应培南类医药中间体产品，目前已有 4-AA、 4BMA、 MAP、美罗培南侧链、美罗培南、比阿培南等品种成功上市。北京博泰世纪科技发展 有限公司则于早前以品优价廉来招揽 “眼球 ”，宣称其美罗培南工业化生产技术工艺生产成本不超过每公斤 5 万元（
9、 4-AA 按每公斤 4500 元计算），关键中间体 MAP生产成本不超过每公斤 1.5 万元，建立年产 1 吨美罗培南生产线可每年获利上亿元。同时，主要从事培南类原料药及制剂的开发和生产的香港通威化工有限公司，也于 2005 年底投资 2000 万美元入驻了内地市场建立培南类专业生产、研发基地。如今，培南类原料药市场暗潮涌动，相信不久的将来，将会打破由海正与健康元两分天下之态势，呈现出新的竞争格局。 4 2007 年，我国培南类抗生素市 场又有 3 家新的竞争者加入，分别是进口品牌 “佳宁 ”（亚胺培南），国产品牌：中诺舒罗克 ”（美罗培南）和海正药业的亚胺培南。同年还有几家国内制药企业拟新
10、建培南类原料药生产线。其中包括位于浙江台州地区的海翔药业，据说该公司已建成年产能力达 50 吨规模的国内最大 4AA 生产基地；另外还有同处台州的华海药业，该公司也在筹建年产能力可达 1015 吨规模的培南类原料药生产线。 2008 年 5 月南京先声药业的比阿培南获得了 SFDA 的批文，另外我国山东生物医药研究院近期也开发出拥有自主知识产权的多利培南生产新工艺，为我国的培南类抗生 素添 “新丁 ”。 3、我国培南类药物推广的障碍 据了解，培南类高端抗生素药物在我国医院销售药物排名榜上排名相对靠后，培南类抗生素制剂合计只占医院药物销售总额的 2.6。这是由于培南类药物售价太高，前几年，每支进
11、口培南类制剂药物售价平均高达 250400 元人民币，大大超出了我国工薪阶层的承受能力，所以专家认为，短期内恐无法开拓国内医院市场。 二、相关研究的最新成果及动态 培南 类是迄今为止抗菌谱最广、抗菌活性较强的抗生素，因此扮演着抗临床重症感染最后一道防线的重要角色。近几年，由于耐药菌问题的严峻， 使得该类药物在全球及国内的使用量迅速增长，并在全球已上市了亚胺培南 -西司他丁、帕尼培南 -倍他米隆、 美罗培南 、比阿培南、厄他培南和多尼培南这 6 只品种，另有多只品种或化合物在研发中。 然而，培南类在临床上是作为二线用药，政府对抗生素合理应用的指导原则和昂贵的价格也极大地限制了培南类使用数量上的扩
12、张，这些因素都决定了该类药在短期内仍然是一类 高附加值、小规模的 “贵族 ”品种。 但目前还有另外几种因素又会推动培南类市场的加速发展：第一，按照临床上新的治疗概念 “早期恰当强有力的抗生素治疗，降阶梯，短疗程 ”，培南类将会更多地用于一线治疗 ;第二，企业积极的市场营销所带来的 “高级 ”抗生素的过度使用 ;第三，细菌耐药性日趋严重。这些都使相关生产企业对该市场前景抱有 “无5 限的期待 ”。 规模增速较快且平稳 根据健康网综合统计和推算， 2008年中国市场培南类终端销售规模为 18.9亿元 (折合 2.78 亿美元 )，占全球该类药近 30 亿美元总销售额的 9%;销售数量达 1243
13、万支左右 ;消耗原料 5 6 吨 /年，其中国产原料为 1.9 吨 (其中美罗培南为 1.8 吨，亚胺培南为 0.14 吨 )，占 36%。 在原料出口市场， 2008 年中国培南主要三大产品 美罗培南、亚胺培南和中间体 4-AA，其原料出口量分别为 6 吨、 1.3 吨、 40 吨，推算占全球通用名药物市场原料需求量的 60%以上。 2009 年以来，国际市场需求继 续增长，我国培南类原料及中间体的技术成本逐渐具备优势，特别是美罗培南在国际市场占有了较大的份额，具备了一定的价格话语权。从健康网进出口统计来看， 4-AA 和美罗培南预计 2009 全年出口量将分别达到 50 吨和 8 吨，增长
14、率在 30%左右。培南类将继续按照自己的 “节奏 ”快速且平稳增长。 竞争格局有所调整 据健康网原料药数据监测，近年来有较多企业关注培南类系列品种，并有多家企业进入制剂、原料和中间体领域，但由于较高的技术门槛和巨大的投入，目前基本上形成了少数几家掌控的局面。 如： 4-AA 主要以浙江海翔、浙江九 洲和新东港为主，并向高级中间体发展，同时积极进行高端市场注册。美罗培南的市场格局在 2009 年有所变化，原先出口份额排在第二位的浙江耐司康公司停产，其份额被台州一铭、石药等企业瓜分，而海正药业的出口排名居于第二位。 “领头羊 ”深圳海滨的地位则继续稳定，而且按照 COS 和 FDA 标准的美罗培南
15、生产线改造已经开工，标志着其开始正式向高端市场进军。 虽然目前主要的培南类原料及中间体生产厂家并不多，但由于该品种产业链条较长，下游增长迅速，已经带动了相关侧链、催化酶以及基础辅料等产业的发展，特别是促使企业对这类高附加值、 高期望值品类的关注度更高。 预测和建议 激烈竞争难以避免从连续两年召开的 “碳青霉烯类产业论坛 ”上，可以看到这6 类品种几乎吸引了国内大多数重点企业，如华药、石药、联邦、海正、华海、上药等，以及浙江台州地区较早涉足该品种的大小厂家。从会上了解的情况可以看出，尚未进入的老牌企业主要以观望或考虑进入制剂领域的想法较多，而一些中间体及原料厂家，则多有计划扩张产能，关于 “行业
16、联盟、价格调控 ”的建议也难以被大多厂家所认同。 “价格拼杀必然要进行 ”，因此，该品种领域特别是在中间体产品上，还将经历一番群雄逐鹿和逐渐整合的 过程。 质量技术是关键目前来说，培南类在技术上依然存在着门槛，目前深圳海滨药业已经具备领先几年的先发优势，而国际上的注射无菌粉采购厂家也已经适应了使用深圳海滨的技术成熟、质量稳定的产品。而质量较低的品种，则主要靠较低的价格供应一些质量要求不高的采购方。针对培南类需求规模比较小的特点，企业应考虑要依靠高附加值获得收益，客观上要通过合理的价格来获得利润，而不能靠规模。盲目扩张规模，必然不是明智的选择，质量如果跟不上，最终还是不能赢得市场。 形成自己的产
17、业链根据其他品种的经验，无论是青霉素类还是头孢类，企 业最终还是向下游发展或向上游延伸，自身内部形成一个科学合理的产业链条，才能具备更好的抗风险能力和形成良性循环。目前除了深圳海滨制药之外，其他厂家还都没能做到这一点。 进军高端市场路仍长我国在原料药领域在国际上具有举足轻重的地位，但在注射剂无菌粉的高端市场认证方面一直很难取得突破。目前培南类作为注射无菌粉进入高端市场还有较长的路走，但在高级中间体方面却有较大的可行性。深圳海滨在原料药方面的积极动作值得期待。 美罗培南、 4-AA 等中间体增势良好，价格相对趋稳 据 行业调研 显示， 2009 年美罗培南出口市场增长明显，一度导致供应紧张。而且
18、，随着中国产品在国际上话语权的增强，价格在年中出现小幅上涨。 4-AA出口规模继续增长，价格则继续有小幅下降，目前维持在 230 美元 /kg。 亚胺培南母核及高级中间体突破瓶颈 虽然美罗培南和 4-AA 已经具备优势，但亚胺培南与印度和韩国相比一直缺乏竞争力。但近两年亚胺培南母核 (BETA-KETO)开始逐渐突破，是近两年快速增长的一个亮点。另外，美罗培南的高 级中间体 MAP 等将会继续增长。 7 三、课题的研究内容及拟采取的研究方法（技术路线）、研究难点及预期达到的目标 3.1 研究方案 首先，通过资料调研，了解目前国内外行业最新的研究进展， PNZ 羟酸，醋酸，浓硫酸等为起始原料，对
19、 PNZ 羟酯的合成方法，包括如下步骤：用量筒称取。 60ml 甲醇到 250ml 三口瓶中，同时开始搅拌，依次放入称号的 PNZ 羟酸，浓碳酸，装配好回流装置，同时加上将无水 CaCL2 的干燥管，搅拌加热到 60-65度，并且维持 6-7 小时。后处理得所述产物。与现有技术相比，从工艺源头上消除了生产安全隐患，大幅 度降低了三废产生量，反应收率高、产品质量优、生产成本低、基本无三废，具有明显的实施价值和社会、经济效益。该方法工艺路线简单， 具有明显的实施价值和社会、经济效益。 1、了解目前国内外普遍采用的工艺措施； 2、设定工艺参数； 3、校验选定工艺的处理效果； 4、最终掌握工艺基本流程
20、。 3.2 实验要求 3.2.1 主要工艺指标 （ 1）原材料来源： 主要原材料均为市售化工品，主要包括 PNZ 羟酸，醋酸，浓硫酸等。 （ 2）收率： 收率：约 95%-98 3.2.2主要进展 a打通工艺路线； b基本完成中试工艺研究，可 以提供符合要求数量申报样品；对中间体建立了质控标准； b基本完成质量研究工作，结合自身工艺及产品情况建立了质量标准； c制剂：本品制剂为无菌分装，已初步完成相应工艺参数考察 。 3.3 制备工艺介绍 1 结构信息 8 （ 1）化学结构式 （ 2）分子式、分子量 分子式： C8H6ClNO4 分子量： 215.59 CAS 号： 4457-32-3 2 工
21、艺路线 用量筒称取。 60ml 甲醇到 250ml 三口瓶中，同时开始搅拌，依次放入称号的 PNZ 羟酸，浓碳酸，装配好回流装置，同时加上将无水 CaCL2 的干燥管，搅拌加热到 60-65 度， 并且维持 6-7 小时。 期间采用 TLC 跟踪反应。 TLC：氯仿 ,甲醇 ,Hac=10:1:0.1. 在原料变得模糊或消失时停止反应。 PNZ 羟酯的后处理过程。 反应液 降温至 0.5 度 加 5%de NAOH 并调节 PH=5 进行 40%减蒸出去 CH3OH 的液体 16-20g 加 60ml 乙酸乙酯 得 10%NACL 溶液 其水层除去，利用有机层 加 8g 硫酸钠并干燥相熔 40
22、 度蒸 得 PNZ 羟酯 四、论文详细工作进度和安排 1 11 月下旬： 完成选题审批表和毕业论文任务书的制定； 2 12 月 1 月上旬： 学生 完成文献综述、开题报告和外文翻译； 3 1 月中旬 3 月下旬： 毕业论文初步设计； 4 4 月上旬 5 月上旬： 完成设计和毕业论文初稿的撰写； 5 5 月上旬 5 月中旬：论文修改，准备答辩 ； 9 6 5 月下旬：完成答辩 。 五、主要参考文献 1.Sunagawa M.Sasaki A The structure aspects of carbapenem antibiotics 2001(01) 2.王汝龙 碳青霉烯类抗生素 期刊论文 -
23、首都医药 2004(06) 3.Williams JM.Skerlj RT.Brands KMJ Stabilized carbapenem intermediates and improved process for carbapenem synthesis 2007 4.Betts M.Davies GM.Swain ML Antibiotic compounds 2007 5.仲兆金 .武燕彬 .刘浚 艾他培南关键中间体的合成 期刊论文 -中国药物化学杂志 2006(02) 6.Livermore DM.Sefton AM.Scott GM Properties and potential of ertapenem 2003(03) 7.Nix DE.Majumdar AK.DiNubile MJ Pharmacokinetics and pharmacodynamics of ertapenem:an overview for clinicians 2004(02) 8.Hammond ML Ertapenem:a group 1 carbapenem with distinct antibacterial and pharmacological properties 2004(02)
